2022年中药药剂学20生物药剂学及药物动力学

1、- -其次十章第一节概述其次十章生物药剂学与药物动力学药物是物质、生物活性、适用性等三要素构成的体系；药剂学的主要任务是将已证明有生物活性的物质,制成 具引适当剂型的制剂,并将其应用于临床,使生物活性物质在机体内的特定部位出现肯定的生物效应而到达预 防、治疗和诊断疾病的作用；但直到 20 世纪 50 岁月,药剂学讨论重点仍局限于制剂工艺、经受以及药剂的外 观、含量指标和提高生产效率等方面； 20世纪 60 岁月以来,随着医药科学技术的开展,人们对药物制剂的质量与疗效有了新的熟悉；药物制成剂型个 再仅仅是赐予肯定的形状,药物制剂产生的药效不仅与药物的剂量和化学构造有关,同时仍受到各种剂型因素和

2、生物因素的影响,化学等值并不肯定生物等效；深化讨论影响药物制剂疗效的各种因素,以及药物在体内的各种 变化过程,才能为指导平安合理用药、制剂处方和工艺设计、剂型改进等供应量化掌握指标；这样,两门新的药 剂学分支学科生物药剂学与药物动力学快速开展起来；二、生物药剂学的讨论内容 *1、生物药剂学的概念 系指讨论药物及其制剂在体内吸取、分布、代谢、排泄过程,说明药物的剂型因素,用药对象的生物因素与药效 之间的关系的一门学科；目的：正确评判药剂质量,合理制药、临床合理用药,确保药物制剂平安、有效；*2、讨论内容 1剂型因素与疗效关系 狭义的剂型指针剂、片剂等详细剂型；广义的剂型包括：药物的理化性质、辅料

3、的性质用量、剂型用法、药物的 配伍及体内的相互作用,制剂的工艺过程等；2用药对象的生物因素 种族差异、在不同地理区域、性别、年龄、生理病理条件、遗传因素等 3药效 药物及制剂在临床疗效、副作用,毒性方面的总评判 二、药物动力学的含义与讨论内容 药物动力学是应用动力学的原理定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸取、分布、代谢和排泄等过秤的动态变化规律即讨论药物在体内存在的位置、数量 的科学；或浓度 之间的关系,并提出说明这些数据所需要的数学关系式药物动力学致力于探讨药物在体内的经时变化过程；并提出这种变化过程的数学模型；其主要讨论内容如下： 1建立药物动力学模型；选用恰当的数学方法、解析处理试验

4、数据浓度 2讨论制剂的生物利用度；用于定量说明和比较制剂的内在质量；的时间函数,测算动力学参数； 3应用药物动力学参数设计给药方案；确定给药剂量、给药间隔及个体化给药方案等,到达最有效的治疗作 用,为临床药学工作供应科学依据； 4讨论药物体外的动力学特点 如溶出速度等 与体内动力学特点的关系；查找比较便利的体外测定方法以合理地 反映药物制剂的体内持征； 5指导与评估药物制剂的设计与生产,为改进药物剂型,讨论新产品如缓释剂等供应理论依据；6探讨药物化学构造与药物动力学特点之间的关系；指导药物化学构造改造找高效低毒的新药；三、生物药剂学与药物动力学的关系 生物药剂学是药物动力学与药剂学结合的产物；

5、生物药剂学要说明药物的剂型因素、生物因素与药效之间的关 系就必需借助于药物动力学的手段来明白药物在体内的动态变化规律；其目的在于为正确评判药物制剂的质 量,设计合理的剂型、制剂处方与工艺,临床合理应用等供应科学依据；药物动力学在药剂学中的应用,第一是生物利用度和制剂工艺讨论方面：制剂的生物利用度讨论所采纳的血药浓 度和尿药浓度的单次或多次给药测定法,都需依据药物动力学的原理,药物动力学和生物药剂学作为药剂学的分支学科,从产生以来就互为依存,共同开展；生物药剂学为药物动力学开创了广泛的实际应用领域,而药物动力学那么为生物药剂学的深化讨论和开展供应了 牢靠的理论依据和有力的讨论手段；三、中药制剂生

6、物有效性讨论现状与意义一讨论方法：1、有效成清晰确,可挑选有效局部体内测定指标成分- word.zl- -2、有效成分不明,测定方法不明确药理效应指标 二意义： P560 1 优选药物剂型,为剂型改革供应依据 通常将同一处方的药物制成几种不同剂型,进展体外溶出度和体内生物 利用度的测定,从中优选诞生物利用度高、溶出度符合用药目的和要求的剂型； 2评判制剂内在质量,分析影响药效的因素 对制剂体外溶出度和体内生物利用度的讨论较客观地评判制剂 的内在质里,并能反时发觉存在的问题,找出影响药效的关键,优选出最正确生产工艺、相宜辅料和合理的操作 方法；如将难溶性穿心莲内酯制成固体分散物,进一步压制成片剂

7、,与未经固体分散法处理压制的片剂进展溶出 度比照,前者明显优于后者；3拟定给药方案,因此,讨论药物在体内的吸取、分布、代谢和排泄,求出主药的药动学参数；如：吸取速率常 数Ka,排除速率常数 K、生物半定期 t0.5、表现分布容积 V、达峰时间 tp、最大峰值 CP等,绘制血药经时曲 线运算 AUC ,求生物利用度BA. 4.探讨生物药剂学的讨论方法：如溶出度测定方法；大鼠小肠吸取的讨论方法,动物试验模型的建立,生物药剂 学试验设计与方法的讨论：测定血、尿、局部组织器官等的药物浓度：因体内药物浓度极低法灵敏度高、精细度好、专属性强、重现性好10-2102 ug/ml ,干扰物质多,要求检测方方法

