基础医学概论复习教学课件肝炎病毒

1、肝炎病毒 中国不仅是一个人口大国，而且也是病毒性肝炎的高发区。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。 仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。可以说，病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。 第1页，共64页。肝炎病毒甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒庚型肝炎病毒（HGV）TT型肝炎病毒（TTV）第2页，共64页。甲型肝炎病毒（hepatitis

2、A virus，HAV） 第3页，共64页。HAV的生物学性状属小RNA病毒科，肝RNA病毒属球形，直径27nm，呈20面立体对称，无包膜ss(+) RNA ， 5端有一其特有的保守序列，可用于制备探针只有一个血清型第4页，共64页。HAV的电镜照片Feinstone（1973）第5页，共64页。HAV的结构第6页，共64页。HAV的其他生物学特性培养特性 原代肝细胞、恒河猴胚肾细胞和肝癌细胞株对HAV敏感，生长缓慢，不引起细胞裂解抵抗力 比肠道病毒更耐热，601h不被灭活，100oC 5分钟可灭活 对乙醚、酸处理（pH 3）均有抵抗力 氯消毒、甲醛处理均可破坏其传染性 第7页，共64页。HA

3、V的致病性粪口途径传播口咽部或唾液腺中早期增殖肠道与局部淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外第8页，共64页。NK细胞杀伤作用肝细胞溶解特异性CTL杀伤肝细胞自身特异性免疫应答干扰素促进HLA的表达加强第9页，共64页。第10页，共64页。Time course of HAV infection第11页，共64页。第12页，共64页。甲型肝炎粪口途径传播传染源多为甲肝患者通过污染的水源、食物、海产品、食具等传播常造成散发性流行或大面积流行第13页，共64页。常见症状流感样症状厌食恶心黄疸（眼部及皮肤呈黄色）尿黄腹痛乏力第14页，

4、共64页。HAV的免疫性HAV只存在单一的抗原抗体系统，即HAVAg和抗-HAV 无论显性感染还是隐性感染均能诱生出高效价抗-HAV 抗-HAVIgM阳性是甲肝的确诊依据 IgM型抗体在感染后仅持续存于3-6个月IgG型抗体则可存在多年 第15页，共64页。微生物学检查感染早期可检测血清中的抗HAV IgM流行病学调查可检测抗HAV IgG对已接种甲肝疫苗者检测中和型抗HAV抗体直接检测抗原或用分子生物学方法检测病毒RNA第16页，共64页。甲肝的防治控制传染源 隔离治疗急性期病人 所有废弃物及日常用水均需严格消毒切断传播途径加强食物、水源和粪便的管理 养成良好的卫生饮食习惯 第17页，共64

5、页。免疫预防减毒活疫苗或灭活疫苗，免疫预防对象是未感染者，主要为儿童和与肝炎病人有密切接触者被动免疫可用丙种球蛋白 第18页，共64页。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）属嗜肝病毒科正嗜肝DNA病毒属我国人HBV携带率10%第19页，共64页。生物学性状小球形颗粒管形颗粒大球形颗粒第20页，共64页。电镜下的HBV第21页，共64页。HBV的小球形颗粒第22页，共64页。HBV的管形颗粒第23页，共64页。Dane 颗粒第24页，共64页。 外衣壳 脂质双层 蛋白质（HBsAg、PreS1、PreS2） 内衣壳 HBcAg HBeAg 核 心 开口环状 dsDNA D

6、NA多聚酶（兼有逆转录酶功能）HBV的结构第25页，共64页。HBV的基因组结构 dsDNA 长链为负链，短链为正链 两条链的DNA的5端构成粘性末端，其两侧有直接重复序列（DR）负链含4个ORFS区： S、前S1和前S2基因C区： C和前C基因P区：多聚酶基因等 X区：X基因 第26页，共64页。HBV的复制吸附穿入脱壳 dsDNA入核（+）DNA延长修补裂隙（-）DNA转录2.1KbmRNA外衣壳蛋白3.5KbmRNA（前基因组）内衣壳蛋白逆转录子代V（ - ）DNA （易整合）子代 V（+）DNA第27页，共64页。第28页，共64页。HBV的抗原组成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAg

