高尿酸血症课件

1、来自高尿酸血症及痛风指南的启示积极降低尿酸，保护心血管安全主要内容一、高尿酸血症概述二、高尿酸血症与心血管风险三、高尿酸血症的药物治疗四、高尿酸血症的生活注意事项一、高尿酸血症概述（hyperuricemia, HUA）5-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 尿酸的产生高尿酸血症的定义高尿酸血症（Hyperuric

2、imia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量男性：416mol/L (7.0mg/dl)女性: 357mol/L(6.0mg/dl)高尿酸血症痛风5%18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风朱深银,周远大,杜冠华, 医药导报2006年8月第25卷第8期803-805； 邵继红,徐耀初,莫宝庆,等. 痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志, 2004, 8 (2) : 152 - 154.我国高尿酸血症与痛风发病率逐年上升目前中国高尿酸血症患者达1.2亿，痛风患者约1700万！高尿酸血症发病率痛风发病率

3、中国高尿酸血症和痛风发病率HUA的危险因素高龄男性一级亲属中有HUA史静坐的生活方式社会地位高地域进食高嘌呤食物吸烟饮酒剧烈体育锻炼某些药物高尿酸血症的发病率与地域相关1.国外医学心血管疾病分析，2001，28:911 2.疾病控制杂志，2003，7（4）:305308 3.中国中西医结合肾病杂志，2005，6（7）:401403 4、青岛大学医学院报 2011 地47卷第6期 5、中国慢性病预防与控制 2012年底20卷第6期高尿酸血症发病率（%）我国沿海经济发达地区的高尿酸血症的患病率更高，说明了饮食习惯和结构与HUA有密切关系二、高尿酸血症与心血管风险高甘油三酯代谢综合征糖尿病高血压患病

4、率（%）100%80%60%40%20%0%HUA患病率39.7%82%25%35%1.国际检验医学杂志.2011;32(12):1322-1325 2.实用老年医学.2006;20(1):6-8页 3.实用临床医学.2007;8(10):28-31HUA与心血管危险因素共患病率*Multifarious ArticlesHUA糖尿病 代谢综合征高血压肾脏损害脑卒中冠心病HUA与多种疾病及靶器官的损害密切相关血脂异常随访病例数：2951例时间：6-7年随访结果：基线血尿酸水平398mol/L者比280mol/L者的远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险增加78%。血尿酸水平过高致糖耐量异常和糖尿

5、病发病Am J Cardiol, 2002 ,89 :12-17.HUA和血脂异常密切相关对1062例2型糖尿病患者（男395，女631）进行的调查显示，患者的血浆甘油三酯浓度随着尿酸水平升高而增加。尿酸水平是2型糖尿病患者发生动脉粥样硬化的独立危险因素。Cardiovascular Diabetology 2011, 10:72*浓度为取对数后结果尿酸水平越高，发生高血压风险越大涉及2280例健康男性，持续21年的前瞻性研究发现，SUA416mol/L人群,发生高血压风险与SUA6mg/dL是冠心病的独立危险因素血尿酸7mg/dL是脑卒中的独立危险因素JAMA. 2000;283(18):2

6、404-2410 ;Cardiol Today,1999,2:15三、药物治疗 尿酸的代谢过程体内尿酸的来源： 外源性：20%食物中的核苷酸的分解 内源性：80%内源性嘌呤合成核酸分解产生70-90mol/L血尿酸水平升高的原因排出减少合成增加混合成年人的高尿酸血症排出减少占905-磷酸核糖+ATP1-焦磷酸-5-磷酸核糖腺苷酸次黄嘌呤核苷酸鸟苷酸黄嘌呤尿酸次黄嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤8-羟基腺嘌呤2,8-二羟基腺嘌呤从头合成补救合成降解PRPSHGPRTAPRTXORXORPRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 XOR 黄嘌呤氧化还原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移

