社区慢性乙型肝炎防治指南解读

1、社区慢性乙型病毒性肝炎(n yn)防治指南解读四川省医学科院四川省人民(rnmn)医院 赵光斌 主任医师共四十七页讨论(toln)的内容乙肝的概述乙肝的临床诊断(zhndun)乙肝的治疗乙肝母婴传播的预防共四十七页病原学 乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒，入侵肝细胞，在肝细胞内形成共价闭合环状DNA（cccDNA）， cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。 HBV己发现有8个基因型，在我国以C型和B型为主。C型患者病变较活动，HBeAg血清转换(zhunhun)延迟，发生肝硬化和肝癌的机会较多。共四十七页乙型肝炎流行病学(li xn bn xu) HBV感染呈世界性流行，但不同地区

2、HBV感染的流行强度有很大差异 慢性HBV携带者: 9300万(中国) 慢性乙肝患者: 2000万(中国) 1020%发展肝硬化 15%发展肝癌 全球(qunqi)每年死于HBV感染相关疾病约100万人 中国：约30万人/每年。共四十七页传播(chunb)途径 HBV是血源传播性疾病，主要经血、母婴及性接触传播。血液传播：输血、血液制品、侵入性诊疗操作、不安全注射、其他如修脚、文身、扎耳孔、牙刷、剃须刀及医务人员工作中意外(ywi)暴露；母婴传播：围产期感染、宫内感染、哺乳传播。随着乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白的应用，母婴传播己大为减少。性接触传播：无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染H

3、BV的危险性增高。共四十七页自然史 HBV感染时的年龄是影响(yngxing)慢性化的最主要因素，在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和2530%将发展成慢性感染；而5岁以后感染者仅有510%发展为慢性感染。婴幼儿期HBV感染的自然史可划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期和再活动期。共四十七页HBV感染(gnrn)四期的特点免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA1106IU/ml，血清ALT水平(shupng)正常，肝组织学无明显损害。免疫清除期：HBV DNA2000IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织中度或严重炎症坏死，肝纤维化进展快

4、。非活动或低复制期：HBeAg阴性、抗HBe阳性、HBV DNA低于最低检测限、ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。再活动期： HBeAg阴性、抗HBe阳性、HBV DNA复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。共四十七页慢性HBV感染(gnrn)与肝硬化发生的关系感染状态：免疫耐受期、非活动或低复制期发生肝硬化少，免疫清除期、再活动期肝硬化发生率高。病毒载量：肝硬化的累积(lij)发生率与持续高病毒载量呈正相关。ALT、HBeAg： HBeAg阳性，ALT升高肝硬化发生率高。嗜酒、合并HCV、HDV、HIV感染都增加肝硬化的发生。共四十七页慢性(mn xng)HBV

5、感染与HCC发生的关系非肝硬化患者较少发生HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为36%；HBV病毒载量与HCC呈正相关(xinggun)；年龄大、男性、HBeAg阳性、ALT水平高都是肝癌高发的危险因素。共四十七页乙肝疫苗预防(yfng) 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙肝疫苗接种对象(duxing)是新生儿、婴幼儿、15岁以下未免疫人群和高危人群。 乙肝疫苗全程应接种三针，按照0、1、6个月程序。 接种的部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。共四十七页新生儿乙型肝炎疫苗(ymio)预防 新生儿要求(yoqi)在出生后24小时内接种，越早越好。对H

6、BsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12小时注射100单位HBIG，同时在不同的部位接种乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙肝疫苗。可显著提高阻断母婴传播的效果。 新生儿在出生12小时内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接收HBsAg阳性母亲的哺乳。共四十七页成人(chng rn)乙肝疫苗接种 成年接种乙肝疫苗20ug；免疫功能低下或无应答者应增加疫苗的剂量(60ug)和针次。对完成3针免疫程序无应答者可再接种3针，如仍无应答可接种一针60ug重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要(xyo)进行抗-HBs监测或加强

7、免疫。共四十七页临床(ln chun)诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和（或）HBV仍为阳性者，可诊断为慢性(mn xng)HBV感染。 慢性HBV感染分为： 慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化 携带者 隐匿性慢性乙型肝炎共四十七页慢性(mn xng)乙型肝炎1. HBeAg阳性慢性乙型肝炎:血清HBsAg、 HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。2. HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性HBeAg阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT升高，肝组织学有炎症改变。 根据病情可进一步分为轻度(qn d

