最新：妇科手术及放化疗与卵巢早衰（全文）

1、最新：妇科手术及放化疗与卵巢早衰（全文）【摘要】妇科手术及放化疗可能会导致卵巢功能的损伤，严重时可发生卵巢早衰。 选择恰当的术式，提高手术技巧，选择合理的放射剂量和照射范围，尽量 选取毒性小的化疗药物，使用药物预防或采用冷冻胚胎、卵巢组织及卵母 细胞，有助于提高或保存年轻女性癌症患者的生育能力，预防医源性卵巢 早衰。女性在40岁之前出现闭经和促性腺激素分泌过多导致的性腺机能减退, 主要表现为更年期病症（如潮热、盗汗和阴道干燥），不孕和骨质疏松。40岁的女性发生率约为1%2% ,30岁的女性发生率约为0.1% 11POF的发生主要与遗传变异、自身免疫性疾病、卵巢损伤、医源性因素、传染性病原体、毒

2、素和环境因素有关。其中，医源性因素主要包括手术,放疗辐射以及化疗药物对卵巢的损伤，约占POF总体发生率的50%70%2 o随着医疗水平的发,妇科良恶性疾病的术后病死率逐年降低,患者对于术后生存质量和生育能力等需求显著增加。然而，手术及放化疗 在某些情形下可能导致卵巢功能发生不同程度的损害，甚至发生卵巢早衰。本文将就妇科手术、放疗及化疗与POF的发生进行详细阐述。1妇科手术与卵巢早衰 冷冻卵巢组织原位再植后成功活产，而原始卵泡数目对于术后能否恢复卵 巢功能意义重大。人造卵巢 获得成熟卵母细胞的另一个选择是借助人造卵 巢。别离始基卵泡并将它们转移到支架上构建人造卵巢，可以杜绝恶性肿 瘤细胞传播的风

3、险。人始基卵泡可在别离前后成功的冷冻保存，而不损害 其在体外存活和生长的能力。卵巢干细胞 不少研究说明，从小鼠体内成熟的卵巢别离得到 生殖干细胞，在体外进行长期繁殖，再移植回小鼠卵巢后可产生具备完全 受精能力的卵子。然而，尽管目前已成功从小鼠生殖干细胞繁殖出活体后 代，并从人体组织中培育出原始卵泡样结构，批评和质疑仍然存在。反对 者主要认为，体外衍生的卵母细胞可能会损害发育成为成熟卵母细胞所涉 及的复杂基因印迹和表观遗传系统20 。因此，虽然我们可以从人卵巢 获得珍贵的生殖源性干细胞，但其潜在的用途需要进一步研究。综上所述，手术和放化疗对卵巢组织结构及功能的损害是肯定的。有卵 巢手术史的患者，

4、术前评估卵巢功能，术中保护卵巢组织及卵巢周围血循 环。选择合理的放射剂量和照射范围，尽量选取毒性较小的化疗药物。放 化疗前使用一些药物干预，或采用冷冻胚胎、卵巢组织及卵母细胞技术, 以提高或保存年轻女性癌症患者化疗后的生育能力。常见的妇科术式包括卵巢切除术、卵巢肿物剥除术、卵巢打孔术、子 宫切除术、输卵管切除术等。不同术式及路径，术中切除范围、切除面积 甚至止血方式的不同，都将对卵巢功能和患者的术后生活质量产生不同的 影响。卵巢切除术涉及卵巢组织切除的手术，因直接损伤卵巢组织，故可 能导致卵巢功能减退，进而引发POFo过去认为切除一侧卵巢，对侧卵巢 可以维持正常的内分泌功能。而近年来的研究说明