7、 e抗原HBeAg第29页，共64页。表面抗原（HBsAg）是糖基化的病毒蛋白gp27，存在于三型颗粒中是HBV感染的主要标志具有抗原性，可刺激机体产生抗-HBs，为中和抗体和细胞免疫反应分亚型（ adr、adw、ayr、ayw）Pre S1、Pre S2及抗- Pre S1和抗- Pre S2第30页，共64页。核心抗原（HBcAg）仅存在于Dane颗粒中不易在血液中检出可在感染的肝细胞表面存在刺激机体产生抗HBc，其中IgG为非保护性抗体，抗HBc IgM常表明病毒正在复制第31页，共64页。e抗原（HBeAg）仅存在于Dane颗粒中游离存在于血液中为病毒复制及强传染性的指标产生抗HBe，

8、对感染有一定的保护作用，是预后良好的征象第32页，共64页。HBV的其它生物学性状培养 黑猩猩动物模型、鸭动物模型 用分子生物学技术的细胞培养成功抵抗力 抵抗力较强 对低温、干燥、紫外线耐受， 不被70乙醇灭活，100 10分钟、0.5%过氧乙酸、5%次氯酸钠可灭活。第33页，共64页。致病性与免疫性传染源 主要传染源是患者或无症状HBV携带者传播途径1、血液、血制品等传播 输血、注射、外科或牙科手术、针刺等2、母-婴传播 多发生于胎儿期和围生期，也可通过哺乳传播第34页，共64页。致病与免疫机制细胞免疫及其介导的免疫病理反应途径有三： 1、CTL的直接杀伤作用 2、T细胞产生和分泌多种细胞因

9、子 3、CTL诱导的肝细胞调亡作用 在清除病毒同时又导致肝细胞损伤第35页，共64页。致病与免疫机制体液免疫及其介导的免疫病理反应 1、产生抗HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab等保护性中和抗体，清除游离病毒、阻断病毒黏附 2、形成抗原抗体复合物 ，导致III型超敏反应，主要导致肝外损害 第36页，共64页。致病与免疫机制自身免疫反应引起的病理损害 HBV感染肝细胞后，暴露出肝特异性脂蛋白抗原（LSP），可作为自身抗原诱导机体产生针对肝细胞组分的自身免疫反应。 第37页，共64页。致病与免疫机制免疫耐受与慢性肝炎 当HBV感染者特异性免疫处于较低水平或完全缺乏时，机体既不能有效地清除

10、病毒，也不能产生有效的免疫应答杀伤靶细胞，病毒与宿主之间和平共处，形成免疫耐受，临床上表现为无症状携带者和慢性持续性肝炎。 第38页，共64页。致病与免疫机制病毒变异的免疫逃逸 变异可导致病毒的免疫学性状和机体特异性应答反应的改变 ，包括S基因、Pre-C基因、C基因的变异。第39页，共64页。病毒数量不多，应答正常 急性肝炎 痊愈病毒数量多，应答过高 重症肝炎 死亡率高病毒不断复制及释放，应答过低 慢性肝炎 肝硬化免疫应答强弱与临床表现及转归关系第40页，共64页。HBV与原发性肝癌携带者发生肝癌的危险性比正常人高217倍X基因编码的X蛋白有反式激活作用，可反式激活原癌基因等，从而影响细胞周

11、期，促进细胞转化。第41页，共64页。乙型肝炎的特点我国约有40%-60%人群曾受到过HBV的感染表现急性乙肝的仅占0.1%-1%，亚临床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒携带7%-20%)急性乙肝如治疗不彻底，10%患者可转为慢性乙肝第42页，共64页。微生物学检查HBsAg、抗HBsHBeAg、抗HBe抗HBc （HBcAg）HBV DNA HBV抗原、抗体检测（两对半）第43页，共64页。 病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBcIgM抗-HBcIgG结果分析+-HBV感染或无症状携带者+-+-急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+-

