传染病学课件：艾滋病

1、艾滋病acquired immune deficiency syndrome，AIDS A I D SAIDScquired mmune eficiency yndrome概述艾滋病AIDS获得性免疫缺陷综合征 人免疫缺陷病毒（HIV）感染的慢性传染病主要经性接触、血液、母婴传播主要侵犯和破坏辅助性T淋巴细胞机体细胞免疫功能严重缺陷严重机会性感染和肿瘤传播迅速、发病缓慢、病死率极高超级癌症爱滋病起源全球首起的爱滋病例是于1981年，由美国疾病管制与预防中心在洛杉矶报道，受感染者是一名男同性恋。美国亚利桑那州大学演化生物学助教渥洛贝（Michael Worobey），分析爱滋病毒基因族谱，认为爱

2、滋病毒源自非洲，经由海地移民带进美国。病原学（HIVhuman immunoideficiency virus）单链RNA病毒 属逆转录病毒科（Retroviridae），慢病毒属（Lentivirus），人类慢病毒组病原学HIV (human immunoideficiency virus)球形20面立体结构直径90140nm双层结构表面72个锯齿样突起包膜+基质+核心病原学（HIVhuman immunoideficiency virus）包膜宿主细胞膜+HIV糖蛋白gp120+gp41基质p17蛋白核心(双股正链)RNA 互补DNA (病毒蛋白R)VPR 各种酶(逆转录酶)RT、RNA酶

3、H、(整合 酶)INT、蛋白酶病毒的分型（HIV变异主要发生在env基因）两型：HIV-1 、 HIV-2； 基因组同源性40%50% HIV-1分为3个亚型组13个亚型（A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K 、N、O ） HIV-2分为 7 个亚型 （A、B、C、D、E、F、G）病原学（HIVhuman immunoideficiency virus）HIV-1基因组长9181bp分3群15个亚型（M群AJ亚型.N群N亚型.O群O亚型）传染性致病性高HIV-2基因组长10359bp分6个亚型（A.B.C.D.E.F）传染性致病性低含VPX基因.无VPU基因病原学（HIVhuman im

4、munoideficiency virus）HIV基因：两端长末端重复序列（LTR） 中间9个开放性读框（ORF）群抗原基因group specific antigen gene，GAG多聚酶基因polymerase，POL包膜蛋白基因envelop，ENV反式激活基因transactivator，TAT病毒蛋白调节因子regulator of virion proteins，REV病毒感染因子virion infectivity factor,VIF负调节因子negative regulatory factor,NRF病毒蛋白R基因virion protein，VPR病毒蛋白U基因virio

5、n protein U，VPU病毒蛋白X基因virion protein X，VPX病原学（HIVhuman immunoideficiency virus）GAG编码核心蛋白前体P55P24.P17.P9.P6POL编码RNA酶（P66）.反转录酶（P51）.整合酶（P32）ENV编码88kD蛋白包膜前体gp160gp120.gp41TAT反式激活HIV末端重复序列启动的基因表达，增强其他基因表达能力，对病毒复制起重要作用REV增加gag和env基因表达VIF编码蛋白质，协同其他细胞因子，促病毒细胞内复制NRF编码蛋白质抑制病毒增殖VPR编码R蛋白，使病毒在吞噬细胞中增殖VPU编码U蛋白，促

6、HIV-1细胞膜上释放VPX编码X蛋白，为HIV-2在淋巴细胞和吞细胞增殖、促病毒颗粒形成必须物质基因组结构及编码蛋白病原学（HIVhuman immunoideficiency virus）HIV病毒对热敏感 （56C，30min失去感染性； 100C，20min灭活）75%酒精、0.2%次氯酸钠、10%漂白粉、35%异丙醇、0.3%H2O2可灭活但对0.1%福尔马林、紫外线、射线不敏感中和抗体少，作用极弱流行病学传染源传播途径易感人群流行情况流行病学传染源AIDS病人、HIV携带者病毒阳性而血清HIV抗体阴性的窗口期感染者无症状而血清HIV抗体阳性的感染者窗口期（window phase/

7、period）：26周HIV存在血液、精液、阴道分泌物、唾液、眼泪、乳汁流行病学传播途径：性接触传播：主要传播途径血源传播途径：我国母婴传播：感染率约为11-60%其他传播途径：器官移植、人工授精一般接触不会传播艾滋病，如：工作、劳动、握手、拥抱以及公用餐具、厕所、电话、浴池等。昆虫流行病学易感人群人群普遍易感1549岁占80%性接触传播儿童和妇女感染率逐年升高高危人群 男性同性恋者.静脉药瘾者.性乱者.血友病.多次输血或血制品者流行病学流行情况（世界）1981年美国首次报道目前199个国家和地区报道HIV感染者UN AIDS和WHO2007年度全球3340万感染者 死亡累计2480万新增HI