5、，一侧卵巢切除后，卵 巢分泌激素的水平下降，垂体分泌FSH升高，对侧卵巢发生POF或较早 衰退的机会增加。故40岁的患者，术中切除一侧或局部卵巢，都可能导 致卵巢功能减退，甚至造成POF,需充分告知患者这一情况，结合患者病 情及个体需求谨慎抉择。卵巢肿物剥除手术在行卵巢肿物剥除时，不同类型的肿物剥除后对 卵巢功能的影响亦有不同，以巧克力囊肿（巧囊）剥除术对卵巢储藏功能 影响最大。有报道14/26 （ 54% ）的巧囊壁上可见正常卵巢组织，而非巧 囊（如畸胎瘤、囊腺瘤等）仅有1/16 （ 6% ）的囊壁上可见卵巢组织，主 要是由于巧克力囊肿与周围组织粘连较重，剥除过程中容易连带较多的正 常组织。

6、双侧巧囊剥除相较于单侧对卵巢储藏功能的影响更大，血清抗苗 勒管激素（AMH ）下降为63% vs. 25% 3 0腹腔镜手术是公认的治疗内异症的最正确方法。通过手术到达去除异位病灶、别离粘连、恢复盆腔器官正常的解剖及生理状态，以促进生育并缓解疼痛。近年来，无论 是妇科手术医生还是生殖科医生均十分关注巧克力囊肿剥除术对卵巢的 形态与功能及生育力的影响4 。卵巢巧囊剥除时，由于囊肿壁周围是 含有卵母细胞的卵巢组织，剥除囊肿壁时不可防止会损伤周围正常的卵巢 组织，囊肿剥除术后卵巢体积缩小，排卵功能暂时性丧失，促排卵处理后 患侧卵巢取卵数减少。结合我们多年的临床经验，巧囊剥除术按顺序可以 分为粘连别离

7、、囊肿剥除、妥善止血和预防粘连等四个步骤。出血不多时 囊肿剥除后再止血，有明显出血时可以一边剥离一边止血，以双极点状电 凝为佳。也可采取缝合止血，较电凝止血对术后近期的卵巢功能影响小5 。需要注意的是，巧克力囊肿多为双侧病变，囊肿压迫卵巢组织本身就使 得有正常分泌功能的卵巢组织减少。手术对卵巢又造成了进一步伤害，因 此，双侧较大的巧克力囊肿剥除术后发生卵巢早衰容易理解。但是，根据 我们的经验剥除双侧卵巢多发性小巧克力囊肿时更要小心。此外，卵巢手 术时损伤卵巢门处较大血管或髓质部血管，导致出血较多，而进行大范围 缝扎止血时，会导致卵巢皮质缺血坏死，影响术后卵巢功能6 。总之， 双侧较大的巧克力囊

8、肿、双侧卵巢多发性小巧克力囊肿、卵巢组织被过多 切除和过度电烧灼均是导致术后发生POF的重要危险因素。复发性内异 症再手术前需要综合评估患者的卵巢功能，协助制定手术或辅助生殖技术 助孕方案。卵巢打孔术卵巢打孔术(laparoscopic ovarian drilling ,LOD ) 主要用于氯米芬(clomiphene citrateCC )抵抗的无排卵性PCOS和无 条件进行超声监测的患者。其作用机制尚不清楚，可能是通过打孔使雄激 素水平降低，影响LH及FSH的分泌，促进优势卵泡发育。LOD与促性 腺激素相比，CC抵抗的PCOS不孕患者治疗后的排卵率、妊娠率和活产 率并无明显差异，同时减少

9、了多胎的发生。LOD假设使用电功率过高或时 间过长可能导致POF川缶床上也确实有个别患者LOD后发生POF。因此, 手术时应注意控制电压大小和打孔数目,LOD对卵巢功能的远期影响需要 做大样本前瞻性研究来证实。子宫切除术子宫全切术因术中均需处理子宫动脉，影响卵巢的血液供应，加速卵巢功能衰竭，因此都有可能导致患者术后的卵巢功能 降低，甚至造成POFo伴一侧卵巢切除或是采取经阴道子宫切除的妇女, 可能发生卵巢功能衰退。子宫动脉栓塞术 子宫动脉栓塞术(uterineartery embolization , UAE )因其可以保存子宫、创伤小、效果明显等优点在许 多妇科良恶性疾病手术中广泛应用，作为

