出凝血性疾病研究进展内科学进展

1、关于出凝血性疾病研究进展内科学进展第一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月第二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月第三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders一、血管壁异常先天性或遗传性遗传性出血性毛细血管扩张症获得性过敏性紫癜结缔组织病感染第四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders二、血小板异常血小板数量减少骨髓抑制ITPDIC脾功能亢进血小板质量异常遗传性血小板无力症巨大血小板综合症获得

2、性抗血小板药物第五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders三、凝血异常遗传性血友病A血友病B其它遗传性凝血因子缺乏症获得性 重症肝病Vit K缺乏症尿毒症第六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Disorders四、抗凝及纤溶异常主要为获得性疾病肝素过量华发林过量获得性血友病毒蛇咬伤溶栓过量第七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病分类 Classification of Hemorrhagic Diso

3、rders五、复合性止血机制异常先天性或遗传性血管性血友病（von Willebrend Diseases, vWD）获得性弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation,DIC）第八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月血栓栓塞性疾病的定义和分类血栓形成导致血管栓塞动脉血栓与静脉血栓易栓症：指某些遗传性或获得性危险因素导致止血机制异常而发生血栓栓塞性疾病 第九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 血 管 壁 损 伤 血管 收缩 胶原 释放组织因子 内源性凝血途径 X 外源性凝血途径 血小板 粘附、聚集 Xa 凝血酶原(II) 凝血 酶

4、(IIa) 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （红色血栓）第十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月问题一？血管内皮细胞受损后在止血过程中发挥什么作用？von Willebrand Factor, vWF 血管性血友病因子 血小板粘附Tissue Factor,TF 组织因子启动外源性凝血系统Collagen 胶原启动内源性凝血系统Thrombomoduline,TM 血栓调节蛋白 启动蛋白C 抗凝系统一氧化氮(NO)、内皮素(ET) 第十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月问题二？血小板在止血过程中发挥什么作用？Platelet membrane glycoprotein

5、 Ib(GPIb)血小板膜糖蛋白Ib 血小板粘附Platelet membrane glycoprotein (GpIIb/IIIa)血小板膜糖蛋白IIb/IIIa 血小板聚集Thrombozane A2 (TXA2)血栓素A2 释放反应使血管收缩、血小板诱聚Platelet Factor 3 (PF3) 血小板3因子 提供凝血反应界面 直接启动内源系统第十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月问题三？凝血因子的激活(种类、合成部位、与维生素K的关系、稳定性)凝血反应(瀑布学说、系列性酶促反应过程、最终产物）凝血因素在止血中如何发挥作用？第十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月凝

6、血瀑布血管损伤组织因子因子VIIa因子 VIIa / TFCa2+Factor X因子Xa凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白交联的纤维蛋白因子XIIIa因子 XIIIFactor IXa因子 VIIIa Ca2+ PL因子VIII因子 Va Ca2+ PLFactor V因子 XIa因子 XICa2+Factor IXFactor X因子 XII凝血酶凝血酶原Ca2+纤维蛋白因子 IX内源性途径 外源性途径因子 VIIFactor IXa因子 Xa第十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月问题四？抗凝与纤维蛋白溶解机制在生理状态下如何发挥作用？抗凝系统的组成及作用Antithrombin(AT-)

7、 抗凝血酶Protein C Protein S 蛋白C、蛋白S系统Tissue Factor Pathway Inhibitor （TFPI） 组织因子途径抑制物Heparin 肝素第十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月IIVIIaIIICa2+XaXIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血与抗凝系统组织因子途径 抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIIIa IXa XaXIa XIIa蛋白C蛋白STMV VIIIXa第十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 AT

8、（抗凝血酶）主要抗凝作用 AT为主要的生理性抗凝剂（约占血浆生理性抗凝活性物质的75），Mr60000，主要功能是灭活丝氨酸蛋白酶。 FXII FXI AT FXa FIXa FIIa XII XIIa XI XIa IX IXa-Ca 2+ VIII Ca 2+磷脂 X Xa V- Ca 2+ 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白第十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 肝素的抗凝作用机制抗凝血酶肝素赖氨酸结合点 47,125,136活化的丝氨酸结合点活化的精氨酸结合点Arg393-Ser394戊聚糖区凝血酶第十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月抗凝与纤维蛋白溶解机制纤维

