最新：妊娠合并HELLP综合征管理（全文）

1、最新：妊娠合并HELLP综合征管理（全文）时至今日，产科医师们对HELLP综合征已多有认识，但是HELLP综 合征带来的母胎严重并发症甚至孕产妇死亡依然发生着。在医疗实践中能 否完全抑或尽可能充分认识此病发生开展的进展性，是免于漏诊、误诊, 免于造成严重母儿损害的关键环节，是一个值得我们思考和探索的问题。一.HELLP综合征的“存在与认知”1982年Weinstein描述了在严重子痫前期-子痫伴发的HELLP综合 征。遗憾的是，多少年来，即便是在我国的一些教学医院也鲜有HELLP 综合征的诊断出现。是此病不存在，还是根本就不认识而与其失之交 臂？ 1991年，我国见有在先兆子痫并血小板减少和溶

2、血性尿毒症综合征 病例分析中的有关与HELLP综合征相鉴别的案例报道1,以后陆续见到 病例报道和临床分析2。由此看来，HELLP综合征并不是什么新病种， 也不是不存在，只有知道了此病才会发现存在着此病，只有知道了此病存 在，才有可能去深入了解此病，可见存在与认知无处不在！不管 在国外还是在国内，发现此病都是源于临床，临床也是探究和解决此病的 实践场所。可以说,Weinstein于1982年提出此综合征时，就已经强调 早期识别此症临床表象，了解实验室变化与实施积极的干预手段是降低母 儿病死率的关键3。不过，迄今为止，对于HELLP综合征发生开展临床 过程的认识还有待不断深入，如何早期识别HELL

3、P综合征或将其阻抑在 成型过程之中仍然有着存在与认知的问题。概括而言,我们已经知道什么是HELLP综合征实验室诊断指标 如此明确；我们也已经知道HELLP综合征不仅仅是重度子痫前期的严重 并发症，其自身引发严重的并发症更需关注；但是，我们还需要认识开展 中的HELLP ,更需要认识与更多因素和疾病相关联的HELLP综合征。二.临床实践中诊断标准问题Weinstein在当年提出HELLP综合征时是指其存在的微血管溶血、 肝酶升高和低血小板不同于子痫前期的实验室变化。随后，有关HELLP 综合征被应用于临床研究和临床诊断的实验室标准各有不同。田纳西 (Tennessee )诊断标准更严格些,诊断指

4、标为：天冬氨酸转氨酶 (aspartate aminotransferase, AST) 70 U/L,乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)600 U/L 血/板 platelets ,PLT )600 U/L , PLT计数分三级，I 级50 xl09/L ,口级100 xl09/L级为150 xl09/L ;肝酶变化分三级：丙氨酸转氨酶(a la nine aminotransferase, ALT)和 AST 水平为 2 70 U/L 为I和n级,40 U/L为in级。在2010年的一项研究报道中,对72例 研究对象以Tennessee诊断标准诊断HELLP

5、综合征有12例,而以 Mississippi标准，72例研究对象那么诊断HELLP综合征达23例4。在该 研究中，各项实验室指标均值和标准差的变化：AST ( 289451) U/L , ALT (301 605) U/L ,血小板计数(8936)xlO9/L , LDH (13411025) U/L ,由此可见,在不同标准诊断HELLP综合征病例中,血生化指标的变 化竟如此之大！而在同年的另一项研究中，诊断HELLP综合征的标准是 LDH600 U/L , AST和(或)ALT50 U/L , PLT100 xl09/L5e 其实, 2004年Sibai就提出了在HELLP综合征的临床诊断标

6、准和处理方面存 在着争议性问题。也指出了实验室指标诊断标准变化范围较大。LDH指标 的变化范围为180600 U/L , AST或ALT的变化范围为17 72 U/L , PLT的界值为(27279)xlO9/L。之所以如此，不仅要考虑到存在着不同 实验室的指标和界值的差异问题，也存在不同的研究者取舍界值有可能源 于不同标准差数和（或）异常值的倍数等不同。不过，Hall等在2006 年的研究报道中诊断HELLP综合征的标准采用的却是:PLT40 U/L , ALT53 U/L ,溶血指标判定为 LDH350 U/Lo 2005 年， van等8发表在Placenta的研究所采用的标准也是：LD

7、H600 U/L , AST和（或）ALT50 U/L , PLT240 U/L的标准，这是国内多数医院实验室的正常 值上限。虽然Sibai的取向是更为严格的Tennessee诊断标准，但是，也许这 位学者是在想方设法描绘出一幅完全成熟的HELLP综合征的图像。但是 随后的对局部性HELLP综合征（存在3种实验室指标异常中的1或2种 异常者）的认识或理解，也许该让我们思考是不是不同的研究者所取的视 角有所不同。有人着眼于疾病的开展和成型之中，有人仅关注达标的疾病 成型之后。关于妊娠期糖尿病诊断的标准变迁却是发人深省，关于妊娠期 糖尿病筛查/诊断模式的变化也引人深思。每一种疾患或疾病都有其成因、

