多基因遗传病

1、 多基因遗传病(Polygenic disease)1单基因遗传病疾病的发生由一对等位基因控制分子病：血红蛋白病、血浆蛋白病等先天性代谢缺陷：糖、氨基酸、脂类等2生物和人类的许多表型性状由多对基因共同决定的而非单一基因的作用此类疾病性状的遗传不受孟德尔遗传规律所制约此类疾病性状受环境因素的影响较大这类疾病的群体患病率较高，一般在0.1%1%之间，少数疾病可更高。据报道，人群中15%20%的个体受多基因病所累。 3多基因遗传病遗传度（heritability） ：多基因病中，易患性的高低受遗传因素和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率，又称为遗传度，一般用百分率(%)来表示。

2、遗传率高的可高达70%-80%（遗传因素起主要作用）遗传率低的可低于30%-40% （环境因素起主要作用）遗传率=100%遗传率=04这两种极端情况是极少见的5一些常见多基因病的遗传率 疾病名称 群体发病率（%） 遗传率（%） 哮喘 4 80 精神分裂症 1 80 躁狂抑郁症 0.6 70 癫痫 0.36 56 强直性脊柱炎 0.2 70 冠心病 3 65 原发性高血压 6 62 糖尿病（早发型）0.2 75 消化性溃疡 4 35 6一些常见多基因病的遗传率 疾病名称 群体发病率（%） 遗传率（%） 哮喘 4 80 精神分裂症 1 80 躁狂抑郁症 0.6 70 癫痫 0.36 56 强直性脊

3、柱炎 0.2 70 冠心病 3 65 原发性高血压 6 62 糖尿病（早发型）0.2 75 消化性溃疡 4 35 是一种由于大脑功能出现问题，导致不正常的思维、情感及行为的疾病。属于重性精神障碍性疾病之一，严重影响病人的日常工作、社交、生活及自我照顾的能力。7第一节 精神分裂症 (schizophrenia，SZ)在成年人口中的终生患病率在1%左右发病高峰为青壮年，男性15-24岁，女性25-29岁；而且女性更年期前后还有发病的小高峰；女性患病率总体上高于男性，且35岁以上年龄组明显，男女比例为1：1.6；不论城乡，精神分裂症的患病率均与家庭经济水平呈负相关；目前全国约有精神分裂症病人800万

4、人，且年增长30万，其中10%有肇事肇祸倾向；8流行病学是一组病因未明，临床较为常见的精神障碍。常缓慢起病，具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。9一、精神分裂症的临床特征（一）联想障碍（二）情感淡漠、情感不协调（三）意志活动减退或缺乏（四）幻觉、妄想和紧张症症候群（五）缺乏自知力10一、精神分裂症的临床特征联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状其特点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰或思维活跃但不规律11（一）联想障碍12（二）情感淡漠、情感不协调病情轻对周围的任何人欠

5、关心和体贴病情重反应迟钝，对生活和学习兴趣减小继续发展情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事，也表现冷淡最后丧失对周围环境的情感联系在情感淡漠时，患者会出现情感倒错。情感倒错指人的认识过程和情感活动之间丧失协调而产生的颠倒现象。此时人的情感反应与相应的外界刺激的性质及内心体验不相符合。如遇到悲哀事件，却非常高兴愉快;相反，碰到高兴事件，却痛苦悲伤。13（二）情感淡漠、情感不协调病人活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志减退症状如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理发）、终日无所事事。14（三）意志活动减退或缺乏精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。最常见的是幻

6、听，主要是言语性幻听。命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响；争论性幻听病人的行为受幻听的影响，可与幻听对话，作侧耳倾听状，或沉醉于幻听中：自笑、自语。15（四）幻觉、妄想和紧张症症候群有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至出现人格解体的幻觉人格解体是指对自我和周围现实的一种不真实的感觉而言。它可单独产生，而对周围现实的这种感觉则又称非真实感。妄想也见于其他精神疾病，不是精神分裂症的特征性症状。16（四）幻觉、妄想和紧张症症候群绝大多数患者并不认为自己病态是由于自身患病所致，而坚持认为是由于某些人恶意加害自己。患者不承认自己有病，也不愿意接受治疗。以上均为精神分裂症自知力受损害所致。17（五）缺乏自知力被误