10、子宫切除术和子宫肌瘤剔除术及 药物治疗的替代疗法。UAE导致POF主要是由于栓塞剂通过子宫和卵巢 动脉的吻合支进入卵巢血管，导致卵巢血供减少甚至功能衰竭。既往研究 发现常规UAE时可能发生非目标性的卵巢动脉栓塞进而影响卵巢功能。 因此，年轻且有生育要求的妇女实施UAE前，应充分告知其这一风险7 o 但也有学者认为，无论短期观察(3个月)还是长期跟踪研究(60个月)均显示UAE并不会加速育龄患者卵巢储藏功能的下降，故UAE对卵巢功能的影响还存在争议8 。输卵管切除手术 输卵管切除术是否影响卵巢功能存在争议。既往研究显示，卵巢浆液性腺癌可能起源于远端输卵管，故有些学者提议 实施子宫切除术的同时切除

11、输卵管，从而降低卵巢癌发生的风险。然而, 也有学者担忧切除输卵管后卵巢和输卵管共享的血供被切断，将导致卵巢 功能下降和更年期提前。有研究说明，与输卵管及子宫切除手术前相比, 术后46周及6个月时，抗苗勒管激素、促性腺激素水平和卵巢大小无 明显差异，提示输卵管切除术并不影响卵巢血供，对卵巢功能并无短中期 影响9 。为谨慎起见，对不孕合并有输卵管积水的患者假设准备切除双侧输卵管，为防止损伤输卵管和卵巢共享的血管，有学者采取抽芯法即切 开输卵管外表的浆膜，将输卵管芯切除，如此对卵巢功能影响最小。输卵 管切除术对卵巢功能的长期影响，尚需前瞻性大样本随机对照研究证实。妇科手术与卵巢早衰的预防对于40岁的

12、良性卵巢肿瘤患者，应 尽量选择卵巢肿物剥除手术，而不是卵巢切除手术，术中尽量保存正常卵巢组织，防止损伤卵巢周 围的主要血供。2放化疗与卵巢早衰放疗与卵巢早衰盆腔放疗作为妇科恶性肿瘤治疗的有效辅助手段也可能导致POFo放射线可使卵巢窦卵泡丧失，间质纤维化及玻璃样变, 血管硬化和门细胞潴留等。放疗的效果与放射剂量，患者年龄以及照射治 疗范围有关。研究发现，人类的卵母细胞对放射剂量非常敏感，2 Gy的 卵巢放射量足以破坏约50%的原始卵泡，而26 Gy的剂量可以导致几乎 所有大于40岁的女性发生POFo同时，导致POF和不孕的放射剂量随 年龄的增加而递减，这可能与患者年龄越小时，卵泡数量越多，卵巢血

13、运 越丰富，抵抗射线损害的能力就越强有关10 。非肿瘤全身系统性疾病，如自身免疫性疾病和血液病有时需要化疗或者 放疗及骨髓移植。这一系列治疗引起POF的风险高达92% 100%。骨髓移植后出现卵巢功能 损伤的程度与接受治疗时的年龄和移植前的全身照射剂量有关11O化疗与卵巢早衰 化疗作为一种有效的治疗手段，在育龄妇 女滋养细胞肿瘤、卵巢癌、乳腺癌、白血病等的治疗中广泛应用。为获得 满意的疗效，化疗的用药剂量需到达最大有效和耐受剂量,因而化疗药物 对卵巢的长期毒性作用不容忽视。目前，化疗导致POF确实切机制尚不 可知，但颗粒细胞和卵母细胞可能受到化疗药物的影响。治疗个体的年龄, 化疗药物的类型和剂