8、常用 HPLC、 TLCS、 UV、 GS、H C NM 等；新开展的有稳固同位素标记法示踪法如 14C、 3H 标记 法：该方法适用范畴较广,测定也便利,但必需进展严密的试验设计；5. 依据机体生理功能设计新型制剂；如据胃内生理功能设计胃内漂浮片、生物粘附片、肠溶衣片；据吞噬细胞特点设计微粒给药系统,提高对靶组织的挑选性；6.讨论新的给药途径与给药方法；如透皮给药系统,鼻腔给药、离子导入等；其次节 药物的体内过程 *一、药物在体内的转运过程 药物在体内吸取、分布、代谢、排泄过程称为药物在体内转运过程 吸取：药物用药部位体循环 分布：药物血循环组织器管 代谢：药物肝脏组织生物转化 排除 排泄：

9、药物肾脏肝、胆排泄出体外 药物转运：吸取、分布、排泄 二、细胞膜的构造构造：类脂双分子层,其中镶嵌蛋白质,有利于脂溶性,水溶性药物通过；组成：类脂、蛋白质,分布有多糖、酶、载体、膜孔,*三、药物的转运机制 一被动转运 1、定义：存在于膜两侧的物质顺浓度梯度转运,即从高浓度一侧向低浓度一侧转运,称被动转运；2.特点：顺浓度差由高至低,不需载体,不耗能,对药物无挑选性,无饱和与竞争抑制作用等；为大局部药 物的转运方式；3.被动扩散的途径：1类脂途径单纯扩散：通过完整生物膜；如多数弱有机电解质,在体液 较大易通过；而离子型的大分子,不能通过类脂膜与膜上的微孔；pH 下,未解离的非离子型脂溶性2微孔转

10、运途径：只有小分子分子量小于 100水溶性物质才能通过微孔 如水、乙醇、尿素等 ,透过率低；人体各部位细胞膜的微孔大小不一,空肠粘膜微孔大于 8.5. ,回肠3 3.8. ,而毛细血管内皮细胞及肾小球细胞膜的微孔大小约为 90. 分子量高达 1 万一 2 万的物质也能透过；二 .载体媒介转运指膜上的化学载体与药物结合并将药物转运至膜的另侧,然后与药物别离；载体转运分主动转运和易化转运；1.易化扩散促进扩散,中介转运1定义：非脂溶性的药物借助膜上载体通过生物膜从高浓度处向低浓度处扩散；2特点：顺浓度梯度转运,药物从高浓度向低浓度扩散；不消耗能量,但需要借助载体；有饱和现象,专属性,部位特性,具有

11、竞争抑制性；- word.zl- -扩散速度与两侧浓度差不成正比；载体：膜上高分子特异载体蛋白质+I+ 单粒, Vat B 1、 B2、 B17氨基酸等 2.主动转运：载体居间转运K+Na1、定义：药物借助载体,从低浓度区向高浓度区逆向通过生物膜扩散 2、特点：药物从低浓度区向高浓度区逆浓度梯度扩散；需细胞代谢供应能量消耗能量,需借助载体的帮忙；有饱和现象,专属性,部位特性,具有竞争抑制性；透过率不与浓度成正比； 三 胞饮作用吞噬作用大分子的药物蛋白质等通过细胞膜的吞噬作用被吸取的过程药物细胞膜内隔形成小泡药物摄于胞内从细胞侧缘排出基膜淋巴管吸取 四、药物的吸取系指药物从施药部位向循环系统转运

12、的过程；一胃肠道给药吸取 1、口服吸取：1主要吸取部位：小肠；其粘膜外表形成很多环状皱襞,其上布满了绒毛突起,绒毛外层是吸取细胞,每个吸取细胞伸出大约500 个微绒毛系顶端的细胞膜突起,微绒毛是吸取场所,外表积庞大,约为70m2；吸取机制：被动扩散、主动转运 具有肝脏首过作用 2、口腔吸取 吸取部位：口腔粘膜； PH 值,唾液 PH=6 ,弱酸性药更易吸取；吸取机制 :被动扩散 无肝脏首过作用 3、直肠吸取：吸取部位：直肠肛门端吸取机制：被动扩散,少数药物载体转运,胞饮作用 PH 值：中性、微硷性根本无肝脏首过作用70%以上药物不经肝脏代谢 二非胃肠道给药：注射剂、软膏剂、气雾剂等 吸取部位：

13、肌肉组织、肺泡、皮肤 特点：吸取快皮肤给药除外无肝脏首过作用 吸取机制：被动扩散,主动转运 注射给药部位与吸取途径 1静脉注射 BA 为 100%,无吸取过程；分布过程：静注药物上、下腔静脉心脏肺动脉靶器官 肺首过效应：静注局部药物进入肺后被巨噬细胞和代谢酶降解、排泄或贮藏而不能到达作用部位的现象；2.肌内注射 平安,应用广；肌肉血管丰富流速快；药物透过毛细血管吸取,其透过速度比其它生物膜快；肌注时通过毛细管壁经常是限速过程；不同药物吸取速度：脂溶性药物 水溶性药物 通过管壁间质或细孔 3.皮下与皮内注射与大分子药物 淋巴系统吸取 皮下：药物透过结缔组织进入毛细血管；吸取比肌注差,因血管少,血

14、流慢；对刺激敏锐；长效制剂给药部位；皮内：血管细小,吸取难；作诊断与敏试；4.影响注射给药的因素1 .生理因素：流量大那么吸取快：三角肌 摩与热敷有利吸取； 股肌外侧 臀大肌；淋巴流量对大分子药物或油溶媒药物有影响；按2药物理化性质：a.分子量很大者吸取慢向淋巴转运,b.溶解度小常是限速因素；c.油水安排系数与解离度影响不大； d.药物与蛋白质结合：使药物浓度 ,吸取 ；可逆；3.剂型因素 : 释药速率大小：水溶液 水混悬液 油溶液 O/W 乳剂 W/O 乳剂 油混悬液1溶液型：吸取快；影响因素有非水溶剂或混合溶剂、PH、渗透压低渗时注射部位溶媒向四周扩散,药物浓度 ,扩散 ,高渗时那么反之、

