金属基质蛋白酶9与疾病的研究进展

1、金属基质蛋白酶9 与疾病的研究进展摘要：金属基质蛋白酶（MMPs）是一组可以选择性降解细胞外基质（ECM ）的内肽酶，金属基质蛋白酶9（ MMP-9 ） 又名明胶酶B， 它是 MMPs 家族中一个重要成员，能水解弹性蛋白、胶原蛋白、明胶、纤维蛋白等多种细胞外基质成分，在生理情况下参与人体的正常发育，是ECM 降解的生理性调节因子。所有 MMPs 都受金属基质蛋白酶抑制剂所抑制，两者的不平衡导致许多疾病的发生。金属基质蛋白酶抑制剂1（ tissue inhibitor of metalloproteinase-1 ， TIMP-1 ）为 MMP-9 特异性抑制剂，目前认为MMP-9 与 TIMP

2、-1 是调节 ECM 降解、合成的主要酶类，MMP-9/TIMP-1 比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。近年研究发现MMP-9 还与全身多系统疾病的发生、发展有关，现就 MMP-9与多种疾病的相关研究进展进行综述。关键词：金属基质蛋白酶9；疾病；研究进展金属基质蛋白酶（matrix metalloteinases， MMPs）是一组锌离子依赖的肽链内肽酶，因含金属离子（锌、钙）而得名，现至少已发现 26 种 MMPs，称为 MMPs 家族，是构成细胞外基质降解最重要的蛋白水解系统。其抑制剂（tissue inhibitor ofmetalloproteinases， TIMPs ）

3、是调节 MMPs 的重要因素。MMPs与 TIMPs 在维持 ECM 的动态平衡中起重要作用。细胞外基 质( extracellullar matrix ， ECM )是一类由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成的动态网状结构，ECM 不仅起细胞与细胞之间机械支持和连接作用，也是细胞与细胞之间信号传递的桥梁，现已识别丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶均能降解ECM1 。金属基质蛋白酶9( matrix metalloteinases-9 ， MMP-9 )是 MMPs 家族分子量最大的明胶酶。TIMP-1 是 MMP-9 的重要的生理性抑制剂，二者在维持ECM 的动

4、态平衡中起重要作用。MMP-9/TIMP-1 比值失衡是多种疾病发生、发展的重要机制之一。近年许多研究发现MMP-9 与多种疾病的发生发展密切相关。MMP-9 概述MMP-9 是 1974 年从人中性粒细胞中首次提纯得到，于1989 年的金属蛋白酶学会上被正式命名。MMP-9 的分子量为 92KD ， MMP-9 基因长 7.7kb，含 13 个外显子，其长度不一，位于染色体的20q11.2-13.12。 MMP-9 起源于角质形成细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。在生理 PH 值时，在金属锌离子的作用下，能够切断任何ECM成分，调节细胞黏附、作用于细胞外成分或其他蛋白成分而启

5、动潜在生物学功能，直接或间接参与胚胎发育、组织模型重建和场上恢复等正常生理功能。MMP-9 其作用底物包括明胶、弹性蛋白、型、型、型、X 型胶原和黏结蛋白等。TIMP-1 为 MMP-9 特异性抑制剂，可与 MMP-9 形成1： 1 的复合体， 从而抑制其活性。MMP-9 主要功能是参与炎症反应、组织构型、创伤修复、基质结合的生长因子的动员及细胞因子的表达。MMP-9 表达的原始调控是在转录水平上，启动子区的特定反应元件是多种刺激调控MMP-9 的最终作用靶点。与许多 MMPs 相同， MMP-9 的调节主要通过基因转录、酶原激活及MMP-9 的组织型基质蛋白酶抑制剂1 三个水平实现。MMP-