7、抓进精神病院的人，如何证明自己不是精神病?格雷贝克在评论里发表这样的感慨一个正常人想证明自己的正常，是非常困难的。也许只有不试图去证明的人，才称得上是一个正常人。18传统临床分型根据临床现象学将精神分裂症划分为以下几个亚型偏执型：疑紧张型：呆青春型：乱单纯型：懒未分化型19二、精神分裂症的临床类型偏执型：最常见。以相对稳定的妄想为主，往往表现多疑，内容荒谬离奇，多伴有幻觉(特别是幻听)。言语、情感、意志、行为障碍不突出。起病多在30岁以后。较少出现显著的人格改变和衰退，但幻觉妄想症状可长期保留，预后多较好。 紧张型：以明显的精神运动紊乱为主，外观呆板。可交替出现紧张性木僵与紧张性兴奋，或被动性

8、顺从与违拗，即所谓紧张综合征。紧张型目前在临床上有减少趋势，预后较好。20青春型：主要是青春期发病，起病多较急。以联想障碍为主，突出表现为精神活动的全面紊乱。思维松散、破裂，可伴有片断的幻觉、妄想：情感肤浅、不协调，或喜怒无常；动作行为怪异、不可预测、缺乏目的。病情较易恶化，预后欠佳。 单纯型：起病缓慢，持续发展。退缩、懒散是其突出表现。早期多表现类似“神经衰弱”的症状，如主观的疲劳感、失眠、工作效率下降等，逐渐出现日益加重的孤僻退缩、情感淡漠、思维贫乏、懒散、丧失兴趣、生活毫无目的。往往患病多年后才就诊。治疗困难，预后较差。21如果患者的临床表现同时具备一种以上亚型的特点，又没有明显的分型特

9、征，临床上其将归入“未定型”(也称未分化型)。22通过对本病患者的家系研究发现，同卵双生子的共患率为48%,异卵双生子的共患率为17% 。一般人群患病率（1%）精神分裂症家属的患病率要高得多父亲或母亲有精神分裂症，其子女有13%28.7%机率在一生中患上此病，父母双方均为精神分裂症患者的子女发病率为38.7%68.1%。以上研究提示了遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用。23三、精神分裂症发生的遗传因素24从20世纪60年代以来，在个别精神分裂症患者中发现的染色体异常脆性染色体畸变相互易位部分三体倒位缺失非整倍体25这些染色体异常不是精神分裂症的特异性变异近年来，连锁分析、GWA

10、S、WES等技术的进步已发现越来越多的精神分裂症的易感基因DRD基因5-HTR2A基因HLA基因KCNN3基因26多巴胺是一种非常重要的神经递质，调节人体的精神-神经活动。多巴胺过量一直被认为是导致精神分裂症的主要原因，故多巴胺受体基因亦被认为是精神分裂症的重要候选基因。治疗药物均为多巴胺D2受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂。27DRD基因 (dopamine receptor )多巴胺受体分为D1 类受体（包括D1 和D5 受体）和D2 类受体（包括 D2 , D3 和 D4 受体）。DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C碱基缺失可能与SZ相关；

11、DRD3定位于3q13.3，在端脑、边缘系统等表达，与感情与思维相关；DRD4定位于11p15.5，第521位CT多态性以及第3外显子48bp重要片段的多态性显示与SZ的微弱关联285-羟色胺（5-HT）是神经递质的重要成分之一，参与控制情绪、焦虑，调节睡眠、体温、食欲、性行为、运动、心血管功能、痛觉等。通过受体介导调节人的神经活动。5-HT受体分布广，受体亚型多。根据受体偶联的信号转导系统和氨基酸顺序的同源性，将5-HT受体分为7种亚型（5-HT1-7受体），每种亚型受体又存在不同的亚亚型。5-HTR2A基因定位：13q14，基因产物为G蛋白藕联受体，分布于带状核、嗅结体、新皮质和层、梨状皮