15、附加剂高分子增粘剂延长吸取；2混悬型：药物溶出速率为限速因素；溶出速率与药物溶解度、外表积、晶型等的关；- word.zl- -3乳浊型：静注： O/W 型,同混悬剂静注；肌注：均经淋巴转运： W/O O/W；可制长效制剂；五、药物的分布：一定义：药物从血液中转运到体内各脏器、组织或靶器官的过程二影响药物分布的因素 1药物与血浆蛋白的结合 药物血浆蛋白结合可逆性结合型不能转运或代谢游离型药物浓度降低结合型药物释放药物不与血浆蛋白结合游离型能自由转运 2血液循环与血管通透性 药物的分布主要受组织器官血流量的影响,其次为毛细血管的透过性；血液循环快,血流量大,器官药物浓度高；3组织结合与蓄积 组织

16、结合：组织与药物的亲和力大与组织结合力强组织中的浓度高于血浆中游离药物的浓度挑选性高；蓄积：分布过程中,当药物与组织有特殊亲和性时,药物从组织中解脱进入血液的速度低于药物自血液进入组织 的速度,如连续给药,组织中药物浓度逐步上升的现象；作用： 1蓄积在靶器管,疗效高；2蓄积在脂肪组织,贮存,延长药物作用时间；3毒性药物蓄积产生毒付反响可对机体造成危害；机理： 1药物在组织内转化成极性的代谢物：2进入组织的药物,由于环境变化等缘由生成解离型物质；3与组织成分结合,或者被摄人组织成分中等,使药物较难透过脂质膜而蓄积；4血脑屏障和血胎屏障 血脑屏障：脑组织对外来物质有挑选地摄取才能称为血脑屏障,是为

17、了保证脑组织有稳固的化学环境；水溶性和 极性药物很难透入脑组织,而脂溶性小分子药物能快速转运；形成缘由：脑和脊髓毛细血管的内皮细胞被一层神经胶质细胞包围,细胞间联致密,间隙极少；神经胶质细胞富 有脑磷脂,形成了较厚的脂质屏障,对于被动扩散的外来物质具有高度的挑选性；血胎屏障：母体循环与胎儿体循环之间存在着胎盘屏障称血胎屏障；5体液的 PH 值及药物理化性质Pka：如脑组织、唾液、乳汁中PH 均小于 7,而血液 PH7.4.对弱碱性药物易于由血中进入上述组织或体液；六、药物的代谢 一定义：药物在体内的生物转化；解毒,使药物活性 ,或生成有活性的代谢产物代谢过程：药物在血液,组织中转化为无活性水溶

18、性大的物质代谢产物的过程 肝脏：氧化反响为主,肠粘膜：结合反响为主,消化管：微生物酶解反响为主 二机制：药物在体内代谢过程都是酶系统药酶的催化反响 微粒体中氧化、复原、水解、结合、甲基化药酶存在于肝细胞的 线粒体中氧化脱氧、乙酰化、醇醛氧化氧化：药物 + 肝微粒体细胞色素 P450 三 代谢部位：1、药物在肝脏的代谢主要部位肝细胞微粒体,溶酶体,线粒体内的药酶作用 1酶促作用：某些药物会提高肝微粒体药酶的活性,使另一种药物的代谢速度加快,作用 ,如苯磺钠与抗凝血 药同用使抗凝血作用 ；酶诱导剂同时也可加速本身的代谢,因此连续应用这类酶诱导剂药物时,可导致其临床疗效逐步降低,这也是药 物产生耐受

19、性的缘由之一；2酶抑作用：某些药物会抑制什微粒体药酶的活动,而使另一种药物作用 ,如优降宁与利血平合同,使利血平 由降压作用翻转升压作用等；2、肝脏外代谢 主要代谢部位：消化管,肠松膜,其次肺、皮肤、脑、鼻粘膜、肾- word.zl- -四药物代谢反响过程：氧化、复原水解1、第一相反响,引入官能团：脂溶性药物暴露极性基团排泄酶分解、结合机体内源性成分结合2、其次相反响,结合反响：结合物排泄五影响药物代谢的因素 1给药途径与给药方法 1 .同一药物由于给药途径不同可影响药物的代谢过程,从而影响药理效应；如特布他林：静脉原形药物占尿中总排泄量的70% -90%,余为硫酸结合物;口服后硫酸结合物约占

20、尿中总排出量的70%左右；这是由于经肠粘膜吸取时形成了硫酸结合物；2 .给药途径不同代谢酶分布与局部组织的血流量不同药物代谢差异 3 .口服药物的“ 首过效应是导致药物体内代谢差异的主要缘由；2给药剂量与剂型 1 .剂量的影响：通常药物代谢速度和药量成正比,但药量增到肯定程度,代谢酶达最大代谢才能时,代谢饱和,代谢速度达最 大,不再随剂量增加而增加；2 .剂型的影响 口服时溶液剂中药物分子直接接触胃肠吸取面,当代谢酶有限时,很简洁显现饱和现象；混悬剂、颗粒剂服用 后,其中的药物需要有一个溶出过程才能到达吸取面,结果使到达吸取面的药物不会一下子很多,有一个逐步吸 收的过程,因而不易显现代谢反响的

21、饱和状态；3光学构造特性不同的异构体具有不同的药理活性和副作用,的代谢差异；4酶促与酶抑作用 5生理因素影响.主要缘由认为是体内的酶及药物受体具有立体挑选性,因此有明显1 .年龄： 儿童和老年人对药物的代谢才能经常明显低性于成年人；2 .性别：一般雄性大鼠的代谢活性比雌鼠高；3 .种族和个体差异：1遗传学代谢差异：2非遗传学代谢差异等引起的；4 .饮食：磷脂和蛋白质对药物的代谢有较重要影响；七、药物的排泄肾排泄1、排泄的途径：肾排泄；肾外排泄胆管、呼吸器管、皮肤、乳腺、唾液等；肾、胆汁排泄为主要排泄途径 2、机制：1肾小球的滤过作用 药物血液肾小球肾小球毛细管壁上的小孔除血球、蛋白质外的药物与