12、+-+急性感染趋向恢复（“小三阳”）+-+急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者-+-+乙型肝炎恢复期-+既往感染-+-既往感染或接种过疫苗第44页，共64页。HBsAgHBsAg阳性见于急性肝炎、慢性肝炎或无症状携带者，是HBV感染的指标之一。急性肝炎恢复后，一般在14个月内消失，若持续6个月以上者认为已向慢性肝炎转化。无症状HBV携带者，可以长期HBsAg阳性。抗-HBs的出现表示抗体对乙型肝炎病毒有免疫力。 第45页，共64页。PreS1和PreS2抗原与病毒活动性复制有关抗体出现常见于急性乙型肝炎恢复期的早期第46页，共64页。HBeAg阳性提示体内HBV在复制，有较强的传染性，如转为阴性

13、，表示病毒停止复制。若持续阳性者则提示有发展成慢性肝炎的可能。抗-HBe阳性表示机体已获得一定的免疫力，HBV复制能力减弱，传染性降低。第47页，共64页。HBcAg不易在血清中检出，故不用于常规检测。抗-HBc产生早，滴度高，持续时间长，几乎所有急性病例均可检出，抗-HBcIgM阳性表示病毒复制，患者的血液有很强的传染性。 第48页，共64页。血清HBV DNA检测应用核酸杂交法、常规PCR技术可直接检测血清中HBV DNA。检测血清中HBV DNA是病毒存在和复制的最可靠的指标，因此已被广泛应用于临床诊断和药物效果评价。 第49页，共64页。第50页，共64页。第51页，共64页。防治原则

14、控制传染源，切断传播途径（加强对供血源的筛选）人工主动免疫： 疫苗（血源性、基因工程、HBsAg多肽疫苗)人工被动免疫： 高效价人血清球蛋白（HBIg）第52页，共64页。丙型肝炎病毒（hepatitis C virus）第53页，共64页。致病性与免疫性传播途径似HBV是引起输血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因无症状HCV携带者和慢性丙肝者多见HCV感染与肝癌的发生也有密切关系。 致病机制与病毒的直接致病作用和免疫病理损伤有关第54页，共64页。微生物学检查检查病毒RNA检测抗HCV因HCV免疫原性不强及变异，目前尚无可用疫苗第55页，共64页。丁型肝炎病毒（HDV）HDV是一种缺陷病毒由HBs

15、Ag构成其外壳，形成35-37nm颗粒颗粒内部由HDVRNA和HDAg组成单负链环状RNA第56页，共64页。致病性与免疫性HDV感染后可表现为急性肝炎、慢性肝炎和无症状携带者。其感染方式有两种：一是联合感染，二是重叠感染。HDV可刺激机体产生特异性抗体，但这些抗体不是中和抗体。HDV与HBV有相同的传播途径。 第57页，共64页。微生物学检查及预防诊断为检测抗-HDHDV-RNA防治原则似HBV第58页，共64页。戊型肝炎病毒（HEV）球形，无包膜，直径3234nm单正链RNA，3个ORF有两个基因型第59页，共64页。致病性及免疫性主要为粪口途径传播由胆汁经粪便排出体外对肝细胞的直接损伤及免疫病理作用多表现为急性戊型肝炎孕妇感染常致流产第60页，共64页。戊型肝炎的特点与甲型肝炎相比，患者黄疸前期症状重，病程持续时间较长，病死率较高，特别是孕妇感染HEV后。青壮年是HEV最喜欢攻击的人群。戊型肝炎分两种：“流行性” 多发生在雨季和洪水后， “散发性” 在秋冬季呈现高峰。传染性强的时间在患者将要出现症状前(潜伏末期)至发病初期，患者的隔离期为起病后3周。尚末发现有2次发病者。第61页，共64页。微生物学检查及预防检测HEV：EM或IEM检测抗-HEV IgM检测 HEV RNA预防与甲肝类似第