如何开展无菌医疗器械无菌屏障系统V2020.12.7

1、如何开展无菌医疗器械无菌屏障系统（初包装）的成型、密封和装配过程确认.前言无菌屏障系统是最终灭菌医疗器械安全性的基本保证。通常是一个无菌医疗器械的最小包装。其特有的功能是：可对其进行灭菌，提供可接受的微生物屏障，可无菌取用。“预成形无菌屏障系统”可包括任何已完成部分装配的无菌屏障系统，如组合袋、顶头袋、医院用的包装卷材等。以无菌状态供应的医疗器械宜确保该器械在投放市场时无菌，并在其初包装被损坏或被打开之前保持无菌。成型、密封和装配过程的确认过程的开发对于达到并保持无菌屏障系统的完整性至关重要。企业应建立形成文件的过程确认程序来证实灭菌和包装过程的效率和再现性。不仅仅是灭菌过程，成形、密封或其他

2、闭合系统、剪切和过程处置也会对无菌屏障系统产生影响。由此可见对无菌屏障系统的成形、密封和装配过程进行确认是保证产品质量的重要工作。.什么是无菌屏障系统（初包装）的成型、密封和装配过程确认对无菌屏障系统的成型、密封和装配过程通过获取、记录和解释所需的结果，来证明该过程能持续生产出符合预定规范的产品的形成文件的程序。.如何开展无菌屏障系统（初包装）的成型、密封和装配过程确认通用要求质量管理体系企业开展初包装的成型、密封和装配过程，应建立符合要求的质量管理体系文件，比如建立初包装的成型、密封和装配过程确认控制程序，而所有活动应在这个程序文件的指引下开展和实施。抽样在确认过程中，需要选择和测试包装系统

3、，因此需要建立适用的抽样方案。抽样方案应建立在统计学原理上，也就是说应有统计学意义。GB/T2828.1给出了逐批检查时的抽样方案，但对于确认过程未必是合适的。GB/T450给出了抽样时的原理，读者可以参考。另外，一些统计学软件中也给出了一些计算方法或公式，如minitablet等。试验方法1.3.1在确认过程中，需要对无菌屏障系统的功能性指标进行试验，所以需要选择一些试验方法，试验方法是否适用要进行确认，确认的过程要形成文件。在GB/T19633.1/IS011607-1中给出可一些方法，可能是适宜的。3.2试验方法的确认应证实所用方法的适宜性，一般包括下列要素：确定包装系统相应试验的选择原

4、则；确定可接受准则（合格/不合格的原则，或确认结果是否可接受的原则）。确定试验方法的重复性确定试验方法的再现性确定完好性试验方法的灵敏度。3.1.3.3除非在材料试验方法中另有规定，试验样品宜在（231）和（502）%的相对湿度下进行状态调节至少24h。3.1.4形成文件3.1.4.1确认过程应形成文件，且这些文件应保留一定的时间，保留期应考虑的因素有法规要求、医疗器械或灭菌屏障系统的有效期和可追溯性。建议不低于产品有效期加半年。3.1.4.2符合要求要求的文件包括但不限于性能数据、技术规范、使用确认过的试验方法进行试验的结果和方案，以及安装鉴定、运行鉴定和性能鉴定的结果。3.143确认过程、

5、过程控制或其他质量决定过程如果使用电子文件，则电子文件的记录、签名或手写签名应真实可靠，比如使用的软件的确认、授权、更改的限制等，以及原文件可追溯。3.2建立确认计划确认计划是非常重要的一份文件，这份文件是后期开展确认的重要指南文件,确认计划包括但不限于下述内容：1）过程确认的组织，包括各类文件的批准、审核、执行人员及其职责；2）过程确认中的评审、验证、检验或试验安排；3）过程应遵循的质量管理体系或法规；4）输入、输出文件和记录的清单；5）确认过程中的交付件；6）确认过程资源需求；7）若涉及多个子过程确认或检验或测试，其先后逻辑顺序的安排；8）对样品生产过程、检验过程、采购过程的批记录及其可追

6、溯性的要求：3.3建立确认方案确认方案是在确认计划指导下编制的一份用于每个过程开展确认或验证的规范性文件，确认方案应经过审核和批准，若在后续活动中需要更改的，应按照设计和开发更改控制程序的要求实施文件的更改。确认方案包括，但不限于下述内容。3.3.1范围描述本次确认的包装的尺寸、材质、构型，以及适用的产品型号规格，是否可以包含其他型号规格。3.3.2规范性引用文件描述本次确认所引用到规范性文件，规范性文件包括适用的标准、技术文件等。如国行标、操作规程、作业指导书、设备操作说明书等。如果文件在后续内容中未明确引用，建议不在此处列明。3.3.3术语和定义描述在本方案中使用的术语，如果有专业术语，应

