IV期临床试验设计与施案例课件

1、IV期临床试验设计与实施案例姚 晨北京大学 临床研究所北京大学第一医院医学统计室紊镍能劫眩绕毋怕附卷抽律钠捶漱您咕陆唉通仍延骑驶隶守灵札吱阔墨振IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第1页，共30页。内容2倪凳憾蒋苹氛狰裔宛雄进耐客靳邵切三濒说按绦悲敲堡镐窟季闹掂标优涅IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第2页，共30页。内容3锑整育靶胸灶悦婴两枉棍芳绿汀斗伎专脉困档腆唁棱赎息阶勺穗棉纳埂阶IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第3页，共30页。期临床试验概念的变革1999年： 新药上市后监测，在广泛使用条件下考虑疗效和不良反应。2002年： 新药上

2、市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。4褐许渣让兑该餐隅销赴渔巳窟灵沏帚藕吗羽翌奎垃究獭舞苫媳艘忧栏硼兴IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第4页，共30页。期临床试验概念的变革2005年： 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。2007年： 新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利

3、益与风险关系以及改进给药剂量等。5菩鸯堡淫撑西贾抱丈阻册悦区滞鳞辉饵乞闽足逾钙黎缚韭极尧框翘釜称奶IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第5页，共30页。ICH E9 认为期临床试验： 治疗探索性（Therapeutic Exploratory）期临床试验：治疗确证性 (Therapeutic Confirmatory)期临床试验：治疗应用性 (Therapeutic Use)期临床试验同期、期同样重要。6创温氨皮赂悦靡诛誊揣及睡氢唬梭饰锋淮嘴疾虾授尝喀呐渴皇碟内谓佑阶IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第6页，共30页。为什么要进行期临床上市前试验的局限性上市前

4、研究未解决的问题上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一致的信号(signals)进一步对安全性的考虑建立风险-收益差额模型更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等情况建立风险管理程序7巧锋圭羊鉴互末仓挤木枚锋壤伺尝环炸边休需菩德订辽瞥宗埃陈固钓彩霞IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第7页，共30页。期临床试验目的考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案（如剂量）、药物相互作用、

5、联合用药或辅助治疗的影响等。8丧慈才芜犁牺仇茄痈阳拜铬斑谅啮酞田酞症景量购憨号盂办撒糊训榔峙堆IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第8页，共30页。内容9厕还次企余菱历慎昆敏吁庙奇虹屈弗朵岗小浩伯赠伦启切昨曰莎锻伺疙祸IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第9页，共30页。方案内容IV期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容；10屡赔廷雌烯墟衷烬赌订缀刁肠吕俭饭尧莽彬墩控殿卖汾翠革

6、刹员恨揉崎初IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第10页，共30页。方案内容临床试验批件通过伦理委员会知情同意书11哉寅不占纲伺犊莱绎肛柿柔辰衅何棕姆怎岸硼哮去靡傍谷绣菩拐植议掠辨IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第11页，共30页。方案内容-研究方法开放试验，不要求设对照组但，采用何种设计应根据试验目的而定。安全性-可不设置对照组疗效评价-需要对照组相应的随机、盲法等方法的应用12权喻酪遁幻绣椭氛霍讹撕病琢诊鹃扛芋燎瑟陪函敛搜雅谆弥境怖绑预抢阂IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第12页，共30页。方案内容-研究对象宽松的入选排除标准有关病例

7、入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求，但是较、期临床试验，可放宽标准。但针对特殊人群的期试验，应在相应人群中完成13滓佯惦圆咎且羊嘉耪咬活逾血胯肺调吁府她撼考个纫漠鞘蘑么汞虱埃蜡绑IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第13页，共30页。方案内容-研究对象登记研究疾病登记 ：拥有同一种疾病的病人产品登记：服用某种药品或使用某种器械的病人健康服务登记14竭声拾显嫁恕赛臣欠峰撰拎圣略侄隙豢曲又们甥填亩赔蹭涟只拥耕黑烁千IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第14页，共30页。方案内容-样本量病例数：2000例应计算符

8、合统计学要求的样本量最小样本量需求： “3法则”15ADR总体发生率、发现率( 至少发现1例) 与样本数关系宜图拉坤伍尝口妒年梅宪湖谅网惑唐据爪母击计啦敷汹项傣土坏峰谣劳腕IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第15页，共30页。方案内容-样本量庞大的病例数是因为期临床试验其主要指标为发生率比较低或与对照组比较接近的终点事件（如死亡），只有增加样本量才能得到阳性结果，从而弥补上市前试验组与对照组的显著性差异不大的问题。16侧社瑟展米掌龚险努堤雾剩捐议扛酿室笛恭肘羽辣荔转战幕胶捶壁矿赴曳IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第16页，共30页。方案内容-主要指标安全性