12、质和嗅前体等；5-HTR2A基因的第102位TC的多态性位点与SZ的发生相关，是理想的遗传标记；目前临床上使用的一些抗SZ新药，均是特异性地作用于5-HTR2A而产生药效的。295-HTR2AHLA:是一个由一系列紧密连锁的基因座位组成的具有高度多态性的复合体，位于6p21.31，长3600kb人白细胞抗原系统复合体共有数十个座，传统上按其产物的结构、表达方式、组织分布与功能可将这些基因座分为三类:人白细胞抗原系统- 类基因:A, B, C人白细胞抗原系统- 类基因: DR, DP, DQ人白细胞抗原系统- 类类基因: 补体基因30HLA (人类白细胞抗原) 某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫

13、现象HLAA1、A2、A9、B5、CW4、DR8等与SZ呈正相关；HLA-DR4、DQB1 与SZ呈负相关31HLA (人类白细胞抗原) KCNN家族：人脑和小鼠脑中存在编码一种较小的钙激活钾离子通道蛋白的cDNA家族。KCNN1、KCNN2和KCNN3KCNN3基因: 1q21.3。在基因内靠近5端的区域含有两个CAG三核苷酸重复序列，第2个CAG重复序列的多态性最常见。研究发现，KCNN3基因较长的CAG重复片段与SZ之间可能存在中等强度的相关。32KCNN3基因33KCNS3基因: 2p24.2日本金泽大学等机构研究小组利用美国脑库内保存的脑组织，对来自精神分裂症患者和健康人的脑组织进行

14、了对比，发现在精神分裂症患者大脑里的这种调节细胞内，KCNS3 基因的功能下降了 40。Am J Psychiatry, October 30, 2013在发达国家，DM是继心血管疾病和肿瘤的第三大非传染性疾病，为世界第5位死亡主因。34第二节 糖尿病 (diabetes mellitus, DM)DM的临床表现为以慢性血糖升高为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1型DM：旧称“胰岛素依赖性糖尿病”2型DM：旧称“非胰岛素依赖性糖尿病”慢性高血糖会导致眼、肾、神经、心血管等脏器的长期损害，出现相应并发症。35一、糖尿病的临床特征36糖尿病并发症1型DM：属于自身免疫性疾病。由于胰

15、岛细胞膜上HLA-类基因异常表达，使得细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛细胞炎症，演变而成为DM。2型DM：多为自主神经类型。表现为副交感神经张力增加，交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年龄增长，出现胰岛细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终末器官对胰岛素产生抗性，导致糖尿病。临床上，2型DM的发病率占DM的90%95%。371型DM和2型DM在临床上，1型DM和2型DM是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学有很大差异。 38特征1型DM2型DM发病年龄胰岛素分泌胰岛素抵抗自身免疫肥胖单卵双生一致性同胞再发风险通常小于40岁无不有不

16、常见0.350.501%6%通常大于40岁部分有有无常见0.9015%40%1型DM和2型DM主要特征比较95%以上的DM呈多基因遗传，环境因素对发病的影响很大，但却出现很强的遗传异质性。39二、糖尿病发生的遗传因素流行病学：明显的种族差异在丹麦、芬兰和瑞典等北欧国家发病率较高，而在我国、日本和韩国等亚洲国家则较为少见遗传因素尚不清楚，遗传因素的重要性估计为50%目前，确定1型DM易感基因的方法主要有两种：一是通过比较患者与健康对照人群某一特定的基因（等位基因）频率即关联研究以筛查候选基因；二是通过全基因组扫描技术确定相关的易感性基因位点。401型DMHLA基因：可解释40%-50%的1型DM

