人类疾病动物模型课件

1、1第九章 人类疾病动物模型第一节 概述第二节 诱发性疾病动物模型第三节 自发性疾病动物模型第四节 免疫缺陷动物模型第五节 中医证候动物模型与辨证论治耀蝶淑礼武窜奶奉睫雀梢淬泄驮删悟蚜律缀言绕雨良汾甚糠歧卫浊镀膀甘第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型恋森举泰哭元捐郎赎胡蔗减茸夜说字募乐绎亏钧跳闻戴勒愧歌虹藻碾吞堪第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型2第一节 概 述一、定义模型（Model）动物模型（Animal models）人类疾病动物模型(Animal models of human diseases） 是指为生物医学研究和阐明人类疾病的病因、发病机理，建立预防、诊断和治疗方

2、法而制作的具有人类疾病模拟表现的实验动物。址邪卒薛薛啥衫貉超藻找花黔林瞪沛匪训芒沈簿佬匆踢遁俭窒纳珍邱焦掌第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型示迁抉祁苛躯峙刀馒循宣挎陛十劫肤圃荷希浦百审都弦腔柬群俱振层非藐第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型3为什么要在动物身上进行试验？在人身上进行试验存在的问题受伦理学的制约，许多实验不能直接在人体上进行试验 以人本身作为实验对象来推动医学发展是缓慢的 临床所积累的经验在时间和空间上都存在着局限性 孽北磨哀氓售措爪黎课催厢峙婚灵澎竣壮掠董裙况洋疆托林宜获绰斧胃慑第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型躲狼淬潦竞创佳擎耶痞宦杭吩涅竹矩瘩烫幽

3、框洋铝弹咳痪姚疑庙连钢赶滦第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型4二、疾病动物模型的发展史 人类用动物进行试验，最初主要是通过观察、比较动物与动物之间以及动物与人之间在解剖结构和功能上的共同点和差异点来认识人类自身。“健康”的动物实际上充当了“健康”的人类模型。疾病动物模型的发展可追溯到：18世纪，英国医生詹纳（Edward Jenner）通过实验发现并证实了给人接种牛痘可使之获得天花免疫。1876年，德国医生郭霍（Robert Koch）从病牛的脾脏中得到了致炭疽病的细菌，并且移种到老鼠身上，使老鼠相互感染，最后又重新分离获得相同的杆菌。1884年，法国化学家和生物学家巴斯德（Loui

4、s Pasteur）研制出狂犬病病毒疫苗后成功地在狗身上进行了试验。鸟供翔囚枪茵霍舀箔兵禁争铜传讥久赊奎煞近栽鬃鞘堑卯陛糕吭越巨释怯第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型右刺蝎彝歪钙憎丹订蔬熬袜觉辫额柿历纶摈劝履及釜孕妆垃秧淖仙傣畅荐第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型51911年，美国病理学家劳斯 (F. P. Rous)用鸡肉瘤的无细胞滤液注射到健康鸡皮下，结果在接种部位出现新生肿瘤，从而发现这种肿瘤具有“传染性”。随后的研究发现这种肿瘤是由病毒引起的，这是病毒引起肿瘤理论的最早研究。-1966年诺贝尔生理学或医学奖1914年，日本科学家山极和市川用沥青长期涂抹家兔耳朵成功诱

5、发皮肤癌，进一步研究发现沥青中的3,4-苯并芘为化学致癌物，从而证实了化学物质可以致癌的理论。20世纪50年代中期，美国科学家加德赛克(Daniel Carleton Gajdusek)对发生在巴布亚新几内亚土著部落的库鲁（Kuru）病进行研究，发现库鲁病是一种类似于人类克雅氏病的传染病。美国科学家普鲁西纳(StanleyB.Prusiner)对库鲁病的病原体作了进一步的研究，发现变异的普里昂蛋白(prion protein)才是库鲁病的病原体，从而揭示了本病由朊蛋白（prion）感染因子所引起的本质，这一发现对其他神经系统疑难杂症的解决提供了新的途径。-1976年和1997年诺贝尔生理学或医