9、蛋白溶解系统组成与激活纤溶酶原与纤溶酶纤溶酶原激活物与抑制物纤维蛋白原与纤维蛋白降解产物原发性纤溶与继发性纤溶第十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 纤溶系统的组成与作用纤维蛋白原凝血酶(IIa)纤维蛋白单体纤维蛋白肽A、B纤维蛋白多聚体XIIIXIIIa交联的纤维蛋白多聚体纤溶酶纤溶酶原纤维蛋白降解产物（FDP） D-二聚体a2-抗纤溶酶(-)tPA,uPA (+) PAI(-)第二十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月血栓纤溶酶纤溶酶tPAtPAtPA纤溶酶原激活抑制物抑制物 血管内皮交联纤维蛋白释放可溶性 FDP 降解 肝代谢PAI纤维蛋白溶解 (示意图)2-PI第二十一

10、张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病常用的实验室检查筛选试验Blood Platelet Count(BPC) 血小板计数Prothrombin Time(PT) 凝血酶原时间Activated Part Prothrombin Time (APTT) 部分活化的凝血酶原时间Thrombin Time(TT) 凝血酶时间Fibrinogen(Fg) 纤维蛋白原含量第二十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月凝血酶原时间PT 外源凝血因子及相关抑制物的过筛试验，监控口服抗凝治疗的主要手段。活化部分凝血活酶时间APTT内源凝血系统筛选试验.凝血因子VIII：C、IX:C、XI

11、:C、V:C、VII:C、X:C活性了解各因子活性。 纤维蛋白原Fg溶栓治疗监测指标之一. 一般凝血试验第二十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月常用凝血试验XI、 IX IXaXXaII (凝血酶原)IIa (凝血酶)I (纤维蛋白原)纤维蛋白血栓VIIaXTFPI组织因子内源性途径外源性途径TFPITFPIvWF +VIIITFPI,组织因子途径抑制物; vWF, von Willebrand 因子 PTAPTTFIBTTVIII第二十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月APTT , PT结果的分析 APTT(N) PT(A)APTT(A) PT(A)APTT(A) PT(

12、N)APTT(N) PT(N)因子XIII缺乏因子XIII定性阳性 共同途径 X,V,II,I缺陷 抗凝物质内源途径缺陷无出血因子XII,PK缺乏有出血因子VIII、IX、XI缺乏外源途径缺陷因子VII缺乏第二十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月出血性疾病的常用实验室检查确诊试验 血管异常：毛细血管镜、vWF抗原含量 血小板异常：血小板功能、血小板相关抗体(PAIg) 凝血异常：纠正试验、因子活性检测抗凝异常：AT、PC、PS、ACA、LA、 :C抑制物 纤溶异常：FDP、D二聚体第二十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月抗凝功能测定 抗凝血酶ATIII活性和抗原蛋白C、蛋白

13、S活性测定 组织因子途径抑制物TFPI凝血酶原片段12凝血酶抗凝血酶复合物TAT 凝血因子活化的标志物 第二十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月纤溶功能测定 组织型纤溶酶原激活剂（tPA）测定 尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）测定 纤溶酶原抑制剂（PAI）检测 D二聚体定量测定第二十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月特殊实验 蛋白质结构分析 氨基酸测序 基因分析第二十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月诊断步骤 1、是否属于出血性疾病？ 2、分型血管、血小板异常， 还是凝血障碍或其他疾病？ 3、分类哪一环节异常？ 4、病因先天性？获得性？第三十张，PPT共六十五页，

14、创作于2022年6月常见出血性疾病的临床诊断类别 型 型 血管性疾病 血小板疾病 凝血障碍性疾病性别 女性多见 女性多见 男性相对多见阳性家庭史 较少见 罕见 多见 皮肤紫癜 常见 多见 罕见 大块瘀斑 罕见 多见 可见 关节腔出血 罕见 罕见 多见 内脏出血 罕见 常见 常见 月经过多 少见 多见 少见手术或外伤 少见 可见 多见 后渗血不止第三十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月血小板计数正常束臂试验vWF:Ag血管性紫癜vWD遗扩血小板功能血小板无力症巨大血小板综合症减少骨髓PAIg等血小板生存时间ITP、TTPDIC、SLE、脾亢巨核减少巨核增生再障骨髓衰竭第三十二张，PPT

15、共六十五页，创作于2022年6月PT、APTTPT(+)APTT(-)PT(-)APTT(+)PT(+)APTT(+)VII :CFVII缺乏症、华发林过量、肝病 VIII:CIX:CXI:C 血友病遗传性获得性TT、Fg纤维蛋白原减少或异常抗凝物质存在SLEDIC第三十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易 栓 症Thrombophilia第三十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 定义 血栓形成倾向 分类 遗传性 获得性第三十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月遗传性易栓症(为单一凝血成分含量或活性改变所致的血栓性疾病）一、遗传性 AT缺陷症 PC缺陷症 PS缺陷症

