微生物学与免疫学：第七章 免疫应答

1、第七章 免疫应答（Immune Response） 机体免疫活性细胞接受抗原刺激后，被活化、增殖和分化或无能、凋亡，并产生免疫效应的生理过程。分为：细胞免疫和体液免疫，初次免疫和再次免疫，生理性和病理性免疫，正免疫和负免疫。 特异性免疫和非特异性免疫的特点 免疫的基本功能：免疫应答的基本过程第三节 T细胞介导的细胞免疫广义的细胞免疫还包括吞噬细胞非特异性吞噬抗原和NK细胞的杀伤作用。T淋巴细胞对抗原的识别与应答是由成熟的初始CD4Th1细胞（也称TDTH）和Tc细胞（或CTL）介导的。它们被抗原激活后，增殖分化为效应T细胞（或称致敏T细胞）在清除抗原中发挥重要作用，称这类免疫为细胞（介导的）免

2、疫（cell-mediated immune）。一、抗原的识别与递呈T细胞对抗原的识别:吞噬 酶解 抗原肽-MHC复合物 呈递 外源性和内源性抗原的提呈蛋白酶体感染细胞合成的病毒蛋白病毒MHC-类分子细菌Ag肽-MHC- 类分子内体/溶酶体M C内质网Ag肽-MHC-类分子 TAPMHC-类分子 T细胞对抗原的识别 MHC限制性：T细胞不能识别天然的抗原分子，只能识别经过加工处理并与MHC分子相结合的抗原肽-MHC复合物。外源性抗原肽-MHC 类分子复合物MHC 类限制性T细胞（CD4+细胞）内源性抗原肽-MHC 类分子复合物MHC 类限制性T细胞（CD8+细胞）二、T细胞的活化、增殖和分化是

3、一个包括接受信号刺激、转导信号、细胞内酶活化，基因转录表达及细胞扩增等在内的复杂过程。（一）双信号刺激 第一信号：双识别， TCR-CD3、CD4/ CD8识别APC表面的抗原肽MHC ，启动T细胞活化过程。 第二信号： APC表面的协同刺激分子（CM）与TH 上的协同刺激分子受体（CMR）结合，产生协同刺激信号 ，使T细胞充分活化。 三、效应阶段 一. CD8+CTL介导的特异性免疫效应 主要效应功能：杀伤表达有同MHC I类分子结合的特异性抗原的细胞。 1. 特异性细胞毒效应 在宿主抵抗细胞内寄生物的防御中起重要作用。 如病毒、一些细菌及寄生虫等病原体。 靶细胞特点：寄生物在感染细胞内增殖

4、，不被所感染的细胞破坏或不能接触细胞外的抗体。 CTL杀伤靶细胞机制： (1) 穿孔素依赖性机制 - 破坏细胞膜 CTL特异识别MHCI-肽复合物(靶细胞表面)释放毒性蛋白质： 穿孔素 形成膜孔道 细胞死亡。 颗粒酶 进入靶细胞(通过膜孔道) 激活DNA内切酶的活化 降解DNA。 (2) 穿孔素非依赖性机制 -诱导细胞凋亡 FasL(CTL)与Fas(靶细胞)结合 激活caspases系统 诱导细胞凋亡 2. 分泌细胞因子的效应 (1) IFN - IFN能直接抑制病毒复制； 诱导MHC I类分子表达；活化巨噬细胞等。 (2) TNF和TNF -协同IFN 活化巨噬细胞； 与其受体结合诱导杀伤

5、靶细胞。 二.CD4Th1细胞介导的特异性免疫效应 主要免疫效应功能(通过分泌的细胞因子 和表达的膜表面分子发挥)： 1.活化巨噬细胞 ； 2.介导迟发型超敏反应； 3.诱导活化B细胞产生调理性抗体。 1. 诱导巨噬细胞活化的作用 IFN + IFN R CD40L + CD40 CD40分子和TNF受体表达增加，TNF分泌协同IFN 增加巨噬细胞抗胞内微生物作用(如诱导NO和O2-离子产生)。 B7分子和MHC II分子的表达增加。 Th1细胞募集巨噬细胞到感染部位： A. 分泌IL-3和GM-CSF 刺激骨髓内新单核细胞的产生； B. 分泌TNF和TNF 改变血管内皮细胞粘附分子的表达,

6、分泌MCP-1 吸引聚集巨噬细胞。 巨噬细胞活化 2.导致炎症反应 介导迟发型超敏反应(即IV型超 敏反应)： 是效应T细胞同特异性抗原作用后，引导的以单 个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。 特点： （1）参与的效应T细胞 - CD4Th1(主要)和 CD8CTL细胞； （2）以单个核细胞侵润为主要的炎症反应； （3）发生较慢，常需2472小时； （4）无抗体和补体参与。 分泌的细胞因子及诱导炎症作用： （1）IL-3和GM-GSF 单核细胞的新生，巨噬细胞数量增加； （2）TNF和TNF 血管内皮细胞粘附分子的表达和血管的通透性增加吞噬细胞（以巨噬细胞为主）募集和增加血浆渗出； （

7、3）MCP-1 单核细胞到达抗原部位； （4）IFN-和TNF 巨噬细胞活化释放细胞因子 ( 如IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-GSF) 加重炎症反应，扩大免疫应答效应； （5）FasL （Th1细胞）+ Fas（靶细胞） 诱导靶细胞凋亡。 3.辅助B细胞产生调理抗体 CD4Th1细胞 IFN-和IL-2B细胞 调理性抗体(IgG1和IgG3亚类)+ 靶细胞 结合CR或FcR(吞噬细胞和NK细胞) 破坏、清除靶抗原。细胞免疫应答的生物学意义（一）生理意义 1抗感染 主要清除胞内感染的病原体。 2. 抗肿瘤 其机制包括Tc细胞的特异性杀伤作用、CD4Th1细胞释放的细胞因子的直接溶解