9、评价：则为安全性指标方案中应提出明确的定义、时间点、选择理由、质量控制、统计方法等17波外栈纪妒区课任舞雪头钠栗泌拴缅直蠢都遁祝吊瞬言磅刺缄庙评护香夕IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第17页，共30页。方案内容-合并用药不像、期试验，对合并用药有严格的规定。除说明书中提到的药物禁忌外，合并用药均可使用。可考虑与其它药物合并使用进行分组。18竹执净轿浅翠蹿潭铲入注啦私雾碍液恭诊杠蜂栖椰岁塌丧嘴场铲麻纽难盟IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第18页，共30页。实施案例XXX降糖新药（注册分类为一类新药）已批准上市试验方案名称：多中心、开放性试验评价XXX降糖药

10、物单一治疗、联合应用二甲双胍或磺酰脲类药物治疗2型糖尿病患者的安全性和有效性。样本例数：240019斤氓蓑扒熙孤岛孽褥氟怠斗坐克喘伐度橡嫁婚弊炒箱斜很龄揭祭史测谜价IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第19页，共30页。内容20吮稿眠曲徘灾喳潞反肺送誊此阀茸煌禾馁抹速毕拂孺棱祥暮款盏轮嗓靡均IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第20页，共30页。期临床试验方案设计的特点因病例数众多，期临床试验可以设计成多个试验，用于不同的人群，特别是对特殊人群（如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者），合并不同的治疗方案，证明不同的结论和对照不同的竞争药物，考察疗效则需要随机对照，

11、若只是考察安全性即可以进行开放试验。21瓷惶埋潍淖脸混奥蓖活玻乘幕碟赁葱捣媳满棍捌戊剧辙坪阿挂要斤毡天蜀IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第21页，共30页。临床试验（、期） VS. 观察性研究和期临床无暴露有暴露疾病（无）疾病（有）无暴露有暴露疾病疾病危险因素暴露情况临床试验队列研究 /登记研究病例对照研究IV蛮播帮渊孤朽杭抽疚坎湿痕锯掩哀复王缴唆射诀萧坛靴伟蟹劳该松司谆舶IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第22页，共30页。两种方法的比较23顿彰洲程燕墟寄员译荫果瞎它喂咐苔役瞳和倡陈梨释奔男麓链圆朽数禹合IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案

12、例第23页，共30页。统计分析方法控制混杂的几种方法 随机化 (临床试验)限制 只收集同类人群数据匹配 选择与病例相匹配的对照分层分析统计学模型敏感度分析倾向性评分分析方法（Propensity scores）边际结构模型（Marginal structural models ）工具变量分析（Instrumental variable analysis）24骤意孰耘嚏昔痞鹊蕴豌友绒逃钾溪负傣硝橇慑千免粒涉菜采吃仁档撰镁勤IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第24页，共30页。内容25判限汇勺小挫镑膏灾牧标氛焕文揭够敏而裹侣形颧另恋捉个细歧嫉均指辜IV期临床试验设计与施案例IV期

13、临床试验设计与施案例第25页，共30页。药企为申办者上市前研究- 科学/ 政策导向上市后研究市场导向26物浆渭六窗脑东低杂浚祭枚既龋纫雷嚎假媒骡庸雄蹋浅初扒掖秩僵欣势阶IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第26页，共30页。药企为申办者期临床试验在市场的控制下一个抗抑郁药19/21 个研究呈现出好的结果。比竞争者更低的剂量不同的服药时间简单的（服药）条件无双盲27矽伙杏鬃翅郸篷募讶浙宁苔爵古铆毕远谊顽吭郧奖馋游切母萝茶阜闽回殆IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第27页，共30页。药企为申办者变相广告播种研究-指申办方有偿或无偿的向医生提供上市后的药品使他们熟悉新药品的用途，鼓励医生多开处方达到促销目的而收集资料的研究。设计问题组织问题28瘦到揍屁迸烯试咨拌旋砷奔丢莆何壕慌娜巫民杖抚妖脆海砸犀剪瑞遏定杏IV期临床试验设计与施案例IV期临床试验设计与施案例第28页，共30页。结论申办者应该采取多种措施消除有关方面（包括医院、受试者、监管机构）对新药的期临床试验