8、V感染者500万/年.1.6万/天.11例/分（妇女40%）Global HIV prevalence in adults ,1985Global HIV prevalence in adults ,1995 1981年报道首例病例 2005年全球有艾滋病感染者和病人4000万 至今已有2500万人死于艾滋病 预计到2020年，将有亿人感染者Global HIV prevalence in adults ,2005流行病学流行情况（中国）1985年首例AIDS患者报道2006年1月 HIV感染者和AIDS约65万，其中AIDS 7.5万例。分布：34个省、区、市（云南.新疆.广西.广东.四川）

9、疫情特点：高危人群 一般人群 19851989199519981985年发现首例病例 2005年感染者达65万人以年30速度增长 HIV prevalence in China全球共同模式：由高危人群开始，传播到一般人群同性恋注射毒品者妓女嫖客家庭妇女婴儿12月1日_世界爱滋病日红丝带_美国人哀悼因爱滋病而逝世的友人 与爱滋病有关的名人好莱坞明星洛克哈德森Nureyev与尼金斯基、巴什尼可夫并称为20世纪最伟大的三大芭蕾舞男演员（其中，前两人是同性恋，后两人曾结婚，尼金斯基既是同性恋又结过婚，命运非常不幸）。他十七岁进入圣彼得堡芭蕾舞校，1959年加入基洛夫芭蕾舞团，成为独舞演员，演出过天鹅湖

10、等经典舞剧。1983年，他被诊断感染了HIV，54岁那年，他在巴黎去世。遵照遗嘱，他遗产的大部分被用于医学研究以及舞蹈事业。他在巴黎的墓地，普京及夫人访法时，曾专门去拜谒。1979年，约翰逊 当选NBA选秀的新状元。十几年里，他带领湖人队先后五次夺得NBA总冠军，个人3次获最有价值球员，12次入选全明星队。他的控球让人眼花缭乱，极富创意，被称为“魔术师”。1991年，在常规体检中，约翰逊被检测出HIV阳性。消息公布后，他宣布退出NBA，但他没有沉沦，而是积极面对人生，2005年，他与姚明一起拍摄了AIDS的公益宣传片如今，他已成功转型为杰出商人，他所创建的基金会已为慈善事业捐赠1500万美元。

11、 濮存昕是中国大陆第一个艾滋病义务宣传员大陆的郭峰、祖海；香港的杨千桦、古巨基发病机制HIV主要侵犯CD4+T细胞.单核-吞噬细胞.B淋巴细胞.小神经胶质细胞.骨髓干细胞病毒感染、复制CD4+T淋巴细胞数量减少、功能障碍单核-吞噬细胞（MP细胞）功能异常B细胞功能异常自然杀伤细胞（NK细胞）异常HIV感染后异常免疫激活发病机制- HIV感染与复制HIV表面gp120结合CD4+T细胞受体黏附在靶细胞表面，在嗜淋巴细胞受体.趋化因子受体协助下，穿透靶细胞膜，去外壳与靶细胞膜融合，病毒核心蛋白及HIV RNA进入细胞浆。在反转录酶作用下，HIV RNA链反转录成负链DNA。在胞核内，DNAP作用下

12、复制成双股DNA。后者部分存留在胞浆，部分作为前病毒provirus。新双链DNA整合于宿主染色体。潜伏210年后，前病毒激活，转录翻译成新HIV RNA和病毒蛋白质，在细胞膜装配成HIV后，芽生释出，再感染破坏其他细胞。发病机制-侵犯CD4+T淋巴细胞病毒直接损伤：感染宿主细胞后，以1091010颗粒/天速度繁殖，直接溶解破坏CD4+T细胞；病毒复制中间产物.gp120.vpr等可诱导细胞凋亡免疫损伤： gp120结合未感染CD4+T细胞，成为靶细胞，被CD8+T细胞介导的细胞毒作用和抗体依赖细胞毒作用攻击而破坏，导致CD4+T细胞来源减少：HIV感染骨髓干细胞，外膜蛋白gp120抑制原始T

13、淋巴细胞向CD4+T细胞转化，使CD4+T细胞产生侵犯CD4+T淋巴细胞CD4+T细胞不仅 数量 大大减少，而且导致功能异常抗原呈递功能受损IL-2产生减少白细胞介素受体表达减少对抗原反应活化的能力丧失结果： 机会感染极易发生发病机制-单核-吞噬细胞功能异常巨噬细胞 表面含CD4分子可被HIV感染巨噬细胞功能异常后，抗HIV和其他病原体感染能力下降感染HIV后，病毒诱导产生与NF-B抗原性结合的核因子，防止巨噬细胞细胞凋亡，使HIV在巨噬细胞中复制，成为病毒贮存场所，并携带病毒透过血脑屏障，引起中枢神经系统感染发病机制- B细胞功能异常B细胞表面低水平CD4分子表达，可HIV感染感染后B细胞功