7、说明其含义，如果等同采用某标准的定义，可以说明，采用某某标准的定义。术语和定义也可能来自法规。3.3.4体系的要求在本文3.1中的要求，细化成与本次确认有关的具体文件。3.3.5鉴定3.3.5.1安装鉴定3.3.5.1.1安装鉴定根据包装设备的不同而不同，企业在进行安装鉴定的时候要根据设备的特点开展鉴定工作，比如一台手动的封口机和一台全自动的包装封口设备的安装鉴定存在很大差异，下边只是给出了示例，企业可根据需求进行裁剪或增加相关内容：设备的设计特点，包括设备的安装尺寸、需要的辅助设备（如空气压缩机）或抽真空等；安装条件，如布线、效用、功能等；如有的设备有流水线，有的则需要手动装卸产品包装物。安

8、全性，如压力报警、温度报警、机械装置报警；设备在标称的设计参数下运行，设备都有哪些参数需要验证？随附的文件、印刷品、图纸和手册，这些是安装的重要参考。配件清单；软件确认。包装设备如果由软件参与确认过程或日常控制过程，需要对软件进行安装确认吗？环境条件，是否需要特定的洁净车间，是否对温度和湿度有特殊要求？操作者需要哪些培训？是否开展了培训？培训的文件和记录是否准备妥当？.1.2关键过程参数有哪些？要予以明确的规定。如温度、压力、速度等。关键过程参数应得到控制和监视。要谨防那些无法监控的参数列为关键参数或需要验证的参数。3.5.1.3是否有报警和警示系统或停机开关，如果有应在经受关键过程参数或超出

9、预先确定的限值的时间中得到验证。有哪些？如何验证，需要在方案中说明。关键过程参数的仪器、传感器、显示器、控制器经过校准或检定的证书或报告（建议列一个清单，标注清楚，若有多个同样的需要校准或检定的仪器，需要标识清楚每一个都经过校准或检定），校准时间和有效期应和实施确认的时间相符合，能满足确认的要求。必要时，应有设备的维护保养和清洗、清洁、消毒时间表。如果有程序逻辑控制器、数据采集、检验系统等软件的应用，应确保其预期功能。需要说明如何进行功能试验，以验证软件、硬件，接口的正确性。安装鉴定中应包括输入正确、不正确数据、模拟输入电压的降低等，以测定数据或记录的有效性、可靠性、同一性、精确性和可追溯性。

10、安装鉴定的结果应形成安装鉴定记录和/或安装鉴定报告。对于包装设备简单的形成记录表足够，但是对于负责的，涉及多个子设备或软件鉴定的，建议形成鉴定报告，对整个安装鉴定过程做个总结性说明。3.5.2运行鉴定3.5.2.1预实验可以用一些包装物，根据查找的资料、文献或供应商提供的基础参数数据做一些预实验，来观察一个大致的参数范围。比如，先以基础参数数据进行封口，观察封口的情况，比如是否能封严密、有无破损、封坏等情况，并适时调整设备，直到肉眼可见基本没有明显的缺陷时，预实验即可认为完成，然后在预实验数据上进行参数窗口的验证。参数的研究可以用实验设计（DOE）的方法进行参数的选择。3.3.522在上下限参

11、数下生产预成型的无菌屏障系统和无菌屏障系统，并应具有满足规定要求的特性。应考虑的质量特性包括（应根据确认的包装的材料、构型确定具体的可测量的性能指标，并对这些指标进行测量）a）对于成形和装配：完全成形/装配成的无菌屏障系统，即成形后的初包装应完全成形；产品适合于装入该无菌屏障系统，即产品和包装的兼容性应好，如形状、无挤压和破坏产品或包装；满足基本尺寸，即从尺寸上判断，产品和包装兼容性较好。b）对于密封：规定密封宽度的完整密封,原则上不小于6mm,若使用肋密封法总宽度不小于6mm。通道或开封，无可见的通道或开封；穿孔或撕开，无可见穿孔等。材料分层或分离。每一种材料或无菌屏障系统的性能指标，可以参

12、照YY0698系列标准进行规定。3.3.5.3性能鉴定性能鉴定的目的是证实该过程在规定的操作条件下能持续生产可接受的无菌屏障系统。性能鉴定应规定：实际或模拟产品，若为模拟产品应进行评价，其可代替实际产品的理由是什么。运行鉴定中确定的过程参数；上限、下限都应进行运行；产品包装要求的验证；按照包装的检验规程进行检验。过程控制和能力的保证。对过程稳定性进行研究，输出过程能力曲线。过程重复性和再现性。建议每个极限组合的参数下都进行三批的试验，试验的数量可以根据情况进行。运行的鉴定应包括挑战试验，如：机器设置和程序变更、程序启动或重启、多班组。挑战过程至少包括三组生产运行，用适宜的抽样来证实一个运行中的变异性和各运行间的再现性。一个生产运行周期应能说明过程的变化，如机器预热、故障停机（如突然断电）、班组更换，正常开机和停机，以及材料的批间差。在性能鉴定之前，以运行鉴定的数据为基础，形成技术规范，如封口作业指导书（或工艺规程），在性能鉴定中使用这个文件。对性能鉴定中的记录要进行管理，并进行保留。要建立过程控制，确保初包装封口过程得到有效控制。3.3.6过程确认的批准确认完成后，过程确认的结果（报告、记录、以及过程更改的记录）应进行评审，并得到批准。经批准的过程和参数，形成正式的最终的包装过程规范，形成作业文件。3.3.7过程控制与监视应对过程的参数进行监视和测量，并形成文件。3