17、的遗传易感性，并且主要为HLA-D区的HL-DQ、-DR基因非HLA基因：CTLA4，INS-VNTR等截至2012，全基因组扫描揭示了20多个1型DM易感基因，并定位到相应的染色体上（p15, 表11-2）411型DM的易感基因2型DM是糖尿病的最主要类型遗传因素的重要性估计为90%； 2型DM多在血糖常规普查中或有轻度高血糖症状如多尿时被发现；2型DM发生发展过程涉及众多的基因、蛋白质和代谢小分子及其相互作用。目前，国内外已花费了大量精力，研究过近250多种候选基因，但只发现少数几个基因在特殊的DM类型中呈现出一定的相关性。422型DM2007年4月，Collins等领导的协作研究小组对1

18、161例芬兰2型DM患者和1174例匹配的正常健康对照进行了超过315000个SNP位点、超过2000000个常染色体SNP位点基因分型的全基因组扫描，并将实验结果与另外2个研究小组对1215例芬兰2型DM患者和1258例匹配的正常健康对照的80个SNP分析结果相结合，进行综合统计分析。研究显示，染色体11p12基因间区域，IGF2BP2（胰岛素样生长因子-2结合蛋白-2）、CDKAL1（CDK5调控亚基相关蛋白-1类似物-1）和CDKN2A/CDKN2B（依赖周期蛋白的激酶抑制剂2A/2B）基因突变型，以及过去研究所发现的TCF7L2（转录因子-7-类似物-2）、SLC30A8（溶质载体蛋白

19、家族30-成员8）、HHEX（造血细胞表达同源框）、FTO（小鼠FASTO同源蛋白）、PPARG（过氧化物酶体增殖物激活受体）和KCNJ11（钾通道内校正物亚家族J-成员11）基因突变型，均能增高2型DM的发病风险。此项大规模实验研究表明，至少有10个2型DM易感基因可以被确定。432型DM寻找2型DM易感基因的研究是一个更复杂、更艰难、更具有挑战性的过程。肥胖 使外周靶组织的细胞膜胰岛素受体减少，而且伴有受体后缺陷，使胰岛素的生物效应降低，导致血糖升高感染 柯萨奇B4病毒、腮腺炎病毒、脑心肌炎病毒， 胰岛感染，B细胞破坏 拮抗激素：胰高血糖素其它：应激 、缺乏体力活动、药物等。44糖尿病发生

20、的环境因素45第四节 哮喘 (asthma)46第四节 哮喘 (asthma)贝多芬 (1770-1827)由于哮喘和医生的束手无策而死于维也纳邓丽君（19531995）因哮喘急性发作死于泰国 47美国田径名将乔伊纳也是哮喘患者 2003.12.9，飞人柯受良在上海猝死。柯患有严重的哮喘病 48桀骜不驯的谢霆锋也无法与哮喘对抗 郑秀文因哮喘发作修养很长时间 朱孝天因为哮喘无法服兵役 杜德伟患有先天性哮喘 全球患者已达3亿发病率和疾病严重度在上升每年死亡180 000患者 医疗资源的占用与花费很高49哮喘: 一个全球性的问题全球患病率约为1%4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为5.29%。

21、以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间性发病特点，如冬季或夜间常发作。50流行病学哮喘是一种以气道炎症、气道高反应性和可逆性气道阻塞为三大特征的肺脏病。哮喘常呈慢性状态，病因复杂，对机体的影响很大程度上取决于对本病的控制，即通过消除诱发因素和有效使用药物治疗达到控制本病的目的。51定义发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自行或治疗后缓解，严重时持续数日或数周，反复发作；长期反复发作哮喘将并发慢性支气管炎或肺气肿。52哮喘的临床特征外源性哮喘 （刺激因素为抗原性的）外源性哮喘是患者对致敏原产生过敏的反应，致敏原包括尘埃、花粉、动物毛发、衣物纤维等等；患者以小童及青少年占大多数。除致敏原外，情绪激动或者剧烈运动都可能引起发作。 内源性哮喘 （刺激因素为