14、能异常，出现多克隆化，IgG.IgA，循环免疫复合物，外周血B淋巴细胞，新抗原刺激反应 包括对流感和乙肝等疫苗的免疫反应发病机制-自然杀伤细胞异常HIV感染早期，NK细胞数量细胞因子产生障碍或HIV通过gp41直接抑制NK细胞的监视功能，使HIV感染者易出现肿瘤细胞发病机制- HIV感染后免疫应答异常在HIV感染初期，细胞激活水平升高 机体免疫应答可抑制其复制进展期HIV复制不受控制 HIV变异，中和抗体不能抑制变异株复制，复制快毒力强的变异病毒株出现， CD4+T细胞大量破坏，直至衰竭病理解剖组织炎症反应少，机会性感染病原体多主要病变在淋巴结和胸腺等器官 淋巴结： 可反应性，或肿瘤性 胸腺：

15、 萎缩、退行性变、炎症性变中枢神经系统：神经胶质细胞灶性坏死、血管周围炎、 脱髓鞘临床表现潜伏期平均9年，短至数月，长至15年我国标准分三期（1991年美国疾病控制中心分四期 ）急性感染期（primary infection）无症状感染期（asymptomatic infection）艾滋病期 包括全身淋巴结肿大期（persistent generalized lymphodenpathy）临床表现-急性感染期发热、全身不适、头痛、厌食、恶心、咽痛、肌肉疼痛、关节痛、皮疹、淋巴结肿大 血清中可检及HIV RNA、p24抗原，血小板，CD8+T细胞，CD4/CD8持续314天自然消失临床表现-无

16、症状感染期实质为AIDS潜伏期临床上无任何症状血清中检及HIV RNA、HIV核心蛋白抗体、HIV包膜蛋白抗体，T细胞数正常具传染性持续210年临床表现-艾滋病期 全身症状（艾滋病相关综合征）：发热、乏力、不适、盗汗、厌食、体重下降、慢性腹泻、易感冒；肝脾肿大；全身淋巴结肿大；临床表现-爱滋病期-淋巴结肿大除腹股沟淋巴结以外，全身其他部位两处淋巴结肿大特点：淋巴结肿大直径1cm，质地柔韧，无压痛，无粘连，可自由活动，活检示淋巴结反应性增生淋巴结肿大3个月（部分1年后消散或再肿大 临床表现 各种机会感染及肿瘤临床表现-各系统常见临床表现呼吸系统神经系统消化系统口腔皮肤粘膜眼部肿瘤临床表现-呼吸系

17、统肺孢子菌肺炎（pcp）：慢性咳嗽.发热.发绀.SpO2.X-ray间质性肺炎.痰或支气管镜灌洗液检及肺孢子菌CMV.MTB.鸟复合分枝杆菌.念珠菌.隐球菌感染卡波西肉瘤临床表现-神经系统机会性感染：隐球菌脑膜炎.脑弓形虫病.梅毒.格林-巴利综合征.CMV.多发性脑白质病病毒.HSV.VZV性病毒性脑炎肿瘤：中枢系统淋巴瘤原发性HIV感染：艾滋病痴呆综合征.无菌性脑膜炎.脊髓病.周围神经病其他：败血症相关性脑病临床表现-消化系统食管：念珠菌病（鹅口疮.食道炎或溃疡）胃肠：HSV.隐孢子虫.鸟复合分枝杆菌感染；卡波西肉瘤；HSV肛周炎、直肠炎；肝脏：隐孢子虫.肝炎病毒.CMV感染 胆囊：炎症或肿

18、瘤临床表现-口腔、皮肤黏膜感染：念珠菌口腔炎、口腔毛状白斑（乳头瘤病毒、HSV）、复发性金葡菌毛囊炎、带状疱疹、甲真菌病、外阴HSV感染、尖锐湿疣炎症：银屑病、Reiter综合征、玫瑰座疮肿瘤：卡波西肉瘤（下肢皮肤、口腔黏膜）口腔念珠菌病小腿kaposi肉瘤足部kaposi肉瘤面部kaposi肉瘤糠秕孢子菌性毛囊炎带状疱疹肛门尖锐湿疣皮肤痈临床表现-眼部巨细胞病毒性视网膜炎弓形虫视网膜脉络膜炎 眼底棉絮状白斑眼部卡济波肉瘤 实验室检查一般检查免疫学检查血清学检查病原体检查其他检查实验室检查-一般检查BRT：三系下降URT：蛋白尿无特异性实验室检查-免疫学总T细胞，CD4+T细胞（ 0.8109