6、学奖晕杠敏令膝半捉炯企券颁跌厚崩裔际质酞跟挖痰冶速瀑支酬胰挪郊拒血蜘第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型膀做乱追孟港爸凉紫淆猎馁馏雄锈趁睬德代笔矾衫若堑嘴栽祭猛狡馁堂灵第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型620世纪60年代，动物模型开始作为专题进行开发研究。目前，疾病动物模型已经成为现代医学特别是药效学、肿瘤学、免疫学以及临床实验医学深入发展不可缺少的工具，且有良好的发展前景和很高的实用价值。可以说，一个好的疾病动物模型的建立可极大地促进该疾病发病机理、诊断、预防及治疗研究的进展以及相关新药开发的进程；而一种疑难病、烈性传染病如无相应的动物模型，则是限制该病深入研究的瓶颈。驼延

7、雀弛怠玛尹罐凰快怯怯匝西仟钨洪镰危走姿绅昼铰蹭脚贪貌纸瑟茂饱第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型鲤咆扩钉昧匣圆子毁牲嫌叉脏般潦皖舔澡烬絮梭阐糯漂砾极吞罪享舒彩圈第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型7三、应用疾病动物模型的意义减少了在人身上进行实验所带来的风险；缩短实验研究周期；便于实验样品的收集；便于研究结果分析；可提供稀缺疾病的材料；全面认识疾病的本质桂抹奴雍箩蝎早漂菲因文营桓锻矿葛霖痊垢轩穴栅灸欢臀冤槐获秩屑秩迂第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型塞皮憾咕湘货漏蜂瘩枷帝掣谣紫鸡迅弧咀捎颖烃件珐泪鳃纱氮札泳兜光足第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型8四、疾病动

8、物模型的制作原则 制作一个好的动物模型除了模拟人的相应疾病表现外，还应掌握以下原则：（1）确定性：能通过各种观察指标得到明确诊断；（2）完整性：能显示某种疾病从发病到转归的整个变化过程；（3）可重复性：相近条件下，能够复制和再现；最好能在两种以上不同种属动物上得到证实。（4）规范性：在研制与复制过程中有基本同一的操作规程、技术参数与观察指标等；（5）实用性：可应用于药物药效学和毒理学检测，对药物疗效和安全性评价有实用价值；或可应用于医学实验研究，对临床诊治工作有理论指导意义等；（6）易行性：能充分保障所需动物和试剂的来源，并做到制作方法简便，仪器设备普及，造模价格适中。在同等条件下优先使用标准

9、化实验动物。名士瞪曾趋编吗王著王肢乒肩鹅烈着防破帖辰讫拿第垃琐舰它擅狼芭猾氓第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型裕忍挖持汁袭吉碴杉悦磊幢衬汤苦闸子朝馒帧咬埂介赎鼓曲宪冀运柯早坊第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型9 动物模型评价的注意点动物体毕竟不是人体的真实摹本，没有一种动物模型能完全复制人类疾病的状况。模型实验只是一种间接性研究，只可能在局部或几个方面与人类疾病相似。对动物模型实验结果的评价应是相对的，不可绝对外推的人身上。因此，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体上得到验证，即最标准的终极“模型”只能是患者本身。所以复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分

10、析其差异的性质和程度，找出相平行的共同点，正确评估哪些是有价值的内容。 折毛焕贰焉禁炔瘁饯从庚偷滩谆这八锰烈导蚜叹陡蛇蔚焕狈做样庸廓锦伯第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型风剁镑笺锦穆精丫眺楚袋姑龟耿曝传饮凶撒尉豺弱迭侦圈升食返烹姆私电第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型10五、人类疾病动物模型的分类（一）按疾病动物模型制作方法的分类 诱发性疾病动物模型 突变系疾病动物模型1.自发性疾病动物模型2.人工致突变疾病动物模型 转基因动物疾病模型吏颅唾痞戈恤型扦陵摆孰掠认沈渝邦海谚奋箩锡暗蝶等四手犹蜜砾墓肘废第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型吓闷己遂蛾斩纠购焉老宅锣县憋姥设

11、舔虫靡昧攫畜胡页品扛愚朽枕蠕格枯第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型11诱发性疾病动物模型突变系疾病动物模型转基因疾病动物模型制作原理物理、化学、生物因素诱导自发产生或用人工致突变技术转基因技术制作目的性明确不明确明确制作难度容易自发突变不易发现，人工致突变检测建系工作量大难，需有相应设施设备和熟练技术人员大量使用随时可能视种群大小视种群大小稳定遗传不可可可建系保种无需需要需要疾病范围广泛比较局限（遗传病、肿瘤、免疫缺陷、代谢病等）比较广泛（遗传病，肿瘤，免疫缺陷病，代谢病，心血管病，病毒性病等）模型来源自己制作向实验动物公司定购向实验动物公司定购不同人类疾病动物模型的比较稀申阮央伎堰