8、 发生和开展的过程，作为医师，是该才各疾患或疾病消灭于萌芽期？还是捕 捉于雏形之中？是仅面对于疾患或疾病的成型之后？还是让疾患或疾病 与我们失之交臂？这也许是分析疾患或疾病造成恶果的不可脱离的要素 吧！那么，在临床实践中HELLP综合征诊断标准何为适宜？可以说，与HELLP相关的各项实验室指标的异常变化都是临床医师要关注的视点与 警示信息，也是在描绘HELLP的基本线条。三、HELLP之病因关联与综合征表象目前HELLP综合征在妊娠中的发生率有0.5%0.9%。对于 HELLP综合征的认识更多的是与重度子痫前期的关联，被认为是子痫前期 的严重并发症或严重表现形式之一，约有2% 12%的子痫前期

9、患者开展 为HELLP综合征。但是HELLP综合征又不同于子痫前期，具有自身独特 本质。虽然有10%20%合并有子痫前期，也有15%20%没有发现存在 高血压或蛋白尿，或仅有轻微的血压或蛋白尿的变化。至今，经常会有在 HELLP综合征发生之始或行进之中而并无子痫前期诊断的病例。很有可能 其时还不完全具备或开展到足够的子痫前期的诊断标准，也很有可能 HELLP就是子痫前期开展形成中的首发临床表现。这也是经常被误诊和漏 诊的原因之一。不过,早有认知，重度子痫前期/HELLP/妊娠期急性脂肪 肝这些与妊娠相关的特发肝损害可能共享某些发病机制，共有某些相似的 临床表现9。人们对HELLP综合征与脂肪酸

10、氧化代谢障碍的关联早有认 识，对HELLP综合征与早发型子痫前期的异同也有认知。更多的被认为 HELLP发生在妊娠晚期,但发病或是诊断在产后48 h或更晚些者也被广 泛的发现。不过发生在妊娠16、17、18及20周前的早发型HELLP综合 征更是早有诸多报道。而HELLP综合征与灾难性APS10-ll、HELLP与 溶血性尿毒症综合征间发病机制的相互关联性12、HELLP综合征伴发 的滋养细胞疾病也被广泛探究13。HELLP综合征与溶血相关疾病、与脂 代谢和脂肪酸代谢异常相关的肝损害、与血小板降低相关的自身免疫病以 及与胎盘源性疾病，炎症和免疫相关性疾病的相互关联，与遗传和人种的 关系，以及H

11、ELLP综合征的靶器官为肝和凝血系统等等正在被逐步的认 识。而妊娠期抗磷脂综合征与HELLP综合征相互间也存在着诱发及触发 的关联，但是，是相互间的混淆还是相互的触发值得探究。不过，多数报 道的与抗磷脂综合征相关的HELLP综合征表象在胎儿死亡或妊娠终止后 随之消散，这就更值得深思！所以，HELLP综合征需要鉴别的疾病有：妊 娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy , AFLP)、血栓性血小板 减少性紫瘢(thrombotic thrombocytopenic purpura , TTP)、溶血性 尿毒症综合征(hemolytic uremic syndro

12、me , HUS)、免疫性血小板减 少性紫瘦(immune thrombocytopenic purpura , ITP)、系统性红斑狼 疮(systemic lupus erythematosus , SLE) x 抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome , APS)、胆囊炎(cholecystitis )、爆发 型病毒性肝炎(fulminant viral hepatitis )、急性胰腺炎(acute pancreatitis )、还有播散性单纯疱疹(disseminated herpes simplex ) 和出血性或感染性休克(hemorrhagic or

13、septic shock)e HELLP综合征 与上述这些疾病存在的交互重叠的临床表现，也与某些疾病存在着相互重 叠和共享的发病成因和(或)机制。也许现时我们更多的是作出基于临床 表现的综合征诊断，但我们更期望在临床与基础研究共同进步之日， 成为我们以病因为诊断之时。四、捕捉HELLP于雏形之中虽然近年对于HELLP综合征的认识在不断提高，但HELLP综合征的 严重并发症和孕产死亡率仍较高，围产病死率范围也较大(10%60% ), 此间影响因素较多，包括了病程进展和治疗的反响速度。所以如何认识和 发现，如何阻断和干预，如何快速、准确、有效的应对急重症，是降低 HELLP综合征危害的关键环节。在

14、这一系列环节中，第一步是基础，是避 免后续开展的起始节点，第二步是防止重症发生的节点，而第三环节更是 与结局不无关联。HELLP综合征是重度子痫前期的严重并发症之一，有伴和不伴有子痫前期 的HELLP综合征。临床上也有在诊断了 HELLP综合征后继而发现存在着 的高血压和蛋白尿等子痫前期表现，临床表现复杂且变化多样。发现的时 间可在中孕期到产后数天的任何时期，可以延续到产后并呈加重变化，也 可以在产后发作。首发临床表现多为消化系统和右上腹部病症，可以是腹 胀和（或）腹痛，可以是恶心、呕吐等类似消化不良表现，而右上腹部压 痛或触痛是较典型表现。也可以有黄疸、头痛、全身出血倾向等，临床可 见牙龈出