6、9 与呼吸系统疾病慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonarydisease， COPD)是一种进行性发展的呼吸道慢性炎症性疾病。 MMP-9 作为主要限速酶，参与COPD 发病的机制主要是： 通过破坏肺泡基质成分，使肺泡结构破坏，形成肺气肿，参与气道重塑，导致气流阻塞。蛋白酶-抗蛋白酶失衡在这一过程中发挥着重要作用，其中MMP-9 发挥着比较重要的作用，可作为COPD 的标志物之一。活化的MMP-9 作用于弹性蛋白、IV 型胶原等，引起细胞外基质损伤，在COPD 患者血清中表达明显升高，且与气流受限及疾病的进展相关。张永标等研究文献报道3 ，社区获得性肺炎(C

7、AP)患者发病期血清MMP-9 水平明显升高，在治疗后又显著下降，提示 MMP-9 与 CAP 的炎症反应有关。尚有研究认为，血液中 MMP-9 水平以及MMP-9 与基质金属蛋白酶组织抑制因子1（ TIMP-1 ）的比值（MMP-9/TIMP-1 ）可作为判断CAP 病情严重性的指标4 。急性肺损伤（ALI ）以弥漫性肺泡上皮和血管内皮损伤、中性粒细胞性炎症、血管通透性增加、肺出血水肿及肺泡透明膜形成为特征，如不能及时治疗，可进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS ）及多脏器功能障碍综合征，甚至死亡。有文献报道，血浆MMP-9 、 TIMP-1 能在一定程度上较好反映肺损伤的严重程度5 。 To

8、rii 等发现 ARDS 患者体内MMP-9浓度较健康对照组明显升高6 。MMP-9 在肺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达，与癌细胞的侵袭转移密切相关。有研究报道肺癌患者血清VEGF、MMP-9 均有较高水平表达，且可作为肺癌患者预测转移复发以及评估预后的有效指标。MMP-9 与心血管系统疾病许多心血管系统疾病发生、发展的病理过程与ECM 的改变密切相关。冠状动脉内不稳定斑块的纤维帽破裂、局部血栓形成是急性冠状动脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）的主要发病机制。研究显示，ACS 患者血清MMP-2和 MMP-9 显著高于稳定型冠心病患者以及健康正常人，且急性心肌梗死

9、患者血清中MMP-2 、 MMP-9 水平显著高于不稳定型心绞痛患者，提示MMP-2 、 MMP-9 水平与斑块稳定性密切相关7心力衰竭时MMPs 被激活，胶原结构被破坏，在持续室壁压力作用下心室发生重构。近几年研究发现，MMP-9 水平的升高与心室扩张和重构密切相关。研究表明，慢性心衰患者血清 MMP-9 显著高于正常对照组，TIMP-1 较对照组有显著性下降，MMP-9/TIMP-1 较对照组存在显著性升高8。4 MMP-9 与脑血管疾病缺氧缺血性脑损伤是严重威胁人类的一大类疾病，近年来大量实验表明MMP-9 参与了缺血性脑卒中后的炎症反应，并在继发脑损伤病理过程中起重要的作用，并且脑梗死

10、体积越大，神经功能缺损评分越高，血清MMP-9 水平也越高，提示 MMP-9 水平可能反映缺血性脑卒中的病情严重程度9。创伤性颅脑损伤（TBI ）是最常见的机械性损伤之一。TBI 导致血脑屏障损伤，MMP-2 和 MMP-9 对 TBI 死亡细胞的清除扮演着重要作用，是调节 TBI 损伤的重要细胞因子之一。有研究提示，蛛网膜下腔出血后外周血MMP-9 含量和活性均会升高，且与预后相关。实验证明在神经元组织中，血脑屏障完整时MMP-2 和 MMP-9 表达极少量，在颅脑硬膜外损伤后，血脑屏障中MMP-2 和 MMP-9 起到重要积极的保护作用 10 。脑胶质瘤是颅内最常见且极具破坏性生长的肿瘤之