22、水、无机盐、有机物、小粒、氨基酸、 Na+K+C1-尿酸等物质肾小管与血浆蛋白结合那么不能滤过 2肾小管分泌：局部药物通过主动转运向近曲小管主动分泌,有各自独立的酸、碱转运系统 .分泌机制：有机酸和有机碱通过两种不同机制分泌,相互独立,有其特定抑制剂；同一分泌机制的物质间可显现 竞争性抑制,两种分泌机制之间互不干扰,也互不影响；与血浆蛋白结合不影响分泌 3肾小管的重吸取1um2 有 200多束微绒毛与滤过成份接触面积大,脂溶肾小管的近曲小管上皮细胞存在被动重吸取机制,管腔内壁性,非离子型药物肾小管重吸取进入血循环；影响重吸取因素：1 .药物的脂溶性；脂溶性大的非解离型药物重吸取程度大,如季胺类

23、药物脂溶性很小,几乎不被重吸取,能迅 速排泄；2 .尿 pH 值和药物的 pKa：对于弱酸和弱碱是影响重吸取的因素；尿液的 pH：6.34.58.0；尿液 pH 变化能够转变药物重吸取和排泄；- word.zl- -a.弱酸药：尿pH ,解离程度 ,重吸取 ,Clr ；b.弱碱药：尿pH ,解离程度 ,重吸取 ,Clr碳酸氢钠挽救巴比妥类药物中毒,就是由于提高了尿的 吸取,促使药物大量排泄；pH 值,降低了巴比妥类非解离型的浓度,从而削减了重3.尿量：大局部药物重吸取是被动转运,符合一级速度过程,其重吸取的速率依靠于管腔内的药物浓度；故当尿 量 ,药物浓度 ,重吸取;尿量 时反之；第三节 影响

24、制剂生物有效性的因素以口服药物吸取的影响因素为例一、机体因素的影响 1.消化系统因素 1 .胃肠液的成分与性质 : 肠道 PH 值,胃 1-3,小肠 57,大肠 78胃液中：弱碱性药物易溶解分散,利于进一步在小肠吸取；弱酸性药物为分子型,可局部被吸取；小肠液中：有利于溶解的弱碱性药物吸取分子型；也利于弱酸性药物吸取较大溶出速率胆酸盐具外表活性,可增溶促进吸取；各种酶类均对吸取有影响；2 .胃空速率单位时间内胃内容物的排出量；胃空速率快,吸取速度快；但主动转运药物应推迟排空,否那么降低特定部位对药物的吸取程度；影响胃空速率 的因素：a胃内液体量 ,与胃空速率成正比；大量饮水,促进胃排空；b 胃内

25、容物的性质:如液体排空速率5min,糖类 12hr,蛋白质 23hr ,脂肪 45hr; 粘稠食物 pH ,CuCi 分子型多 ,即 pH 小或偏酸有利吸取；当 pka=pH ,Cu=Ci 分子型与离子型相等 对碱性药物： pka-pH=logCi/Cu 当 pkaCi 分子型多 ,即 pH 大或偏碱有利吸取；例 1.阿司匹林 pKa3. 5在 PH2.5 的胃液中的离子化比率：由 pka-pH=logCu/Ci 得 3.5-2.5=logCu/Ci Cu/Ci=10 即在 pH 2.5 的胃液中非离子化的阿司匹林是离子化的1 10 倍；- word.zl- -例 2.可待因 pKa=8,在

26、pH2 的胃液中： pka-pH=logCi/Cu 8-2= logCi/Cu ,Ci/Cu=106 Ci=106Cu 绝大局部解离,吸取差；油水安排系数 Kw/o 打算脂溶性；油水安排系数指药物在有机溶媒油相中的溶解度与在水中溶解度的比值；是影响药物穿透生物膜的主要理化性质；油水安排系数越大,其脂溶性越大；2药物溶出速率1溶出速率：在肯定溶出条件下,单位时间药物溶出的量；2药物在体内的吸取过程为 : 固体药物口服胃内崩解成小粒子崩解剂分散胃肠道液体内溶出与溶出速率有关药物分子扩散类脂膜吸取吸取过程中速度最慢者为限速过程；难溶性药物的溶出速率为吸取过程的限速阶段；3影响溶出速率的因素：据 No

27、ys Whitney 扩散溶出理论dc/dt=D/h s Cs-C =k s Cs-C dc/dt: 溶出速率 ; s:药物固体外表积 D ：扩散系数 D= RT/N 1/6 r; h:扩散层厚度； Cs：药物在扩散层固液界面的溶解层饱和浓度,相当于药物溶解度；C：药物在溶液中浓度因药物吸取入血；C 0；1外表积粒径:颗粒越小,外表积越大,药物溶解速度越快；微晶化,微粉化,固体分散法,提高难溶性药物的溶出,但不过用于剌激性药物,及硷性药物主要受胃排空速率影响2药物的扩散层溶解度 Cs 可提高药物在扩散层中的溶解度,如形成解离状态而增加其溶解度；如对弱酸性药物提高溶解度：与碱制成水溶性弱酸盐；剂

28、型中合用碱性物质；提高溶出介质的 pH ；服用大量的抗酸剂等；3扩散层厚度 h: 胃肠蠕动,能减小 h,有利于扩散；4晶型 :多晶型指化学构造一样的药物,因结晶化条件的不同而得到不同的晶型的现象；选用亚稳固型晶型,溶解度大,溶出速率快,生理活性强,生物利用率高；引起晶型转变的因素,温度、粉碎、结晶条件、贮藏条件等；在混悬液中参与助悬剂可防止5.水合作用 :影响药物的理化性质及生物活性；无水物的溶解性大于含水者；BA 更高；3药物在胃肠道中的稳固性受 PH 影响：如青霉素、硝酸甘油的水解；受消化道内皮细胞或菌丛产生的酶影响：见肠内的药物代谢；乙酰化、葡醛酸结合、脱羧,蛋白质酶解；可制前体药物、包

29、衣防止；三、剂型因素的影响剂型因素指药物的剂型及构成剂型的有关成分,赋形剂、工艺及用法对药物吸取的影响；一剂型影响吸取过程：剂型释放生物膜吸取入血液剂型因素 生理因素口服剂型：吸取速率大小水溶液剂混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂肠溶衣给药途径不同吸取快慢：静脉 吸入 肌肉 皮下 舌下直肠 口服 皮肤1溶液剂药物的水溶液在胃肠道中吸取最快；即使析出粒子,粒子极细,又可快速溶解；影响因素：1溶剂：一般：乙醇水甘油植物油；油性药VA 的水溶液含增溶剂乳化液油溶液2附加剂：助溶剂与增溶剂外表活性剂: 可能在体液中析出粒子；但外表活性剂能改度膜通透性,吸取增 加,但假设达 CMC 后,脂溶性药物进入胶团内,

