氨基糖苷类及多粘菌素

1、第三十六章 氨基糖苷类及多粘菌素35章 复习1，半合成青霉素类药物的种类有哪些？2，请简述头孢菌素类药物的体外抗菌活性。3, 青霉素的主要不良反应是什么？如何预防？4，阿莫西林属于哪类药物？临床应用包括哪 些方面？123第一节 氨基糖苷类抗生素 一. 基本结构氨基环醇 链霉胍2-脱氧链霉胺放线菌胺二. 氨基糖苷类抗生素分类第一节 氨基糖苷类抗生素 含链霉胍类链霉素含-脱氧链霉胺类含放线菌胺的类大观霉素位、位被取代新霉素等位、位被取代天然庆大霉素等半合成阿米卡星等第一节 氨基糖苷类抗生素 抗菌作用机制2. 干扰细菌蛋白质合成：起始阶段 肽连延长阶段 终止阶段 三. 氨基糖苷类抗生素共性1. 增加

2、细菌细胞膜通透性；GMMGMGMGMGMGMGMGPBPSSSPPPPPBPb-ase脂多糖脂质双层外膜脂蛋白粘肽层（1-2层）细胞壁胞浆膜胞浆膜外间隙革兰氏阴性细菌氨基糖苷类药物胞内物质外漏被动扩散氧依赖性主动转运第一节 氨基糖苷类抗生素 3050305030503050142mRNA氨基糖苷类药物干扰菌体蛋白质合成示意图3第一节 氨基糖苷类抗生素 抗菌谱对需氧G-杆菌（大肠杆菌、铜绿假单孢菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属等）有高度抗菌活性；对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌、分枝杆菌有抗菌作用；对流感杆菌、肺炎支原体中度敏感（临床疗效不显著）； 对G+球菌除金

3、葡菌包括耐青霉素菌株敏感，其余作用弱；对G-球菌作用较差；对厌氧菌无效；部分药物（链霉素、卡那霉素等）对结核杆菌也有效。 第一节 氨基糖苷类抗生素 作用特点1. 氨基糖苷类抗生素为静止期杀菌药，抗菌谱广；2. 杀菌速率和杀菌时程有药物浓度依赖性；3. 在厌氧环境及酸性环境中抗菌活性下降；4. 药物在碱性环境中抗菌活性可以增强几倍至几十倍；5. 有较长的PAE（有药物浓度依赖性）；6. 有FEE；7. 与-内酰胺类抗生素、万古霉素合用，可取得协同作用。第一节 氨基糖苷类抗生素 临床应用需氧G-杆菌所致的全身感染联合用药治疗G+引起的感染结核杆菌和非典型分枝杆菌引起的感染链霉素阿米卡星第一节 氨基

4、糖苷类抗生素 口服或直肠给药均不吸收，常用给药方法肌肉注射； 药物与血浆蛋白结合率除链霉素（35%），大多低于10%。 主要分布在细胞外液，组织及分泌液中浓度很低，肾皮质及内耳淋巴液中浓度很高，可透过胎盘屏障，积聚在胎儿血浆和羊水中； 一般情况下很难进入腹膜腔、胸膜腔、关节腔及脑脊液，炎症情况下渗透性可增加，脑脊液中浓度可达血药浓度的20%； 90%的药物以原形经肾小球滤过排出。体内过程第一节 氨基糖苷类抗生素 第一节 氨基糖苷类抗生素 不良反应1. 耳毒性前庭功能损害平衡耳蜗神经损害听觉2. 肾毒性3. 神经肌肉阻断作用4. 其它作用对视神经的毒副作用扩大盲点变态反应第一节 氨基糖苷类抗生素