16、 FV Leiden 异常纤维蛋白原 凝血酶原G20210A 凝血酶调节蛋白第三十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月遗传性易栓症二、获得性/遗传性 F VIII升高 纤维蛋白原升高 高同型半胱氨酸血症第三十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月遗传性易栓症三、遗传可能 富组氨酸糖蛋白血症 肝素辅因子II 纤溶酶原 tPA缺陷症 PAI-1增多症第三十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症的流行病学调查西方国家, AT、PC和PS 三种天然抗凝蛋白缺陷的人群检出率低于1%。2006年国内4家单位联合进行了遗传性易栓症人群调查，初步证实国内AT、PC和PS缺乏的人群检出

17、率分别为21.26%、11.06%和11.2% ，均高于西方人群。第三十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症的流行病学调查天然抗凝蛋白缺陷的杂合子发生血栓的危险性比正常人高约10倍，以AT缺陷的危险性最高。抗凝蛋白的缺陷可能是亚洲人种最常见的遗传性易栓因素。（不少文献称在汉族DVT患者中抗凝蛋白缺陷的检出率高达50% ，以PS缺陷为主，与日本、韩国、泰国等亚洲国家的报道相似。）2006年北京协和医院对近11年来672例静脉血栓住院病例进行回顾性分析发现，抗凝蛋白缺陷的检出率以PC缺陷和PC、AT联合缺陷为主。第四十张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症的流行病学调查FL

18、eiden是高加索人群中最常见的遗传性易栓缺陷，但在亚洲人群中极少见。凝血酶原20210A（由于凝血酶原第20210位的核苷酸发生了突变GA，生成了异常凝血酶原）突变携带者血栓危险性升高约3倍，在西方静脉血栓患者中检出率约为6%。而在亚洲各国人群中，除个别报道外，检出率几乎为零。由此可见，前述遗传性易栓症危险因素只能解释极少一部分易栓症患者的发病机制，有必要探索易栓症新的致病危险因素。 第四十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症临床特征一、以静脉血栓为主二、临床可分型（活性与含量平行下降）和 型（活性下降，含量不下降）三、可有家族史四、血栓栓塞症多在50岁前发病五、发生新生儿紫癜

19、、皮肤坏死、DIC第四十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 凝血亢进 抗凝血下降 纤溶活性低下 血小板活性增高血栓形成第四十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月体内的主要抗凝因子TFPI TFPC系统(PC,PS,FV,TM,FIIa) FVa、FVIIIaAT FIIa、FXa 第四十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月IIVIIaIIICa2+XaXIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL凝血与抗凝系统组织因子途径 抑制物（TFPI）抗凝血酶IIIII

20、a IXa XaXIa XIIa蛋白C蛋白STMV VIIIXa第四十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月 AT（抗凝血酶）主要抗凝作用 AT为主要的生理性抗凝剂（约占血浆生理性抗凝活性物质的75），Mr60000，主要功能是灭活丝氨酸蛋白酶。 FXII FXI AT FXa FIXa FIIa XII XIIa XI XIa IX IXa-Ca 2+ VIII Ca 2+磷脂 X Xa V- Ca 2+ 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白第四十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月遗传性抗凝血酶缺陷症病因 AT含量、活性下降首报 Egeberg（1965）流行病学 正常人群

21、发病率 0.02% 血栓形成发病率 首次DVT 1% 易栓症家族 0.5%-7%第四十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月临床表现90%患者为DVT,25%患者有脑及内脏部位静脉血栓首次发病年龄16岁2/3患者发病年龄在30岁以前,15%患者在50岁以后发病家系内及各家系间的发病率及临床表现严重度差异很大肝素结合位点缺陷在杂合子中并无血栓形成危险,而在纯合子中可见有早年的静脉或动脉血栓形成常染色体显性遗传第四十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月AT缺陷症实验室检测含量测定： 火箭免疫电泳法，乳酸颗粒法，ELISA功能测定： 凝血酶或（ FX a）灭活活性（不加肝素）反映RS。

22、 肝素辅助因子活性（加肝素）反映RS、Hbs综合活性用发色底物法蛋白检测： 在交叉免疫电泳中，当不加肝素时，患者与正常人的AT蛋白泳动速度均一样缓慢；加肝素时，正常人、I型、 IIRS型有完整的肝素结合位点，AT蛋白泳动速度在第二相中加快，而IIHbs型 和IIPE型 ，由于AT结合肝素功能下降，AT蛋白泳动速度在第二相仍缓慢。第四十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月遗传性蛋白C缺陷症病因：PC含量、活性下降首报：Griffin （1981）流行病学 正常人群发生率 1/2001/300（0.2%0.4%) 血栓形成发病率 首次DVT 1% 易栓症家族 0.57%第五十张，PPT共六