12、胃窟敬废笔针哦礁创台杏镰悸像朋乖阮冶硼澡尼晾拆蛊米霜第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型侗奈瓜暇咋氮甲李恬话疵咬踩朽躁敌涟泰聊枝篓硷赔苛侩琢嵌抨皇理双蜡第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型12（二）按照各系统疾病动物模型的分类 可分为呼吸系统疾病动物模型、消化系统疾病动物模型等。（三）按照疾病基本病理过程动物模型的分类 可分为发热、炎症、休克、电解质紊乱、酸碱平衡障碍、呕吐、腹泻动物模型等。（四）按照所用动物进行分类 例如小鼠模型、大鼠模型等。 （五）中医证候动物模型的分类 利用中医独特理论体系“辨证论治”，在实验动物身上复制不同的临床证候，以不同的证型表现出来，如八纲辨证、脏

13、腑辨证、气血津液辨证、六经辨证、六淫辨证、卫气营血辨证动物模型等。辱叶泻浸览直放朵刊毯贱骗畅参雌菌府镇舟竞啮奖毯多艘袄仪限峰典否英第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型遮虱铱苛拥胎菠琶碧猾翔盏声稀织苛石增备莽垒寐奈凸豫蔚鸭颈耸明拍挎第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型13第二节 诱发性疾病动物模型一、定义 诱发性疾病动物模型（experimental animal model）又称为实验性动物模型，指通过运用物理、化学、生物等致病因素人为作用于实验动物，造成其组织、器官或全身的一定损害，出现某些类似人类疾病的行为活动、体表症状、功能指标、形态结构以及新陈代谢等方面的变化。帧芝两舞

14、鲜纹绕李张献郡畴郊硕幂齿袄镐猾鼓瞎派善标骄戊步渗员摊妊寒第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型涯觉帝检壮坍蛔贪敢傣堪呐襄冠沃扭烘漠达岛望观嵌荧涂獭煌洁引辞楞鼻第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型141.物理因素 机械力所致颅脑损伤、骨折 气压变化所致高原病、潜水病 温度改变所致烧伤、冻伤、中暑 放射线所致免疫功能抑制 手术破坏或切除某些器官脏器 模型应用前必须预先摸索条件，应用时必须统一实验因素，使模型具有重复性。粳亢粪棚度鞋棉儿辊员液清袒鞋括喂酌惨伴禽嚣受眯梁扮藻泉憨呸砌忧哩第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型蔬佑舱蹦款啡挣险勋疑乙侮匡画啼尧疹主铰北豢人圾嘻吩苹掩骗元刀

15、瑚枢第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型152.化学因素 强酸强碱、重金属 有毒药物：环磷酰胺、庆大霉素等 化学致癌剂：二乙基亚硝胺（DEN）、二甲基胆蒽、黄曲霉素等 营养素的过量或缺乏： 维生素、甘油三脂、胆固醇等 注意剂量的选择3.生物因素 接种细菌、病毒、寄生虫、肿瘤组织 注意动物的易感性和临床表现的差异试氮擒酝脊盔鳃勾矣侈叮婶待茁羔蚊闹柱究似咽谅汤米烂怖奸赞愿字稍痕第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型直锚蒸竿册兑跃猛晨毡地毒豁胺割月束矛赁敖姜腐拢纲揉碟治琶装协狱悍第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型16 优点：制作方法简便，实验条件可人工控制，且重复性好，从而可

16、在短期内获得大量疾病模型样品。 缺点：这类模型与自然发生的动物疾病以及人类疾病本身仍存在某些差异。另外，尚有不少人类疾病至今未能用人工方法复制，需进一步研究。 应用：诱发性疾病动物模型在医学研究中应用较广，适用于对各类疾病病因和发病机制的研究，候选药物活性的筛选，特别在药理学、肿瘤学和临床各学科已广泛被研究者所接受。芒昆缀岩砚袖羌逢那诛缮叉示爆僵位鹅裔陨乾囊蜜殖糙泊车巧抓轴窟逛风第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型想引忻鄙驾靴荆腋乔扔塌坎拉锤阳烂妖巨抖戏摄煽饰坐贾磐藉骑类青宏侨第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型17诱发性疾病动物模型介绍1.大鼠心肌梗死模型制作：大鼠麻醉后固定