30、吸取 ；增稠剂 :增加粘度,吸取减慢；主动转运的药物粘度可以增加滞留时间利于吸取；2.乳浊液当粘度不是限速因素时,有较好的生物利用度：1分散度大,有效面积大；2含油脂：抑制胃肠运动,吸取时间延长；促进胆汁分泌,利于溶解吸取；可通过淋巴系统转运；3.混悬液 吸取影响因素较多；如粒子大小、晶型、附加剂、分散媒、粘度等；限速因素是难溶药物粒子的溶出速率；影响因素仍有油水安排系数、晶型等 4散剂 无须崩解,比其它固体制剂吸取快；吸取主要受药物溶解度与粒径大小影响；成分间相互作用、稀释剂、吸湿 影响吸取；- word.zl- -5.胶囊剂 由于末受粘合和冲压,药物可快速释放分散；影响因素：1药物粒径与分

31、散状态；2充填的密度：影响溶出速率；3附加剂：假设疏水,那么阻碍润湿、吸取下降；4贮存；时间长,崩解慢 6片剂 片剂有粘合剂并经过加压,较难释放；加速分散可改善吸取；片剂溶出过程：口服潮湿膨胀崩解分散药物溶出吸取型；影响因素：压力：压力大,片子硬度大,溶出度粘合剂的种类、浓度、用量 附加剂的性质：亲：疏水性润滑剂吸附性等制粒方法,颗粒大小,松紧 贮藏条件不当,时间过长 其它：衣料种类,厚薄；处方组成等片剂为固体剂型中生物利用率问题最多的剂型 7包衣片剂 包衣片剂的生物药剂学问题比一般固体制剂更复杂；主要影响因素：衣层的溶解：衣料的性质、厚度；肠溶衣片涉及到的因素更多；二制剂处方的影响 1.辅料

32、的影响 辅料影响主药在体内的吸取速度和程度；例如乳糖可以加速、延缓或阻碍某些药物的吸取；如苯妥英钠胶囊剂赋 2H2O 改为乳糖后,发觉血浓度高出治疗水平；形剂由 CaCO31粘合剂： 过量,那么崩解慢；淀粉浆对崩解影响较小；2稀释剂：有分散与吸附作用,吸附过强那么影响主药吸取；如 疏水药物的分散与吸取；3崩解剂： 品种与用量影响吸取；可压性淀粉溶出速度快；MgCO3 影响阿托品吸取；亲水分散剂有利于4润滑剂：多数为疏水物或水不溶物,影响溶出介质的渗透药物溶出；硬脂酸镁与滑石粉为常用润滑剂；前者具有疏水性,后者不溶于水但亲水；5增粘剂：粘度常与药物溶出度与扩散速度成反比；6外表活性剂：作用：改善

33、润湿性；防止凝结；增溶作用；转变上皮细胞的通透性从而增加溶出速度 与吸取；但留意胶团药药物的吸留作用；2.药物间及药物与辅料间的相互作用 PH 转变；1胃酸调剂：合并用药时药物引起的胃2络合作用：有些药物与大分子附加剂有相互作用形成复合物影响药物的吸取速度；3吸附作用：包括物理吸附可逆平稳,吸附弱与化学吸附不行逆,吸附强；使血药 C 降低；4固体分散作用：可达速释水溶性载体与缓释作用阻滞剂、骨架材料5包合作用：可增大生物利用度；三制备工艺的影响 1、提取精制工艺：依据药物性质、临床用途,生物有效性挑选工艺方法、溶剂等 2、粉碎、混合工艺：微粉、固体分散体、微晶化、混合的均一性对小剂量药影响明显

34、等转变药物吸取；3、制粒工艺：粘合剂品种、用量、浓度、制粒的方法、混合时间、挤压过筛的力度均影响颗粒的硬度,进而影响 崩解与药物溶出；4、压片工艺：压力、崩解剂、润滑剂的使用,压片机的影响等 压力增大一般崩解延长；塑性强物料的受压易塑性变形,硬度大；5、包衣工艺：衣料品种、用量、增塑剂与着色剂、工艺过程、贮存时间糖衣明显、片芯水溶性均影响药物吸 PH、滞留时间及衣层厚度影响；收；肠溶衣的影响明显受胃肠道 6、丸剂的工艺：赋形剂的使用、水泛、塑制对生物有效性的影响 生物有效性：酒、醋丸 水泛丸 水蜜丸 药汁丸 浓缩丸 塑制丸第四节 药代动力学概述 一、概述- word.zl- -一药代动力学的概

35、念 P581 利用动力学原理,讨论药物在体内吸取、分布、代谢、排泄的过程中,药物在体内存在位置,数量浓度与时间三者之间关系的药学新分支学科；二动力学的讨论内容 P581 1建立药动学数学模型；测求有关参数； 2讨论制剂生物利用度,定量说明制剂质量；查找药物制剂体外 以体外方法合理地反映药物制剂的体内特点 3应用药动学参数调整用药剂量、设计给药方案溶出度 与体内 生物利用度 之间的相互关系,4指导与评估药物的剂型设计与生产；为改进药物剂型,研制新广品供应理论依据 5探讨药物构造与药动学之间的关系；进过构造改造,定向查找高效低毒的新药,一、药物体内过程与隔室模型概念 静脉给药血循环给药方法及途径