7、酶 尿酸的合成增加 10%尿酸经肾脏的排泄90%降尿酸药物分类抑制尿酸生成黄嘌呤氧化酶抑制剂嘌 呤 类：别嘌醇、奥昔嘌呤非嘌呤类：非布索坦（非布司他）促进尿酸排泄促尿酸肾脏排泄药：苯溴马隆、丙磺舒促尿酸肠道排泄药：活性炭类的吸附剂促进尿酸分解的药物重组黄曲霉菌尿酸氧化酶（拉布立酶）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶培戈洛酶其他作用机制抑制尿酸在肾小管重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸降低代表药物：苯溴马隆适应证原发性高尿酸血症，痛风性 关节炎间歇期及痛风结节肿促进尿酸排泄药苯溴马隆的作用机制优点起效快，服用4小时开始起效，6-8天可清除过多尿酸（比别嘌呤醇快23倍）适用于大多数的人群主要经过肠道排泄，肾功能

8、不全 (Ccr20ml/min)的患者也可以使用不干扰体内核酸代谢及蛋白质合成对抗噻嗪类利尿药致高尿酸血症，不影响其利尿作用苯溴马隆苯溴马隆用法及用量50mg qd，可增至每日二次，连用3-6个月不良反应轻偶有胃肠道反应，过敏，粒细胞减少相互作用可增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应注意事项大量饮水(1.5L/d）碱化尿液（碳酸氢钠1-2g tid，尿pH6.2-6.9)嘌呤类似物：别嘌呤醇非嘌呤类似物：非布索坦 (非布司他)别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶抑制抑制尿酸合成药别嘌呤醇和非布索坦临床药物治疗杂志，2012，10（1）：52-56.别

9、嘌呤醇非布索坦（非布司他)作用机制抑制还原型的黄嘌呤氧化酶（XO）对氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶均有抑制作用用法用量初始50mg/d，分1-2次，每周增500-100mg，至200-300 mg/d,分2-3次，最大600mg/d40mg或80mg qd药动学F约100%，tmax 2-6h，t1/2 14-28h，不与血浆蛋白结合，肝代谢成活性氧嘌呤酸，肾排泄F 85%，tmax 1h，t1/2 5-8h,食物、抗酸药不影响吸收；肝代谢（CYP 1A1），肾排泄不良反应超敏反应综合征，肝、肾功能异常，上消化道出血、骨髓抑制肝功能异常，皮疹，腹泻，头痛，恶心，呕吐，腹痛，头晕，关节痛，肌肉骨胳症

10、状，心血管不良事件肾功能不全患者Ccr60,减量 50-100mg/d；Ccr30,无需调整剂量高剂量可降低痛风者的心血管事件及死亡率发生心血管病全因死亡率英国7135例痛风者(年龄60岁)随访5年队列研究:用100mg、200mg和300mg别嘌醇组发生心血管事件率分别为74.0、69.7 和47.6/1000患者年Br J Clin Pharmacol. 2011，71(4):600-7. 别嘌醇可改善心衰合并痛风患者的预后Arch Intern Med. 2010;170(15):1358-1364. 警惕别嘌呤醇的超敏反应综合症主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎比较严重

11、的有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官的疾病）使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素相关基因：白细胞抗原（HLA）-B*58012012年美国风湿病学会(ACR)建议：亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64: 1447-1461别嘌呤醇的相互作用与升高尿酸的药物合用利尿剂、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、阿司匹林、维生素C （尿酸增高）肝药酶抑制作用华法林、茶碱（作用增强）铁剂（蓄积，含铁血黄素沉着症）黄嘌呤氧化酶

12、代谢底物硫唑嘌呤、巯嘌呤（毒性增加）吸收过程相互作用：氢氧化铝排泄过程相互作用：甲苯磺丁脲合用不良反应增加氨苄西林（皮疹）环磷酰胺、阿糖腺苷（骨髓抑制）他莫昔芬、红霉素（肝毒性）中国医院药学杂志，1993, 31 (9) : 394-395.广东医学院学报, 2004, 22(1):59-60.非布索坦的服药注意事项推荐的应用方法: 初始剂量40mg qd，若2周后血尿酸仍未达到6mg/dL，将剂量增加到80mg qd适应证：具有痛风症状的高尿酸血症的长期治疗对于存在轻中度肾功能损害、别嘌醇不耐受、目前治疗不能维持血尿酸达目标值的患者应考虑应用非布索坦用药的前6 个月合并应用秋水仙碱或非甾体消