5、 耐药机制 膜通透性改变，药物渗入量减少； 主动外排系统加强； 靶位结构改变，药物与30亚基亲和力下降； 钝化酶的产生 AAC：乙酰化酶AAD：腺苷酰化酶APH： 磷酸化酶磷酸化核苷化核苷化乙酰化NHH2NHNNH2OHOHHOHNHO-CH2HOHONH-CH3HC=OH3CHOOOONHO第二节 氨基糖苷类抗生素各论链霉胍类：链霉素4核糖 氨基糖 第二节 氨基糖苷类抗生素各论链霉素作用特点： 1. 细菌对链霉素极易产生耐药性；2. 同类药之间有单向交叉耐药性（链霉素 卡那霉素 阿米卡星 小诺霉素）；3. 对G+有效但不及青霉素G，对G-杆菌有较好的PAE；4. 治疗鼠疫、土拉菌病作为首选；

6、5. 对结核杆菌有较强的抗菌作用；6. 不良反应中最易出现的是变态反应，最常见的是耳毒性，其次是神经肌肉阻滞，肾毒性少见。第二节 氨基糖苷类抗生素各论临床应用1.鼠疫与野兔热病（streptomycin+四环素）；2.布氏杆菌病 （streptomycin+四环素）；3.感染性心内膜炎（streptomycin + PG, 耐药菌改用庆大或妥布霉素）：4.结核病（streptomycin 合用异烟肼等抗TB药）。第二节 氨基糖苷类抗生素各论含2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类两类含2- 脱氧链霉胺的氨基糖苷类结构图 4,5位被取代 4,6位被取代两类抗生素糖基上的氨基、羟基和甲基取代不同第二节 氨基糖

7、苷类抗生素各论4、5位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖甙类 R1 R2 R3NH2OHOHOHHHNH2OH核糖霉素 利维霉素巴龙霉素新霉素BH第二节 氨基糖苷类抗生素各论4，6位被取代的含2-脱氧链霉胺的氨基糖甙类天然产物庆大霉素西索米星R1R2OHOH卡那霉素ANH2OHHN2H卡那霉素B妥布霉素第二节 氨基糖苷类抗生素各论半合成衍生物丁胺卡那霉素 (阿米卡星)奈替米星H2NoOH第二节 氨基糖苷类抗生素各论名称金黄色葡萄球菌大肠杆菌铜绿假单胞菌吲哚阳性变性杆菌(ug/ml)部分氨基糖苷类抗生素的MIC新霉素 0.5 25 530 4链霉素 1 1 20 4庆大霉素 0.2 0.21.5

8、0.41.5妥布霉素 0.2 0.4 0.4 0.8阿米卡星 0.43 2 3 1.53奈替米星 0.10.8 0.2 0.2 0.212*链霉素抗结核杆菌MIC：0.5 (ug/ml)大观霉素的体外活性MIC(ug/ml）化脓性葡萄球菌肺炎球菌淋球菌大肠杆菌612812含放线菌胺的氨基糖苷类大观霉素第二节 氨基糖苷类抗生素各论特点: 对淋球菌有高度活性。应用: 对青霉素、四环素耐药或过敏的无并发症淋病。第三节 多粘菌素（Polymyxins)6-M0DABThrDABDABDABXThrDABDABL-Leu6-M0=甲基辛酸DAB=2，4-二氨基丁酸Thr=苏氨酸Leu=亮氨酸 =肽键（CO-NH）多粘菌素B（X=D-苯丙氨酸） 多粘菌素E（X=D-亮氨酸）作用机制带正电荷的游离氨基酸，能与G-菌膜上带负电荷的PO43-结合；亲脂链直接插入膜内脂肪链中，使膜表面积扩大，通透性增加，导致菌体内有效成分外漏，细菌死亡。影响核质和核糖体功能。第三节 多粘菌素（Polymyxins)作用特点抗菌谱窄，对繁殖期和静止期细菌都有效；对G-杆菌有强大杀菌作用，对铜绿假单孢菌作用强；对G+菌、G-球菌、变形杆菌、脆弱杆菌、沙雷菌属不敏感；有严重肾毒性及神经系统毒性；与酸化尿液的药物合用，以增强抗菌活性； 不易耐药，同类药物之间存