36、脉管外给药口服、腔道、皮肤等吸取血循环组织器管体液代谢排泄1、隔室模型概念 将机体看作一个系统,这个系统由多个隔室组成,用动力学方法导出药物量变规律的配置模型称隔室模型抽象 概念2、分类 1单隔室模型 假设药物进入体循环,瞬时形成匀一单元,将整个机体视作单一隔室 血管中药物与各组织器管分布平稳 血中药物与组织药物达动态平稳 2双隔室模型药物进入机体后血液作为身体的一局部中心室,各组织体液合并为身体另一局部周边室的设计模型；判定方法：作logC-t 图,为始终线那么是一室模型r 趋于 1；三、药物在体内的速度过程及药动学参数 一药物在体内的速度过程及参数 1、一级速度过程表观一级过程当机体内某部

37、位药物“ 排除速度与该局部药物量的一次方式正比,那么称为一级速度过程 . 排除速度方 程 dx/dt=-kx -号表示体内药量随时间延长而削减积分后对数表示 lgC=lgC0-kt/2.303 2、体内速度过程参数 Ka：吸取速度常数 Ke：排除速度常数：体内药物的总排除情形 Ke=肾排除 + 胆汁 + 生物转化 +肺排除 + 等 t1/2：生物半衰期 V：表观分布容积二药物的生物半衰期 t0.5, t1/2 1、定义 系指体内药量或血药浓度下降一半所需时间 t1/2=0.693/k K ：一级排除速度常数 2、 t1/2 的意义：1 t1/2 用来衡量药物在体内排除速度及在体内停留时间长短；

38、T1/2 越大,说明该药在体内排除慢,停留时间长,反 之那么快而短,药物半衰期可查表求得对肾功能衰退者,调整剂量；2t1/2 与开场浓度,给药剂量,给药途径无关；不管 Co 值如何 t1/2 是一常数；3单室模型药物一般经 3.3倍 t 1/2 药物排除 90%,6、7 倍 t1/2 药物根本排除；t1/2没有实际意义；4当药物吸取、分布速度 排除速度时 t1/2才有意义；长效制剂测 5 t1/2 的长短仍反映体内有关器官,对药物排除才能的强弱及这些排除器管功能是否正常；三表观分布容积 V 细胞内液 41% 25L 33L 体液 组织间液 13%8L 血浆外体液60kg体重 细胞外液 血浆 4

39、% 3L 定义：表示：药物在体内的分布情形及血浆相比较时的分布程度；- word.zl- -测定原理：设药物在体内的抱负分布时,体内药物的总量为x,血浆与组织到达平稳时,血浆中药物的浓度为C,那么： V=X/C V 值越大,提示该药在体内分布广,或药物与生物大分子大量结合V 值越小,提示药物分布有限,组织摄存不多举例：静注100ug伊文斯兰,测得稳态血药浓度为40ug/L . 2.18ug./L 那么 V=X/C =100/4=2.5L 相当于血浆量 静留意水 D2O80ml,一小时后到达分布平稳测得稳态血液浓度V=80/2.18=36.6L 相当于体重61%体液量V=2.5L 说明,药物很少

40、分布于组织,几乎全部与血浆蛋白结合V=36L 说明该药匀称分布于全部体液中,体内分布广. V36L, 说明药物组织中分布多结论：一般药物分布容积最低量 2.5L最高量 36L 之间,但上限可超过 36L； V 无直接的生理意义,是表示药物体内分散状况的假设容积,不代表体液真正的容积,因此称为表观 V；四、单室模型单剂量给药一级速度过程一静脉注射：排除速度在体内药量的一次方式正比,组织体液内药量越多,药物排除越快排除速度用微分方程表示 dX/dt=-kX 移项 dX/X=-kdt 积分写成指数形式 X=X 0e-kt * 两边取自然对数：lnX=-kt+ln X 0假设静注剂量为 Xo 即 t=

41、0 时,体内药量 X=Xo X： t 时间体内药量；X0：静注剂量以血药浓度表示：X=VC X 0=VC 0 那么 C= C0-kt elnC=-kt+lnC0 lgC=-kt/2.303+lgC0 * lgc-t 作对数曲线可得始终线,斜率为-k/2.303 ,由此可求出排除速度常数K 值与 t1/2；例 1：P588 例 2：某人用消炎药,静注后2 小时及 5 小时测定血药浓度分别为1.2ug/ml 及 0.3ug/ml ,试求出其生物半衰期,假设该药在体内按表观一级动力学排除解： Co=1.2ug/ml C=0.3ug/ml t=3m 5hr-2hr=3hr 依据公式 C=Coe-kt

42、0.3=1.2 e-k 3-3k 0.25=e两边取自然对数 ln0.25=-3k -1.3863=-3k K=0.463 m-1 t1/2 =0.693/k=0.693/0.463=1.5hr 二血管外给药的血药浓度药物口服后的血药浓度一时间曲线,符合一级排除模型；上式求导后可写成：推导过程 P589因胃肠道吸取不完全加上吸取率 F0 F 1或称为吸取系数,生物利用度注：假设口服药物为真溶液时那么 F=1 用血药浓度表示两端除以表观分布容积 V加上 F 后：令那么三口服给药的峰值 Cp 及峰时 tp 的运算1、峰时依据口服一级吸取公式对 t 求导：在极值处在峰时处,那么上式为0吸取、排除、动

43、态平稳两边同除那么也有 K ae-katp=Ke-ktp或据 dXa/dt=dX/dt 两边取自然对数 -Katp+lnKa=-ktp+lnk tp=lnKa- lnk/K a-K =2.303logKa/K /K a-K - word.zl- -2、峰值： Cp=KaFX0/K a-K V e-ktp -e katp 由前 K ae-katp=Ke-ktp 有 e-katp=K/K ae-ktp,代入得10ug/ml,问其次次Cp=KaFX0/Ka-K V e-ktp -K/Kae-ktp =KaFX0/Ka-K V 1 K/Kae-ktp =K aFX0/Ka-K V K a K /K a

44、e-ktp =FX0/Ve katp假设吸取或排除速度常数Ka、K 值可以此公式运算例 1 某药口服后的生物利用度为80% Ka=1h-1 K=0.1h-1 V=10L 今服该药 250mg,试求服药后3hr 的血药浓度大提多少？假设该药在体内最低有效浓度为服药时间最好不迟于第一次服药后几小时？服药后何时体内血药浓度最高？最高血药品浓度为最低有效治疗浓度的几倍解：、见 P590 依据服药手 2.56小时血药浓度最高依据达峰时时血药浓度最高为 15.5ug/ml 倍 最高血药浓度为最低有效血药浓度的 1.55倍例 2 P591 tp,Cp的运算四尿药量运算：尿药法原理图：体内 X K f肾外排除