8、)、中度和重度。共四十七页乙型肝炎肝硬化代偿期肝硬化：有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水(fshu)、肝性脑病等严重并发症。失代偿期肝硬化：患者有食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 上述两种肝硬化可再分为活动期或静止期。共四十七页HBV携带者慢性HBV携带者：HBsAg、 HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示ALT和AST在正常(zhngchng)范围，肝组织学检查无明显异常。 慢性HBV携带者暂不需抗病毒治疗，但应36个月进行肝功、病毒学、AFP和影

9、像学检查非活动性HBsAg携带者：HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测线，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knode肝炎活动指数（HAI）4或病变轻微。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗，但应每6个月进行1次肝功、病毒学、AFP及肝脏超声显像检查。共四十七页隐匿性慢性(mn xng)乙型肝炎 血清HBsAg阴性，但血清和或肝组织中HBV DNA阳性，并有临床(ln chun)症状和体征。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBe和（或）抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙肝患者的血清标志物均为阴性，诊断需排

10、除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。共四十七页生物化学(shn w hu xu)检查血清ALT和AST反映肝细胞损伤；血清胆红素与肝细胞坏死程度有关；血清白蛋白、凝血酶原时间反映肝脏合成(hchng)功能；甲胎蛋白明显升高主要见于肝细胞肝癌，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，所以注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST 水平关系。共四十七页HBV血清学标志物 HBV血清学标志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。 HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗(

11、ymio)； HBeAg阳性表示HBV活动性复制，抗-HBe阳性表示HBV无明显活动性复制，传染性弱； 抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作； 抗-HBcIgG阳性提示感染过HBV，无论病毒是否清除，此抗体多为阳性。共四十七页慢性(mn xng)乙型肝炎治疗总体目标最大限度地长期抑制HBV的敏殖；减轻肝细胞炎症性坏死和肝纤维化；延缓和减少(jinsho)肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其他并发症的发生改善生活质量和延长存活时间。共四十七页慢乙肝的主要治疗(zhlio)措施 抗病毒治疗 抗炎、抗氧化保肝治疗 抗纤维化治疗 免疫调节治疗 抗病毒治疗是

12、关健，只要(zhyo)有适应症， 且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。共四十七页CHB治疗(zhlio)策略的演变（1）对症治疗策略：抗炎保肝（九十年代以前） 有效原因：炎症发作通常为数周数月的自然 过程单药治疗策略：LAM与IFN-类（九十年代2005年） 依据：拉米夫定耐药后改用其他(qt)药治疗有效；单药优化策略（2005年 现在） NUCs单药耐药后序贯：指南已经否定 NUCs单药耐药后加药：指南推荐 。共四十七页CHB治疗策略(cl)的演变（2）初始联合(linh)策略（2009年 现在） - NUCs + IFN-类：仍处于探索阶段 - 核苷类+核苷酸类：大多主张限定特殊人群（

13、如可疑耐药史）广义优化（“大优化”）策略（2011年 现在） - 将单药优化与初始联合均纳入广义优化策略 范畴共四十七页乙肝抗病毒治疗(zhlio)适应症1.HBeAg+CHB HBV DNA105拷贝/ml(204IU/ml), HBeAg-CHB HBV DNA104拷贝/ml(203IU/ml)； 2.ALT 2UIN,如用干拢素治疗，ALT应10UIN，血清(xuqng)总胆红素2ULN；3.ALT 2ULN，但肝组织学显示炎症活动度Knode HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。 共四十七页慢乙肝抗病毒治疗(zhlio)适应症4.对持续HBV DNA阳性，达不到上述治疗标准，但有

14、以下情形之一者，亦应考虑(kol)抗病毒治疗：（1）对ALT大于ULN且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗。（2）对ALT持续正常但年龄较大者（ 40岁），应密切随访，最好进行肝活动检查：肝组织学显示Knodell HAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗。（3）动态观察病情发现脾脏增大者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗。 共四十七页乙肝肝硬化抗病毒治疗(zhlio)适应症代偿期乙型肝炎肝硬化 （1）HBeAg阳性(yngxng)，HBV DNA104拷贝/ml； （2）HBeAg阴性，HBV DNA103拷贝/ml； （3）ALT正常或升高。失代偿乙型肝炎肝硬化