14、量，治疗中添加辅助放疗是化疗后卵巢功能不全的主 要预测因素。卵巢对细胞毒性药物非常敏感，尤其是烷化剂类，容易导致卵巢包膜增 厚，间质纤维化和性腺功能不良。影响卵巢功能的常用化疗药物有：环磷 酰胺(cyclophosphamide)x 苯丁酸氮芥(chlorambucil).马法兰 (melphalan).白消安(busulfan)等，其中环磷酰胺对卵母细胞和颗粒细胞的危害最大，并呈剂量依赖性12 。年轻患者由于卵巢内存在大量发育中的卵泡，易受化疗药物影响。但临床观察也显示，年轻患者用药后POF的发生率低于年龄较大者，这与卵泡数量相对较多有较 大关系。化疗后卵巢功能恢复的患者中有的虽然成功妊娠，

15、但也存在流产、 小于胎龄儿增加和活产率降低等问题。23放化疗与卵巢早衰的预防放疗前卵巢移位由于卵巢对放射线极为敏感，故放疗导致的POF 多不可逆。放疗前卵巢组织异位移植是一种可行的卵巢保护方法，研究表 明，在1次移植后3年患者血清FSH水平仍然低于10 U/L 13 0卵巢移位可以借助腹腔镜轻松完成，通常将卵巢固定到前外侧腹壁，肚 脐上方3 5 cm处。应小心移动卵巢血管以确保卵巢的血液供应不受损伤。 由于盆腔放射前接受卵巢移位的女性术后发生POF的风险仍有15% 40% ,建议在进行卵巢移位的同时取大块卵巢活检组织进行冷冻保存。系 统性回顾分析研究结果显示，90%40岁的女性在腹腔镜卵巢移位

16、后，卵巢功能得以保护14 。需注意的是，盆腔恶性肿瘤存在卵巢播散的可能，因此为防止播散风险，卵巢移位的适用人群应局限为40岁的早期宫颈鳞 癌。药物预防 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH agonists,GnRHa)及他莫昔芬(tamoxifen , TAM )目前,GnRHa 用 于化疗中生育力保护和POF预防是否有效存在争议。Meta分析结果显 示 使用GnRHa可以显著减少年轻恶性肿瘤患者化疗后POF的风隔15 J 而尽管有证据说明绝经期前妇女化疗联合GnRHa治疗在恢复月经和增加 排卵等方面有效，但妊娠率并无改善。后续研究说明，在接受环磷酰胺为 主的化疗的乳腺癌患者中,联合使用GnR

17、Ha并无益处。而根据美国临床 肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology , ASCO ) 2013 的 指南建议，肿瘤患者治疗中使用GnRHa保护生育力的证据缺乏，尚须大 规模前瞻性研究证实。他莫昔芬作为一种选择性雌激素受体调节剂，常用于乳腺癌等的化疗预 防和辅助治疗。临床上，TAM也被用于不孕患者的促排卵治疗。近年来 的研究说明JAM可降低卵泡的丧失，提高化疗雌鼠的生育能力16 。 因而，TAM可能作为癌症治疗的增效剂并发挥生育保护的功能，其作为 人类癌症治疗前后卵巢保护的常规用药尚须进一步验证。2.4放化疗的生育功能保护胚胎冷冻胚胎冷冻直到201

18、2年，胚胎冷冻仍是美国生殖医学协会(American Society for Reproductive Medicine , ASRM )推荐的 生育力保存的惟一方式。对于接受IVF治疗的患者玻璃化冷冻因更简便、 廉价，且具有较高的解冻成功率和移植成功率，而逐渐被越来越多的中心 推广使用17 。因此，假设育龄女性在开始化疗前有足够的时间，并有可 用的精子，胚胎移植应成为该类患者保存生育力的首选。冷冻卵子玻璃化冷冻在辅助生殖技术的应用使得新鲜卵母细胞的冷冻保存获得与胚胎冷冻相似的冻存结局。假设化疗可以推迟， 可以向肿瘤患者提议玻璃化冷冻卵子，并应告知患者，根据大多数中心的 经验，成功活产1个婴儿可能需要大约20枚冷冻卵子。同时，先冻存卵 巢组织再开始控制性促排卵以冷冻成熟卵子可以为年轻的肿瘤患者提供 未来生育的可能性18 。冷冻卵巢组织