45、速度常数 X f Ke 肾排除速度常数尿 Xu 尿中药物排泄不是恒速的,但与血药浓度变化成正比,符合一级速度过程血药 X尿药 Xu 由肾排泄速度常数 Ke 掌握；1.速度法尿药速度方程尿药排泄率 % X0：药物的剂量：尿道排泄总量尿道速率法工作方程 中,求排除速度常数 K 值：为 t 时间内平均尿药排泄速率,t 中：集尿间隔t 的中？时间,用此式可求出排除速度 K 值；例：口服某抗生素 250mg,收集尿液测得尿药浓度试验数据如下时间 0-1 1-2 2-3 3-6 6-10 10-15 15-24 t 中 0.5 1.5 2.5 4.5 8 12.5 19.5 t 1 1 1 3 4 5 9

46、 Xu 4 5 5.6 16.86 14.40 10.5 8.10 64.46 Xu/ t 4.0 5.0 5.6 5.62 3.60 2.10 0.9 log Xu/ t 0.6020 0.6989 0.7481 0.7497 0.5563 0.3222 0.0457 应留意, 1尿药速度的对数对时间作图,所得直线的斜率,仅与 K 有关；而不是肾排泄速度常数 Ke. Ke 可通过截距的对数值除以静脉注射剂量求得； 2理论上, dXu/dt 应是 t 时的瞬时尿药速度,但事实上不行测出；只能以某段间隔时间t 内的尿药变化Xu来代替,即平均尿药速度；该平均尿药速度Xu/ t 可近似地看作该段集尿

47、期中点时间 tc的瞬时尿药速度；因此可用 Xu/ t-t c数据代替理论上的 dXu/dt-t 数据；尿药速度法只能用来求药代动力学参数；2.亏量法；能直接用来求算生物利用度；对 dXu/t=KeX在 0 间作定积分,并代入初始条件t=0 时, Xu=0,得 Xu-t 关系式：X u,由此得Xu=KeX0/K1-e-kt 上式中的 t时, e-kt0,即 Xu=KeX 0/K ,此值即为- word.zl- -Xu= X u- X ue-ktK ,较速度法精确,数据的波动小；缺点是集尿需长达7 个半哀两端取对数得logXu - X=log X u -Kt/2.303 该方程也为直线,由其斜率也

48、可求排除速度常数期而且集尿期间,不得丢失任何分尿液；而速度法集尿 间的尿样收集起来,不管下一组尿样是否连续； 五 曲线下面积运算方法 1、公式推算法推导过程 P592血管外给药只要符合线性速度过程2、近似的“ 数值积分法梯形法4 个半衰期已足,同时只需把前后相邻两个时间点之五静脉滴注给药C=K 0/KV1-e-kt K 0：静脉滴注速度常数1、血药浓度公式：2、静脉滴注稳态血药浓度坪浓度经静脉滴注后,血管内血药浓度在肯定时间内始终保持着一个恒定的浓度值,此值称稳态血药浓度Ko 成正比 .当 t 越大, e-kt0 那么Css ,Css与Css=K0/KV P594 公式 21-61 3、药物的

49、半衰期与Css关系K 越大,达坪浓度Css越快因 K=0.693/t1/2药物的半衰期越短,规律：不管药品半衰期长短不同,达坪浓度某一分数值所需半衰期的个数一样；如到达 Css的 90%需 3.3个半衰期；到达 Css的 95%需 4.3个半衰期 例题 P595 六、多剂量给药 1、多剂量给药后血药浓度的运算方法多剂量函数用单剂量静注血药浓度 多剂量函数即可,多剂量函数1- e-nk / 1- e-k K：排除速度常数Cnmax与 Cnmin 静注C=C01- e-nk / 1- e-k e-kt n：给药次数 时间间隔 t 末次给药后的时间由上式在 t=0 与 t= 时可得多次给药的最大与最

50、小血药浓度据 C n =C0 1- e-nk / 1- e-k e-kt 当 t=0 时 得Cnmax =C0 1/1- e-k 当 t= 时 Cnmin =C0 1- e-nk/1- e-k e-k口服给药将单剂量口服给药的血药浓度公式 中含 t 的指数项乘以相应的多剂量函数而得到 Ka：吸取速度常数 其他含义同上例题：某药为单室模型药物,其生物关衰期为 3hr,表现分布容积为 7000ml,现将该药做多次静注,每次静注剂 量为 0.25g,注射间隔时间为 6hr,试问第 6 次注射后 1hr 体内的血药浓度是多少？解 t1/2=3hr V=7000ml Xo=0.25g =6hr -1 1

51、/2 =0.693/3=0.231hr 解： C0=X 0/V=0.25.7000=35.7ug/ml K=0.693/t：给药时间 31hr,时间间隔 =6 n=6 第六次注射后 1hr,那么 n=6,t=1 代入公式 答：第六次注射后一小时体内的血药浓度为 37.78ug/ml 假设题目中改为注射 36 小时后,体内的血药浓度是多少？36hr 6=6 次 n=7 那么 t=0 2、稳态血药浓度坪浓度以肯定的时间间隔 ,并以一样的剂量 动,这个范畴叫稳态血药浓度范畴；Xo 多次重复给药,经多次重复给药后,血药浓度在肯定的范畴内上下波长期用药方案应保持稳态期最低血药浓度须交于最低有效治疗浓度M

52、EL 最高血药浓度应低于最小毒性浓度MTL 1静注 当 n 足够大时, e-nk 0,得- word.zl- -Css=C0/ 1- e-k e-kt并可求稳态最大与稳态最小血药浓度：Cssmax与 Css min 由上式在 t=0 与 t= 时据 C n =C0 1- e-nk / 1- e-k e-kt 当 t=0 时得 Cssmax =C0/1- e-k 当 t= 时Cssmin =C0 /1- e-k e-k2 口服 同理当 n 足够大时, e-nk 0,得 Css=A e-kt / 1- e-k -e-kat / 1- e-ka 例：土霉素在体内的单室模型,其生物半衰期为 9hr,体