19、/L），CD4/CD8 （1.0）链激酶、植物血凝素皮试（-）IG、微球蛋白、新嘌呤实验室检查-血清学血清转氨酶肾功能异常实验室检查-病原学病毒分离：血浆.单核细胞.脑脊液 - 科研 抗体检测：ELISA法-HIV抗体（血清.尿液.唾液.脑脊液）；血清gp24抗体、gp120抗体（阳性率99%）， 结果需WB确认 。 -最为常用抗原检测： -有一定帮助 核酸检测： -昂贵、假阳性 蛋白质芯片： -前景良好诊断临床诊断急性感染： 高危因素、类血清病表现慢性感染： 流行病学史、严重机会性感染、肿瘤、CD4/CD8倒置诊断临床诊断疑诊AIDS难治性肺部感染或进展迅速的活动性肺结核中枢神经系统受损或中

20、、青年痴呆症卡波西肉瘤或伯基特淋巴瘤诊断临床诊断高危人群伴以下2项以上者，疑诊AIDS短期体重下降10kg咳嗽或腹泻4周持续或间歇发热4周全身淋巴结肿大反复带状疱疹或慢性播散性HSV感染口咽念珠菌病全身瘙痒性皮炎诊断-实验室诊断确诊：抗-HIV 2次（+）蛋白印迹法或固相放射免疫沉淀法血p24抗原（+）血或脑脊液分离HIVPCR法检及HIV RNA、HIV DNA鉴别诊断原发性CD4+淋巴细胞减少症 无HIV感染流行病学资料 HIV-1、HIV-2（-）继发性CD4+细胞减少症 见于肿瘤或自身免疫性疾病经化疗或免疫抑制治疗后治疗抗病毒治疗免疫治疗并发症治疗对症支持治疗预防性治疗预防母婴传播治疗

21、治疗 关键早期抗病毒治疗1.抗病毒治疗1996年，温哥华第10届国际艾滋病大会，何大一教授提出“鸡尾酒式”抗病毒联合治疗法高效抗反转录病毒疗法（high active anti-retroviral therapy，HAART）HAART疗法目前认为HAART疗法可缓解病情，减少机会性感染和肿瘤发生，延长患者生存期。但不能完全抑制HIV复制和彻底治愈AIDS1.抗病毒治疗抗HIV药物核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂抗病毒治疗时机抗病毒治疗疗程抗病毒疗效判断 抗病毒治疗时机2004年10月29日美国国家卫生研究院（National Institutes of Health，

22、NIH）guideline无症状者，CD4+T细胞0.35109/L ，外周血HIV载量 100010000copies/ml CD4+T细胞0.210.35 109/L有症状者，无论HIV或CD4+T细胞载量抗病毒治疗疗程HIV-RNA 90% 核苷类逆转录酶抑制剂（nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）作用机制：选择性结合HIV逆转录酶，掺入正在延长的DNA链，使DNA链终止，抑制HIV的复制和转录代表药物 齐多夫定 去羟肌苷 拉米夫定 司他夫定 阿巴卡韦 双汰芝 非核苷类逆转录酶抑制剂（non-nucleoside rever

23、se transcriptase inhibitors，NNRTIs）作用机制：作用于HIV逆转录酶的某个位点，使其失去活性，抑制HIV复制代表药物 奈非雷平/尼维拉平（nevirapine，NVP） Lovirride Delavirdin 施多宁（efavirenz,EFZ） 620周易产生病毒变异，常与其他抗病毒药合用 蛋白酶抑制剂（protease inhibitor，PI）作用机制：抑制蛋白酶即阻断HIV复制和成熟过程中必需蛋白合成，抑制HIV复制代表药物 沙奎那韦（saquinavir，SQV） 英地（吲哚）那韦（indinavir，IDV） 奈非那韦（nelfinavir，NFV） 利脱（托）那韦（ritonavir，RNV） 联合治疗2种NRTIs+1种NNRTIs或1种PI制剂优点：药物分布广，到达作用细胞；协同作用，持续抑制病毒复制，延缓或阻断HIV变异产生耐药性；不良反应：乳酸增多症、肝脂肪变性、高脂血症、脂肪分布不均、高血糖、出血、骨质疏松.并发症治疗真菌感染肺孢子菌肺炎：戊烷脒，34mg/kg/d，im/ivgtt；氨苯砜，100mg/d；SMZ/TMP，2#，bid；23周隐孢子病：螺旋霉素，0.5g