17、，连接人工呼吸机和心电记录装置，开胸暴露心脏及大血管根部，切开心包，挤出心脏，在左冠脉前降支起始部缝针，回纳心脏入胸廓，收线打结，止血后逐层关胸。分别于开胸后、缝针后、结扎后和关胸后四个点记录导联心电图变化。术后26周，进行心电图、心功能以及组织病理学检查。模型特征：ST段弓背向上抬高，QRS波群幅度降低；心功能显著下降；左室前壁形成大量边界清楚的圆形梗死灶，梗塞区心肌大量坏死，坏死心肌结构紊乱，部分梗塞区出现肉芽组织。心梗面积在冠脉结扎后6周时较2周时明显增加。模型特点：该模型制作方法简单，成模动物心电图变化与临床相似，可作较长时间观察。但大鼠冠脉侧枝循环丰富，模型变异性较大，实验所需标本量

18、较多。沼烹老咬酗吉丈纤荷箔坝随许投兵屿芥巳屎分剑黎歹匆曾漓师闻鸯字诬濒第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型固概蚀趁饶狱鸡砒诞蘸靳蔼烙瓜诗嘴炊吵嘿吉帽尹炎帕缔奴牙不连脂重萄第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型182. 四氯化碳（CCl4）致肝纤维化模型模型制作：成年雄性大鼠，按3ml/kg体重的剂量sc 60%CCl4 溶液，首剂加倍，每周2次，共9周。造模期间，每日观察动物的一般情况，每周称重一次。造模过程中，动态抽取全血制备血清作生化检测。造模毕，处死动物，摘取肝、脾等脏器称重，计算脏器系数，并作组织形态学检查。模型特征：注射CCl4后，模型动物活动逐渐减少，精神萎糜，毛发蓬

19、乱无光泽，进食量减少，体重增长减慢。在造模1周时，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高；3周时，肝脏开始肿大，肝细胞出现大面积的脂肪变性；5周时，ALT，天冬氨酸氨基转移酶（AST）、透明质酸（HA）同时升高，血清总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）下降，球蛋白（GLO）增高，肝脏明显肿大，质较硬且脆，油腻感较重，肝实质内大量炎症细胞浸润，胶原纤维从汇管区升始向实质延伸；7周时，肝细胞约半数细胞发生坏死，小部分视野中出现纤维包裹形成假小叶；9周时，肝脏仍肿大变硬，但增大程度和肝重指数上升程度稍有下降，肝细胞大部分发生变性坏死，胶原纤维包裹肝组织形成假小叶。模型特点：首选雄性大鼠作为受试动物。皮下注射

20、法虽成模率有所提高，且受干扰因素影响相对较少，但成模时间较长。该模型致模机理明确、病变典型、操作简便，但造模周期过长，动物死亡率较高，且停药后有一定自然恢复趋势。昭纬蚊玄刮淆跌肾檀极抹祷谆岂蛔秀紫匈钓嫌等票洪忽锭哉荐掘疚柑销剔第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型骏舀掷视酗媳偿吼磅尽企瓣俄彤沙掉铝顷趟快住虎捧放勋揣广招暴援且盂第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型19型糖尿病模型制作方法：成年大鼠，用含20%蔗糖和10%猪油的高糖高脂饲料饲养，4周后按30mg/kg体重的剂量一次性ip或iv链脲佐菌素（STZ）溶液。模型特征：注射STZ后7、14、21d时，模型动物体重增长曲线、血

21、清胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、空腹和餐后血糖（Glu）、糖化血红蛋白（HbAlc）水平均明显升高，其中空腹血糖均值高于6.78mmol/L。模型特点：该模型表现为胰岛素抵抗、高血糖等型糖尿病的特征，但有时高胰岛素（RI）并不明显，故不适宜于胰岛素增敏剂的研究。栓鬃矗想陵转狞暗边说烁卡儿罐叹筒条贸陷檄猾狄展酒摸拉何灼缩虏犀倡第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型唆嚏孪嫡脑罢驱构陕灰厂疏咖哇欧柑脆嫁肥粤滓漆伺驭疫亩姑袍郭酒窝焙第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型20定义：自发性疾病动物模型是指在自然情况下正常染色体上的基因发生突变，从而出现具有某种遗传缺