8、作用和经细胞因子活化的单核巨噬细胞、NK细胞的杀伤效应等。（二）病理意义 1.介导型超敏反应，引发移植排斥反应等。 2.参与某些自身免疫性疾病的组织损伤。第四节 B细胞介导的免疫应答（humoral immunity, HI） B细胞对TI抗原的免疫应答TI-1抗原：B细胞有丝分裂原TI-2抗原：具有多个重复抗原决定族B细胞对TD抗原的免疫应答1、BCR复合体 直接识别天然抗原决定基，无需APC的处理和递呈；但需要Th的辅助。 2、诱导B细胞活化的信号（1）初次应答时诱导B细胞活化的信号 APC将未加工的天然抗原递呈给B细胞 BCR 及CD21-CD19-CD81复合物识别抗原,传递B细胞活化

9、的第一信号 Th细胞辅助活化信号（第二信号） Th细胞分泌的细胞因子的辅助作用（参与形成第二信号 ） Th细胞（Th2）的活化 在B细胞应答中，Th细胞的激活有两种不同情况。初次应答由除B细胞以外的APC介导；再次应答由B细胞介导。 Th细胞辅助B细胞在Ag诱导下的活化： 绝大多数蛋白质Ag(TD-Ag)刺激B细胞活化，必须有Th细胞参与；Th细胞向B细胞提供第二活化信号： CD40-CD40L以及ICAM-1-LFA-1、CD2-LFA3。活化的Th细胞 (主要是Th2) 分泌细胞因子：IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 等，也参与形成第二信号 ，促进B细胞活化、分化、 分泌抗体。 T

10、、B细胞相互作用B-Th (2)再次应答时诱导Bm细胞活化的信号 BCR识别抗原并内吞，加工处理并递呈Ag肽给Th细胞 Th细胞的TCR识别B细胞膜上表达的MHC-Ag肽复合物 B细胞与Th细胞经CD40-CD40L的结合形成紧密接触 B细胞表达细胞因子受体，接受来自Th细胞的大量细胞因子的刺激 （3）活化后的B细胞， 一部分分化成浆细胞，产生抗体； 另一部分在原始淋巴滤泡中，分裂增殖，形成生发中心。3、B细胞活化后的增殖与分化（发生在外周淋巴组织的生发中心） 体细胞高频突变和Ig亲和力成熟 抗原受体编辑（即二次重排，可消除对自身抗原的应答性） Ig类型转换浆细胞和Bm记忆细胞形成抗体产生的一

11、般规律 免疫效应 (抗体)1、 中和毒素；2 、中和virus感染or 溶解virus颗粒；3 、与病原微生物表面抗原结合，激活补体，引起细胞溶解；4、与细胞性抗原结合，通过ADCC杀灭靶细胞；5、 引起免疫病理损伤。 体液免疫应答的生物学意义体液免疫的发生具有重要的生理学意义。其可通过相应效应物质（抗体）的多种生物学功能在粘膜局部抗感染、清除体液中病原微生物及其毒性产物、溶解病毒感染细胞、衰老死亡细胞及肿瘤细胞等方面发挥免疫作用。但在一定条件下，体液免疫也可表现出病理效应，介导、型超敏反应，参与自身免疫性疾病的组织损伤。免疫应答的基本过程第五节 免疫耐受（Immunotolerance）免疫

12、耐受：是机体在接触抗原后，对该抗原的特异性无应答，免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原的诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，故也称负免疫应答。免疫缺陷：是机体免疫系统缺陷和功能障碍，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。免疫抑制：由免疫抑制剂使免疫系统的功能受抑制，停用抑制剂后就，可使免疫应答恢复正常。一、免疫耐受的现象、形成 1、天然免疫耐受 2、人工诱导的免疫耐受二、 影响耐受的因素：1、抗原诱导：剂量、类型、进入途径、Ag表位的特点2、接触耐受原的时间3、遗传因素三、 免疫耐受形成的可能机制 1、中枢耐受： 克隆清除 2、 外周耐受： 克隆无能 / 免疫忽视研究免疫耐受

13、的医学意义 一、人工诱导免疫耐受（器官移植，自身免疫反应、超敏反应） 二、人工打破免疫耐受（防治肿瘤）第六节免疫应答的调节免疫调节的因素 1.免疫系统的自身调节 抗原的调节 抗体的调节 免疫细胞的调节 细胞因子的调节 膜免疫受体的调节 细胞凋亡的调节 2.遗传基因的调控 3.神经内分泌系统的调节 抗原对免疫应答的调节 （一）抗原特性对免疫应答的影响 1、 化学特性 ： 蛋白质抗原 ：可诱导B1 和B2细胞及T细胞介导 的免疫应答 多糖脂类抗原：非MHC 限制性T细胞应答，B1细胞应答。 2、 抗原剂量 ：大或小剂量 -T细胞耐受 适中剂量 -免疫应答 大剂量+佐剂/IL-2-免疫应答 3、抗原进入方式：免疫原性：皮内/皮下肌注 腹腔注射静脉注射口服（二）抗原之间的竞争性抑制 1、APC递呈先进入的抗原，妨碍对后进入的抗原的递呈 2、Th被先进入的抗原激活后产生细胞因子，抑制后进入的抗原反应 3、抗原肽结构改变抑制相应的 T 克隆的增殖 遗传基因对免疫应答的调控 基因是全部免疫功能活动的根源 参与调控免疫活动的基因: MHC基因群 Ig基因超家族 TCR基因 粘附分子基因 细胞因子及其受体家族基因 补体及其受