15、（1）不论ALT或AST是否升高； （2）只要能检出HBV DNA； 建议在知情同意的基础上及时应用核甘（酸）类似物抗病毒治疗。共四十七页抗HBV的主要(zhyo)药物普通干拢素 IFN2a IFN2b IFN1bPEG-IFN PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b 应避免替比夫定和PEG-IFN联合(linh)应用，因为可导致外周神经肌肉病症。 核甘（酸）类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替米夫定 替诺福韦酯共四十七页药物(yow)剂量与疗程干扰素 普通干扰素35MU：每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月；如有应答，疗程可延长至1年或更长。 PEG-IFN 2a：180

16、g，每周1次,皮下注射, 疗程一年核甘酸类药物 拉米夫定100mg、阿德福韦酯10mg、替米夫定600mg、恩替卡韦0.5mg。 疗程： HBeAg(+)CHB患者至少2年; HBeAg(-)CBB患者至少2.5年，甚至(shnzh)更长，失代偿期肝硬化可能终生服药。共四十七页抗HBV治疗(zhlio)监测生物化学(shn w hu xu)指标：ALT、AST、胆红素、白蛋白、肾功、CK；病毒学标志物：HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能、AFP、免疫球蛋白及自抗体；肝脏、脾脏、门静脉；共四十七页干扰素的不良反应流感样症候群：发热、寒战、头痛、肌

17、肉酸痛；一过性外周血细胞减少：白细胞（中性(zhngxng)粒细胞）和血小板减少；精神异常：抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状自身免疫性疾病：甲状腺疾病、糖尿病、银屑病、白斑及类风湿关节炎；其他少见的不良反应：肾脏损害、心律失常、心肌病、缺血性心脏病共四十七页干扰素治疗(zhlio)的禁忌证 妊娠、精神病史、严重的抑郁症，癫痫、未戒断的酗酒(x ji)或吸毒者、自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、心脏病、甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、白细胞及血小板减少。共四十七页核甘(酸)类药物治疗(zhlio)副作用 核甘(酸)类药物总体(zngt)安全性和耐受性良好,但少数病人可见严重不良反应： 肾功能不全、

18、肌炎、横纹肌溶解和乳酸中毒等，所以在疗中要监测血清肌酐、CK、和乳酸脱氢酶共四十七页核甘(酸)类似物治疗(zhlio)乙肝停药标准HBeAg+ CHB: 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变；总疗程至少己达2年者,可考虑停药,但延长疗程可减少复发(f f)。HBeAg-CHB： 在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变；且总疗程至少达到2年半者，可考虑停药；由于停药后复发率较高，可以延长疗程。共四十七页母婴传播(chunb)途径宫内

19、感染(gnrn)产时感染产后感染共四十七页HBV 传播(chunb): 何时发生?宫内感染少见 ( 7 log copies/mL妊娠期后三个月使用安全性为B级的药物Swati Sinha.Hepatology Research 2010; 40: 3148.共四十七页妊娠后期(huq)HBV携带者用LAM还是LdT?LAM - 有循证医学证据 - 安全性记录良好，不用担心CK增高（相当于 LdT的1/3）LdT - 是明确的妊娠B级药物 - 更强效快速，耐药率更低 - CK问题不大：疗程短，孕妇(ynf)活动少，用药简单共四十七页尚未怀孕者：优先考虑选用基于干扰素的治疗(IA)，在干扰素治疗

20、期间不宜怀孕怀孕需要治疗: 可以用LdT 或 TDF *治疗(IIA)为了防止母婴传播，对于HBV DNA2x106 IU/mL的妊娠妇女在妊娠晚期(wnq)可以用LdT(IIA)治疗，TDF也可作为选择之一(IIIA)2012 APASL 建议(jiny) 10育龄期女性患者*妊娠B级药物：在动物试验无风险, 人体试验未知 共四十七页预防(yfng)母婴播 乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合乙肝疫苗 接种对象：HBeAg(+)母亲的新生儿 接种时间：HBIG生后12小时内，乙肝疫苗共3针，按照0、1、6个月程序(chngx)。 有报到妊娠女性应用核甘(酸)类似物可以提高母婴垂直传播的阻断率 共四十七页儿童患者(hunzh)的治疗 对于12岁以上（体重35Kg)的慢性乙型肝炎的患儿，应用IFNa治疗的适应症、疗效及安全性与