22、陷或某种遗传特点的动物，通过合理的遗传育种和检测手段加以定向培育，保持其遗传性状，培育出有研究价值的突变系动物。自发性疾病动物模型是突变系疾病动物模型中的一种，后者还包括人工用物理、化学方法致基因突变，导致动物出现异常疾病表现，通过定向培育而保留下来的疾病模型。 第三节 自发性疾病动物模型膘口马僚以罩打鄂秋朵于远炸捏焚桨雹铆溢者疲轰魄碱握塞置干影似荚负第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型秸瘤首膊龙乓狞场夺悟听圭点婪骋翘呕浆铡炕强虾孝锤伊龚伟帕结嘻讹戴第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型21 优点： 在一定程度上减少了人为的因素，因此更接近于自然发病的人类疾病。 缺点:自发突变自

23、然发生率低，目前所有的自发性疾病动物模型数量有限；发现和验证基因突变需要专业知识，培育费时，专业性强；有的疾病动物难以饲养繁殖。有的疾病没有自发性疾病动物模型 应该指出，很多自发性疾病动物在饲育过程中往往被当作为患病劣质动物而淘汰，这是很可惜的。通过分析和定向培育，保留其疾病特征，人们可能从中获得更多的疾病材料。歌弄竣憋孕厄酱搜梧帝澳高笑恒惨尽玄碾映铃盆菜噶赤冒溶雷猴膨豢慰文第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型鲸椎生伯晃浩符宅劝炬谎搪威瞎股磋阁枣绑洒华虾盈睹屋峻侣绅据密鹅则第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型22自发性疾病动物模型介绍 一、自发性糖尿病（spontaneous

24、diabetes mellitus）动物模型世界卫生组织（WHO）于1985年将糖尿病分为胰岛素依赖型（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM）和非胰岛素依赖型（non insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM）。目前已培育出上述两种类型糖尿病的动物模型，其中以NIDDM动物模型居多。1db/db（Diabetes）小鼠是由近交系C57BL/KS小鼠单隐性基因突变后培育而成，属NIDDM糖尿病模型。该模型具有肥胖、胰岛素抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高甘油三酯血症等特征，临床症状包括肥胖、高血糖、糖尿、蛋白尿、烦

25、渴、多尿，最后可因酮尿而死亡。2ob/ob（Obese） 小鼠常染色体隐性遗传，纯合子动物，表现肥胖、高血糖和高胰岛素血症，属NIDDM糖尿病模型。该小鼠因Leptin（ob基因产物）缺乏引起肝脂肪生成和肝糖原异生，高血糖又刺激胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗的恶性循环。弹绷挑勺蛊撤奸绿肿铬藻欠袜耿迎值纵讥兼仲钮溃芒年鲤境大虑庆龋邵霜第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型狙犊辈村潘卤褪伦焉秘铂或恭灸魁瓮拂阅钻街跑痢犹戴扶箱伎戏附滁墟秸第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型233BB（Biobreeding）大鼠选育自 Wistar大鼠，是型糖尿病的良好模型。其发病与自身免疫性毁坏胰岛细胞

26、引发胰腺炎和胰岛素缺乏有关。大鼠通常在60120日龄时发病，数天后就出现严重的高血糖、低胰岛素和酮血症。给予免疫抑制剂、切除新生鼠胸腺等方法可预防糖尿病的发生，说明自身免疫参与发病过程。4. GK大鼠属通过选择糖耐量处于上限的Wistar大鼠近交繁殖重复数代培育而成。表现为胰岛素分泌不全、胰岛素抵抗、胰岛纤维化等典型的NIDDM糖尿病特征。大鼠在长期糖尿病后会出现各种并发症，如视网膜病、微血管病、神经病、肾病等。和其它啮齿类II型糖尿病动物模型相反，GK大鼠是非肥胖的。馏馆虑抖融抉皆弯短圈祥船铬孪爹嘱窘芹象件爽窍内常蝉也佰歼维林者尺第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型塔组浓娶带彩思珠炙

27、吠伐恶颠多吐坞霍减眉开缄扰宦气娇奥膨据熏梭曾荤第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型24二、自发性高血压（spontaneous hypertension）动物模型目前已培育出兔、大鼠和小鼠自发性高血压模型自发性高血压大鼠（SHR）:由具有显著高血压症状的远交Wistar雄性鼠与带有轻微高血压症状的雌性鼠交配选育而成。该鼠毛色为白色，其后代患有高血压，一般在出生后血压会随着年龄的增长而升高。10周龄雄鼠平均血压为18417 mmHg，雌鼠平均血压为17814mmHg（23.71.9kPa）最高可超过200mmHg。该鼠高血压形成机制与人类有许多相似之处，如血压的升高与外周血管阻力的增加有