15、血，肝脏实质内或被膜下梗塞或出血，血尿，也有上消化道出血 或便血，严重时可出现自发出血倾向，甚至弥散性血管内凝血 （disseminated intravascular coagulation, DIC）等。HELLP 综合征可伴 有或不伴有DIC ,约21%55%的HELLP综合征会发生DICe对于存在 APS的HELLP综合征,病情可能更为严重,更易发生肝脏的梗塞和（或） 出血及坏死。HELLP综合征引发的并发症还包括脑功能障碍、心肺功能障 碍、ARDS、肾衰竭以及凝血机制障碍等等14,肝被膜下血肿和肝破裂 也是严重并发症之一。肺功能被累及不能忽视，这与肺水肿/ARDS以及低 蛋白血症、水

16、肿、腹水及胸包积液等相关，此外严重的溶血性贫血相关的 叠加影响也该获得应有重视。对于HELLP综合征的临床认知，最为关键的是认知HELLP综合征是进展性疾病，无论是预测还是预防、无论是早期诊断还是干预处理， 都要考虑此疾病是进展性疾病！假设能充分认识这一点，在临床实践中 就不会仅着眼于达标的、成型的HELLP综合征,不会仅着手于 急症重症的处理之中，而是立足于防止其继续开展。有些问题值得多方深思：如唐氏综合征筛查界值有1/250 ,有1/280 还有1/380,为何如此，我们一定能答出其中原因之所在；又如，对子痫前 期风险因素中，孕妇收缩压130 mm Hg和(或)舒张压81 mmHg (1

17、mmHg=0.133 kPa )的前期高血压与子痫前期发病的关系和影响的认知, 我们也能解释出其所以然；再如，对于妊娠期糖尿病诊断标准，即便是空 腹血糖诊断标准为5.1 mmol/L ,相对低于空腹血糖控制标准的5.6 mm。I/L ,我们也能知道其重要性是在于对此类病例的强化管理问题等等。 那么，对于HELLP我们如何认知，对于HELLP综合征我们认知于何时， 值得临床实践者深思。LDH350 U/L? AST40 U/L? ALT53 U/L?我们 检测这些生化指标是用来评估器官功能被累及，还是分析器官功能之状况, 还是用来确定器官功能衰竭和损害程度？不同实践者的着眼点和思考层 面存在着差

18、异。诊断标准是对某种疾病已然成型的定义，而早期预防和干 预优于滞后的治疗。因此，认识HELLP于萌芽之始，捕捉HELLP综合征 于雏形之中，截断于成型之时，控制于股掌之中，阻抑于肆虐之日，挽救 于危害之中都是我们启动干预措施的时机，是临床实践的关键环节！五.监测进展性指标变化优于锁定诊断标准HELLP综合征的实验室指标较明确，与器官受损密切相关的生理指标 及实验指标可以作为患者病情危重程度的评估指标。确实，肝酶、LDH和 血小板这些相关指标能反映疾病是否到达诊断标准，但不能忽视疾病形成 过程中相关指标的进展性变化，也不能忽视其他辅助检查，如肝脏超声等。注重妊娠期间的血小板动态监测和进展性下降趋

19、势，关注纤维蛋白原 双向变化；D-二聚体是极易获取的监控指标，抗凝血酶m具有预测预警意 义；自身免疫抗体指标可以拓展临床视角，而血脂代谢变化可以了解不同 成因。重视临床表型与实验室指标结合性监测，依据个案临床表型酌情开 展相应的实验室指标的监测，例如对有上腹部疼痛及压痛、恶心呕吐者应 当检测PLT、ALT、AST、LDH等及早发现HELLP综合征；对于存在胎儿 生长受限者及早监测胎盘灌注状况和进行凝血与免疫相关指标检查等。可 疑其他自身免疫性疾病时，可以进行免疫抗体谱的全面检测，包括狼疮抗 凝物(lupus anticoagulant, LA) , ANA , dsDNA , ENA 谱及与

20、APS 相 关抗体等。注重血脂检查，进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床 选择性和预防性应用，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C , ApoA , ApoB 等。对于存在甲状腺功能障碍者要关注患者的糖代谢和脂代谢方面的检测 及相关抗体检测；对于子痫前期的监测指标以及重度子痫前期的防范也是 降低和减少HELLP综合征的关键。注重相关指标动态监测和了解变化趋 势优于仅锁定诊断标准。六.结局改善得益于多学科协力对于30或32孕周病情稳定的HELLP综合征患者的期待治疗已经基本获得共识。而对于肾上腺皮质激素的临床应用，虽然有报道能够改善 实验室指标，但在改善结局方面还需要更多的研究。多学科合作救治是处 理各系统急重症并改善损害程度的关键。国外报道的HELLP综合征肝移 植病例并不少见，国内报道的血浆置换成功救治案例也有很多。此外，针 对个案进行选择性的抗凝治疗也是获得结局改善的关键一环。当HELLP 综合征患者出现明显的凝