23、十五页，创作于2022年6月遗传性蛋白S缺陷症病因 PS含量、活性下降Comp等，Schwartz等（1984）流行病学 正常人群发生率 1% 血栓形成发病率 首次DVT 1-2% 易栓症家族 1-13%第五十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月PS缺陷症临床特征常染色体显性遗传DVT和肺梗塞多见，少见于肠系膜静脉血栓年轻人血栓形成20%伴动脉血栓形成PS纯合子在出生后有暴发性紫癜第五十二张，PPT共六十五页，创作于2022年6月凝血因子VIII（FVIII）与血栓形成第五十三张，PPT共六十五页，创作于2022年6月FVIII功能XXaIXa PIVIIIaIXaVIIIX酶（Ten

24、ase）第五十四张，PPT共六十五页，创作于2022年6月FVIII与疾病FVIII升高血栓形成降低血友病A第五十五张，PPT共六十五页，创作于2022年6月FVIII升高与静脉血栓（Koster T等，1995）FVIII:C150IU/dl:FVIII100IU/dl增高6倍FVIII:C150IU/dl:FVIII150IU/dl增高2.7倍DVT中25%存在FVIII：C水平150IU/dl第五十六张，PPT共六十五页，创作于2022年6月FVIII升高与静脉血栓(Kraaijenhagen RA等，2000）一、FVIII升高是静脉血栓栓塞症的危险因子FVIII：C175IU/dl正

25、常对照 10%一次血栓 19%多次血栓 33%二、血栓栓塞症发病率与FVIII：C水平呈正相关 FVIII：C水平每增高10IU/dl一次血栓 10%多次血栓 24%第五十七张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症分类及其特征病因 发病率% 遗传方式 血栓特征 血栓形成机制抗凝机制缺陷 AT缺陷 2.68.5 AD 静脉 抑制丝氨酸蛋白酶能力HC缺陷 1 AD 静脉 抑制凝血酶能力PC 缺陷 25 AD 静脉 灭活F,F能力PS缺陷 56 AD 静脉或动脉 灭活F,F能力FV Leiden 2060 AD 静脉 F异常，不被APC灭活纤溶减低异常纤维蛋白原 0.8 AD 静脉动脉 形成

26、不易纤溶的异常纤维蛋白异常纤溶酶原 12 AD,AR 静脉 不能生成纤溶酶F缺陷 ？ AD 静脉或动脉 激活纤溶酶原能力t-PA减低 ？ AD 静脉 不能活化纤溶酶原PAI-1增高 ？ AD 静脉或动脉 中和降低t-PA代谢缺陷高同型半胱氨酸 56 AR 静脉或动脉 内皮细胞中毒 加速动脉硬化 止血功能紊乱富组氨酸糖蛋白 56 AD 动脉静脉 结合纤溶酶原使之失去功能注：AD=常染色体显性遗传 AR=常染色体隐性遗传第五十八张，PPT共六十五页，创作于2022年6月几种主要易栓症临床表现第五十九张，PPT共六十五页，创作于2022年6月静脉血栓病因分析第六十张，PPT共六十五页，创作于2022

27、年6月易栓症的检测 检测对象的选择 150岁前曾有过反复静脉血栓栓塞症，有血栓形成阳性家族史者应作AT、PC、PS缺陷症和FVLeiden检测以及凝血酶原G20210A基因分析，但后者可在无获得性危险因子和家族史情况下发生血栓形成。2新生儿发生内脏血栓、暴发性紫斑、皮肤出血性坏死时应考虑PC、PS或偶见AT缺陷症。3服用华法林抗凝治疗时发生血栓形成者应考虑PC和PS缺陷症。4 复发性流产三次或以上妇女应考虑抗磷脂抗体血栓形成综合征，作抗体滴度检测。5围产期或口服避孕药、雌性素替代疗法后发生血栓形成者应考虑易栓症的检测，包括FV Leiden等。6遗传性易栓症在人群中的发生率。第六十一张，PPT共六十五页，创作于2022年6月易栓症的检测 检测项目 实验指标选择与血栓性质有一定联系，静脉血栓主要与AT、PC、PS缺陷和FVLeiden有关，仅20%PS缺陷症的年青人可能发生动脉血栓，所以在静脉血栓形成患者中应选择上述相关的指标，但在高同型半胱氨酸血症及抗磷脂抗体综合征中则可有动脉血栓形成和静脉血栓形成。 在检测程序中应注意以下两点： 先作遗传表型测定，后作基因分析，但