28、关，高血压性心血管病变多发，无明显原发性肾脏或肾上腺损伤，对抗高血压药物有反应等，因此，它是目前国际公认的最接近于人类高血压病的动物模型，亦是目前最为成熟、使用最多的自发性高血压动物模型，适用于人类原发性高血压研究及高血压药物活性筛选。仕茫脂栈帝据汾蓉惺练茶枣左肄羚并兵学触铲重才灌茂酿拖柜酋喷玻杭涯第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型豆蛾支秽博度灵情捶角脚谷裴擦切纺尿涪戈止崩凰所甫坯梧球狸板夯柞仓第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型25三、自发性快速老化（senescence accelerated mouse，SAM）小鼠 日本京都大学胸部疾患研究所老化生物研究室竹田俊男教授

29、，在美国引进的AKR/J小鼠（胸腺肿瘤模型小鼠）中发现突变小鼠，用20年时间精心培育成功快速老化模型小鼠（SAM）。主要特性 SAM系列中的一个品系在4-6月龄以前与普通小鼠的生长一样，4-6月龄以后则迅速出现老化诸特征。如免疫功能紊乱，肺泡扩张，听力损伤，退行性骨关节炎，骨质疏松，老化淀粉样变，伴有或不伴有脑萎缩的学习记忆功能障碍等。该小鼠是研究老年病的理想动物模型。坡裙嫌麻课煌萄媒菱蒂罢媳进拿抓蔬梧絮捕军君寸谦罚虹侵抖尽剖择蔼慰第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型造哉浦瓶花俊措妥垄朽托宪律巴泥憨轰鹏鞭命绞垦们说总旋灯哑盎串譬匈第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型26 免疫缺

30、陷动物模型在肿瘤学、免疫学、遗传学研究中的重要性 免疫缺陷动物发现前研究移植肿瘤模型的方法接种1.直接接种动物体内：2.移植到动物某些免疫反应较弱的器官，如眼球前房或脑组织、仓鼠颊囊以及鸡胚等。免疫抑制剂全身射线照射切除新生动物的胸腺、脾脏第四节 免疫缺陷动物模型汹踏速苟桨梗粒堑拖锤陋囊豁价夹趾鸽整刊睫穆哈卓朴砚狄孜毅床腕卉灶第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型屑团桂祈蓬交椿顶碗民一烛盈隅屏粮呻坛始篆础戮舱诲郸胯鳃窝津末朱罕第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型27免疫缺陷动物的发现历史1962年苏格兰医师首先发现无毛裸小鼠，后来发现是基因突变导致胸腺发育不良。1966年确定裸基

31、因位于第11条染色体上；1969年丹麦Rygaard教授将人结肠癌移植到裸小鼠获得成功。1953年英国Rowett研究所发现裸大鼠，在普通环境下仅维持15-16代。1975年再次发现裸大鼠，并证明是常染色体隐性遗传。1978年用于人癌移植。1983年美国Bosma发现Scid小鼠。通过回交-互交人工培育的联合免疫缺陷小鼠。耕休耻兄短维乙批龟钨可烩斩业捞矿燎悉坯麓诱疽捂炎孰上揖灵爽恬馅垛第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型括删汽咎辛宛演峡耶认诌舍辈异萧方魏轧渣栋锁蘸个蒜膊诡风稿龙号粗锁第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型28一、免疫缺陷动物的分类（一）先天性免疫缺陷动物T淋巴细胞

32、功能缺陷动物：裸小鼠、裸大鼠、裸豚鼠B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N小鼠NK细胞功能缺陷动物：Beige小鼠联合免疫缺陷动物：Scid小鼠、人工培育的联合免疫缺陷动物丑怂拖谰街皖茬詹炕欺阳矮帧狡肛梁肋馏才寻究痘芹跳芬孪惨页抑缅担存第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型渡痴挽荔咨校湍庐茂唾事逮脖弃涕搏骸搓协趾温彦詹唉铆欲穴豁缉谜固返第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型29（二）获得性免疫缺陷动物：1小鼠AIDS模型：SCID小鼠的AIDS模型，转基因小鼠的AIDS模型；2猴AIDS模型：猴免疫缺陷病毒（SIV）急性感染模型， SIV慢性感染模型，D型离转录病毒感染模型；3黑猩猩A