13、炎药以避免痛风的急性发作(痛风耀斑）禁止与硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱合用促进尿酸分解的药物（尿酸酶）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶 (rasburicase)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（过敏、耐药、半衰期短）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase )，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者培戈洛酶（Pegloticase）：一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市其他二甲双胍阿托伐他汀非诺贝特氯沙坦氨氯地平中药复方单味药（土茯苓、车前子、玉米须）中药提取物兼有降尿酸作用的药物中

14、药高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识原发性痛风诊断和治疗指南联合治疗适应于：单药治疗未达标、合并其他疾病时单药未达标： XOI与促尿酸排泄联合，如果仍不能达标，还可以联合培戈洛酶。合并高血压：氯沙坦+降尿酸药合并甘油三酯升高：非诺贝特+降尿酸药合并胆固醇升高：阿托伐他汀+降尿酸药合并糖尿病：二甲双胍+降尿酸药高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识何时启动降尿酸治疗？痛风急性发作者24h内，服用NSAIDs、COX-2抑制剂、秋水仙碱或者类固醇类药物；急性期立即或者症状患者（2周）后开始无症状合并心血管危险因素者SUA416umol/L(M)或SUA357umol/L(F)无症状无心血管危险因素者S

15、UA540umol/L416(M）/357(F)SUA540，生活指导3-6个月无效治疗目标及疗程治疗目标：一般：SUA357umol/L（6mg/dl）痛风发作：SUA300umol/L疗程：研究证实持续降尿酸治疗比间断服用者更能有效控制痛风发作。共识建议在血尿酸达标后应持续使用，定期监测。四、生活注意事项改善生活方式饮食控制 低嘌呤饮食（ 特别是动物内脏、海鲜、肉汤！） 多吃新蔬菜，水果（豆类适量） 多饮水:每日饮水量1.5升以上，保证每日尿量达2000-2500ml, 增加尿酸排泄戒烟酒：戒烟,禁啤酒和白酒,红酒适量坚持运动,控制体重积极治疗相关的危险因素高脂血症高血压高血糖肥胖避免应用

16、使血尿酸升高的药物利尿剂(尤其是噻嗪类)皮质激素胰岛素环孢菌素他克莫司尼古丁吡嗪酰胺烟酸总结高尿酸血症作为代谢性疾病，与多个器官的损害密切相关根据患者的症状、血尿酸水平及合并心血管危险因素等情况，决定何时开始降尿酸治疗、治疗目标、治疗方案推荐长期治疗所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可能避免应用使血尿酸升高的药物谢 谢将终生学习当成一种生活方式，这是21世纪睿智人的选择！HUA诱发糖尿病肾病的发生入选2108例2型糖尿病患者，探讨尿酸与糖尿病肾病的关系。结果证明：尿酸升高可导致肾小球滤过率的降低以及蛋白尿的产生，增加糖尿病肾病的患病风险；HUA还是肾衰竭的显著预测因素。如图，A

17、CR和SUA浓度对肾病饮食改良 (MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其肾小球滤过率(GFR)也降低（MDRD为GFR评估公式）Chin Med J 2011;124(22):3629-3634ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：肾病饮食调整P0.05HUA与心肌梗塞死亡率密切相关入选100例急性心梗患者与50例健康对象，探究尿酸水平与心梗的关系。发现急性心梗患者尿酸水平更高，同时Killip分级级数也相应增加。提示：尿酸水平是心梗发作后患者死亡率有效预测指标。JAPI.2008;56:759-762说明：Killip分级是用于在急性心梗所致的心力衰竭的临床分级。级患者病死率 85-95%心血管疾病合并高尿酸血症诊治建议中国专家共识 HUA治疗目标值：血尿酸8mg/dl给予药物治疗； 无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值9mg/dl给予药物治疗。积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素。总 结高尿酸血症作为代谢性疾病，应在内分泌科得到重视和管理高尿酸血症与多个器官的损害密切相关高尿酸血症患者合并心脑血管危险因素，应在血尿酸416mol/L时起始药物治疗高尿酸血症的治疗目标是血尿酸357mol/L，痛风患者300mol/L由于90%以上的高尿酸血症是尿酸排泄不良型，促尿酸排泄药苯溴马隆适