53、内表观分布容积为 12.5升,设在长期给药方案中,期望病人的土霉毒血药浓度高于 25ug/ml 而不超过 50ug/ml ；试问：假设每隔 6hr 静注 250mg 是否合理？假设规定每次静注 250mg,给药时间间隔应限制在什么范畴？解 ： t1/2=9 V=12.5L=12500ml =6hr Xo=250mg 解 C0 = X 0 /V=250000/12500=20ug/ml -1 K=0.693/ t1/2=0.077hr依据 Cssmax=C0/ 1- e-k Cssmax=20/ 1- e-0.077 6 =20/1-0.6301=54.06ug/ml 依据 Cssmin=C0/

54、 1- e-k e-kCssmin=20/ 1- e-0.077 6 e-0.077 6 =54 0.6301=34.06 ug/ml Cssmax与 Cssmin 分别为 54.06与 34.06 ug/ml,不符合要求的 隔时间 假设规定每次静注剂量为 250mg时,为满意方案的要求,Cssmax 50ug/ml 与 Cssmin25ug/ml 设： Cssmax=C0/ 1- e-k =20/ 1- e-0.077 =50 20/50= 1- e-0.077 移项、合并： e-0.077=1-0.4=0.6 取自然对数： -0.077=ln0.6 =7.63hr 25ug/ml50ug/

55、ml ,因此应稍减剂量或延长给药间设 Cssmin=C0/ 1- e-k e-k=20/ 1- e-0.077 e-0.077=25 20/ 1- e-0.077 e-0.077=25 移项、合并：20 e-0.077=25 1- e-0.077 20+25 e-0.077=25 e-0.077=25/20+25=0.5556 取自然对数： -0.077=ln0.5556 =6.63hr 答：规定每次静注 250mg 挑选 7 小时作为每次静注给药的间隔时间是合理的；3、平均稳态血药浓度 C 多剂量给药后,当血药浓度到达稳态后,在一个剂量间隔时间内 得的商值；1单室静注：0 Cssdt= 0C

56、0/ 1- e-k e-ktdt=X 0/VK 上式除以 得静注平均稳态血药浓度：C =0Cssdt/ =X 0/VK 0Cdt= 0Cdt 比较单次给药的曲线下面积要,有2单室口服C =0Cssdt/ =FX 0/VK 即 t=0-血药浓度曲线下的面积除以时间间隔 所从上式可知,多剂量给药后平均稳态血药浓度与给药剂量 Xo 成正比,与 t1/2/ 成正比,t1/2/ 称为给药频度,当首次剂量为维护剂量的 2倍时,那么给药频度 t1/2/ =1首次剂量加倍,可使开场服药就能- word.zl- -获得近似稳态血药浓度,有利于治疗X0*=2X0例：某碘胺类药物的体内分布容积为15 升,其生物关衰

57、期为8hr,最正确血药浓度为25ug/ml,请按平均稳态血药浓度的方法制定剂量给药方案；解：按 C 法,设给药频度t1/2 / =1,即给药间隔时间=t1/2=8hr C=25ug/ml 依据 C=C0/K =25 C0 =25 K =25 8 0.693/8=17.325 ug/ml X0=17.325 15000=259875ug260mg 依据 t1/2/ =1 时,首次剂量应加倍首次剂量 =2Xo=2 260mg=520mg 答：首次剂量为520mg,以后每隔8hr 服一次,每次260mg,为此药的给药方案；第五节药剂的生物利用度一、概述：一药剂的生物利用度-BA 服药后、药物制剂中主

58、药被吸取入血的程度和速度,即药物被生物体利用的程度；BA 又包括 1生物利用的程度 EBA,Extent of Bioanailability 系指与标准制剂比较,供试制剂个被吸取的药物总量的相比照值；可用血药浓度时间曲线下的面积 AUC运算吸取的数量； 2生物利用的速度 RBA,Rate of Bioanailability 系指与标标制剂比较,药物从供试制剂中被吸取速度的相比照 值；可用口服血药浓度到达峰值的 tmax表示；也可用 Ka 表示；二生物利用度的应用范畴：1、治疗指数窄的药物 2、具有毒付作用的药物 3、难溶性的药物 4、在胃肠道中不稳固易发生生物转化及具有特殊理化性质的药物

59、5、工艺、赋形剂影响大的药物 三生物利用度的测定方法 1药代动力学方法六种方法 P601,药代动力学法单剂量：测定血原形药 C；单剂量,测定尿中原形药总量；多剂量：在稳态期的一个剂量间 隔期,测定血原形药 C；多剂量,在稳态期的间隔期,测定尿中原形药总量；单剂量：测定代谢物的尿排泄 总量；多剂量,在稳态期的剂量间隔期,测定代谢物尿排泄总量；2.临床法,药理学法 四生物利用度测定的设计 1受试对象 动物,人体；最好在安康、正常的成年人身上进展讨论；记录内容：性别、年龄；体重；受试者的临床参数,包括临床化学及血液检查； 2给药方案 多采纳单次给药法；治疗中的患者可用多剂量重复给药,稳态后进展测定；

60、稳态过程中,任何一个内的 AUC 与单次给药 0内 AUC 相等；标准参比品：水溶液和混悬液；待评判的制剂：应能反映制备时的生产实际 受试者至少两周前停服其他药物,以排除药物可能诱致的肝药酶系统的影响；服药法：早上空腹给药,2 4小时后进标准餐；如采尿,那么在采尿期按规定饮水；常用拉丁方设计,即穿插设计； 3 给药支配 受试者可分为 2 组或 3 组,如 12 人可分为 6 人组 2 组,进展 A、 B 制剂的比较；支配两组穿插试验；洗净期 ;一 般为 1 周；原那么是不少于十个半衰期的时间；受试者各种条件一样； 4供试体液 多为血液；因与药效之间呈平行关系,当药物主要以原形尿排出时；采纳尿液