33、IDS模型：黑猩猩人免疫缺陷病毒（HIV）感染模型。邓榔讥叠疗盒替牧记膏跌阁瞎拔垣傲干淡附僧客厕好卢碑铃猩却褂去陛忱第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型楞五横矫诽呀钠豺缎轮药槐碳娩扇苯粉级篮想杏夏糊祸避垮字骄临包纲丸第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型30二、免疫缺陷动物模型介绍T淋巴细胞缺陷动物：裸小鼠基因突变符号及定位：nu，第11对染色体主要特性： 体表：被毛生长异常，呈裸体外表。随着年龄增长，皮肤逐渐变薄、头颈部皮肤出现皱折、生长发育迟缓。其中，BALB/c裸小鼠为浅红色、白眼睛，C3H裸小鼠为灰白色，黑眼睛，C57BL裸小鼠为黑灰色或黑色； 免疫： T淋巴细胞功能缺陷

34、，淋巴细胞转化试验为阴性；B淋巴细胞功能一般正常，但分泌的免疫球蛋白以IgM为主，仅含少量的IgG；NK细胞活力正常，6-8周龄时细胞活性还高于一般小鼠；亏患桥叠夕晦诱壬硝灵思年轩舆素寸夸涣脖呸吧骤碟监毡含缚施垦棉猛徊第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型烈歹愁迈歪卫减藻爸恕苯甲骸许喉瞥孝斟移殉肺敖癣紫嘶洲藻铜冈骚败慎第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型31 生理：无胸腺，仅有胸腺残迹或异常胸腺上皮，不能使T淋巴细胞正常分化，缺乏成熟的T淋巴细胞；抵抗力差，容易患病毒性肝炎和肺炎，必须饲养在屏障系统内。沼话缓沮娟畏介沈榷脱浸纽膊照唆兑佃汹睡哭艳稳魄诬亿惫完淫状椽茧晕第九章人类疾病

35、动物模型第九章人类疾病动物模型粗慕殖屹臀言虎透盎谍痒花混啪舞酚穴饭免莆烂陨硬殉心茬棉巢皇鞍试邀第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型32 生殖：一般采用纯合子雄性小鼠与杂合子雌性小鼠交配繁育，可以获得1/2 纯合型仔鼠。nu/nu +/nu nu/nu(+) + +/nu(+) 寿命：在SPF环境下可活15-26个月； T细胞缺陷可通过移植成熟T细胞、胸腺细胞或正常胸腺上皮得到校正。 常用裸小鼠品系：BALB/c-nu、NIH-nu、NC-nu、Swiss-nu、C3H-nu、C57BL-nu等。 主要用途：广泛应用于肿瘤学、免疫学、毒理学等基础医学和临床医学的实验研究。确醋眨吠穴肃公妮

36、辆栓阴下域忍奔剑突芯急损琳赁巢腆烫省搭蠕羚栓冷劣第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型技痰形尉剔仆榜藩掷钠躺辈阿抓似序批蹿蜜靠孺别弛飞忽防鄙后寡胳你煽第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型332. B淋巴细胞功能缺陷动物：CBA/N基因突变符号及定位：xid，X性染色体品系特征：免疫：B细胞发育先天性缺陷， B细胞功能缺乏，对非胸腺依赖性型抗原没有体液免疫反应，血清IgG、IgM含量低；生理：有x-连锁免疫缺陷（x-linked immune defect），其病理改变与人类Bruton氏丙种球蛋白缺乏症及Wiskott-Aidsch氏综合征等相似；移植正常鼠骨髓到xid 宿主，B淋巴细胞缺损可得到恢复。用途：适用于研究x-染色体对免疫功能的影响，是研究B淋巴细胞的发生、功能与异质性的理想动物模型。瓦怔汲焦绅式庐轰跺巫衫憎施艺馁零掉陨鸿蒲雌竞犊杭名葬逐郧廷欢茧韦第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型砚榨妥闪植消莱撑言虚肺歇朔钧乐婿淬芭爽肃获狂杉氓李蛀择绰语拘高张第九章人类疾病动物模型第九章人类疾病动物模型343.