11、一，由于其浸润性生长，加之对手术治疗、放疗及化疗等缺乏特异性，预后往往较差。研究发现，随着胶质瘤恶性级别的升高， MMP-9 表达增强，说明MMP-9 的表达与胶质瘤的侵袭性密切相关11 。5MMP-9 与消化系统疾病MMP-9 在包括食管鳞癌、胃癌的多种恶性肿瘤中呈过度表达。研究显示MMP-9 在食管癌中的表达明显高于正常组织，且与食管癌的TNM 分期、淋巴结转移密切相关，提示MMP-9 高表达与食管癌的分期、浸润和转移有关12。包泱等 13 研究报道MMP-9 在胃癌的癌组织和癌旁组织中均有阳性表达，且癌组织中的表达明显高于癌旁组织，提示MMP-9 可能参与胃癌的发病过程。刘敏等 14 报

12、道了原发性肝癌中Glypican3、 MMP-9 和MMP-14 表达的阳性率明显高于正常肝组织，提示三者对肝癌的发生和发展有明显的促进作用。胰腺癌发病隐匿，病情发展迅速，病死率高。研究通过免疫组化法证实了MMP-9 在胰腺癌细胞中高表达，提示MMP-9 在胰腺癌细胞浸润、转移中起重要作用15。孙晋敏等16 发表的文献报道了MMP-9 在结直肠癌中的表达明显高于正常肠黏膜组织，而且其表达与结直肠癌的浸润深度、分化程度、淋巴结转移和临床分期密切相关，MMP-9 表达越高，肿瘤浸润越深、分化越低、分期越高。MMP-9 与泌尿生殖系统疾病有研究报道，膀胱癌组织标本中MMP-9 的阳性表达率为 70.

13、9%，显著高于正常膀胱黏膜组织，提示MMP-9 可能在膀胱癌的发生发展中起到重要的作用。Gong13 等对前列腺研究中发现MP-2、 MMP-9 和 TIMP-1 可以作为肿瘤临床研究研判的指标。王繁等 14 研究报道，MMP-9 在子宫内膜癌上表达呈正相关， 在子宫内膜癌的发生、浸润转移中起了积极促进作用。金海鸿等研究发现MMP-9 在子宫腺肌症异位症中的表达明显高于正常子宫内膜组15。 Demeter 等研究了17 例上皮性卵巢癌，5 例良性卵巢肿瘤16 ， 5 例正常卵巢组织，5 例低度潜在恶性卵巢肿瘤，4 例性索间质瘤以及2 例生殖细胞肿瘤，发现活性MMP-2 、 MMP-9 不存在于

14、正常卵巢，上皮性卵巢癌 MMP-2 、 MMP-9 水平明显高于良性肿瘤。MMP-9 与风湿性疾病现已发现MMP-9 与许多慢性炎症性自身免疫疾病相关，如：风湿性关节炎、干燥综合症、原发性葡萄膜眼炎，系统性红斑狼疮等。近年来有报道MMPs 在溃疡性结肠炎（UC）的病理生理过程中发挥重要作用17 。 研究显示，活动期 UC患者外周血中MMP-2 、 MMP-9 水平明显增高，与UC 严重程度和病变范围呈一定相关，提示MMP-2 、 MMP-9 可能是肠黏膜通透性改变的关键分子之一18 。展望既往已有许多研究证实MMP-9 与肿瘤密切相关，参与肿瘤侵袭和转移，且与肿瘤的恶性程度及生物学行为有关。近

15、年研究发现MMP-9 还与全身多系统疾病的发生、发展有关， 但仍需要大量的基础及临床研究加以证实。通过对 MMPs的深入研究有助于降低相关疾病的发生率，可能对未来相关疾病的预防和治疗带来新的曙光。参考文献：1Fitzsimmons PJ ， Forough R， Lawrence ME ， et al.Urinary levels of matrix metalloproteinase 9and 2and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase in patients with coronary artery diseaseJ.Atherosc

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