HER2MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗和研究进展

1、HER2MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗和研究进展主要内容HER-2MBC的概述HER2MBC的一线治疗HER2MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展MBC不可治愈疾病, OS 2-3年治疗策略内分泌治疗化疗靶向治疗HER2 17-30%过表达促进细胞的增殖和存活增加PD风险, 减少PFS,OS不良的预后因子HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）总生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）HER-2无扩增（n=52）H

2、ER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（5个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）HER-2扩增（2个拷贝）曲妥珠单抗改善了HER2阳性MBC总生存 Dawood et al 201010080604020001224364860Time from diagnosis (months)HER2 阳性, 曲妥珠单抗 (n=191)HER2 阴性 (n=1782)HER2 阳性, 不含曲妥珠单抗 (n=118)Probability of survival(%)HER2, human epidermal growth factor receptor 2如今HER2阳性MBC 和HER2-阴性MBC有相当

3、的生存结果 曲妥珠单抗单药治疗MBC的疗效周方案3周方案 II期1核心研究 2II期3II期4患者数46222111105接受过的转移性化疗(中位数)是 (3)是(2)否否有效率11.6%15%26%19%95% CI4-24%11-21%15-31%12-28%中位疗效持续时间(月)6.69.18.08.3中位生存141324.4NABaselga J,et al.Semin Oncol.1999;26(4 Suppl 12):78-83.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:18-24. Vogel CL,et al.Oncology.

4、2001;61Suppl 2:37-42.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71.曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌中的研究HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006辅助一线H0648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA二线NOAHaMDACCaGeparQuattro大量 Phase II 研究新辅助H0649gGBG-26BO17929EGF104900大量 Phase II 研究EBCMBC手术复发进展主要内容HER-2阳性MBC的概述HER2阳性MBC的

5、一线治疗HER2阳性MBC曲妥珠单抗治疗疾病进展后的治疗新药临床研究进展Issues 1. 一线方案的询证医学证据？2. 是否可以用三联方案？3. 是否可以和内分泌联合治疗HR,HER-2同时阳性的患者？H0648g目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+ MBC的疗效和安全性首要终点：TTP次要终点：ORR、DR、TTF, OS中位随访时间：30 个月Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001RHER2+(IHC2+/3+)MBC#既往未接受过蒽环类抗生素治疗； &既往接受过蒽环类抗生素治疗。化疗+曲妥珠单抗#化疗+曲妥珠单抗（N=143） &紫杉

6、醇+曲妥珠单抗（N=92）仅化疗#化疗（N=138） &紫杉醇单药（N=96）12H0648g: 曲妥珠单抗联合化疗相对于单纯化疗有着显著的生存获益Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001事件 联合组(N=235)单纯化疗组(N=234)（亚组）化疗+曲妥珠单抗 (N=143)(亚组）化疗(N=138)（亚组）紫杉醇+曲妥珠单抗(N=92)（亚组）单药紫杉醇(N=96)TTP7.4 4.67.86.16.9 3.0 P值0.0010.0010.001 95%CI0.51 (0.410.63)0.62 (0.470.81)0.38 (0.270.53

7、)ORR (%,95%CI)118(50 44-57)74(32 26-38)80(56 48-64)58(42 34-50)38(41 31-51)16(17 9-24) P值0.0010.020.001DR 9.16.19.16.710.54.5 P值0.0010.0050.01OS25.120.326.821.422.118.4 P值0.0460.160.17(95%CI)0.80(0.64-1.00)0.82(0.61-1.09)0.80(0.56-1.11)13H0648g: 曲妥珠单抗+紫杉醇OS延长最多(紫杉醇亚组、HER2 3+) 00 5 10 15 20 25 30 35

8、40 45 501825时间 (月)+40%紫杉醇亚组分析 曲妥珠单抗 + 紫杉醇紫杉醇总 生 存 概 率7个月14Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392M77001目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗HER2+ MBC 的疗效和安全性主要终点 ：ORR次要终点 ： 缓解时间, TTP, TTF, OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005RHER2+(IHC 3+ / FISH +)MBC联合组 （N=92）多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期+曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg, qw

9、，至 PD单药组 （N=94）多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期15M77001: 曲妥珠单抗+多西他赛较多西他赛单药显示出疗效的优势 终点 曲妥珠单抗多西他赛 (n92)多西他赛(n94)PORR，61340.0002 CR，72 PR，5432 SD，2744DR (m)11.75.70.009TTP (m)11.76.10.0001OS (m)31.222.70.0325Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,200516M77001: OS1.036P = 0.03258.5 月22.7月31.2月曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛0.80.

10、60.40.20.033302724211815129630时间 (月)Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005SO17M77001: OSMichel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,20051.0OS 0.80.60.40.20.03633302724211815129630曲妥珠单抗 +多西他赛 (n=92)多西他赛交叉至曲妥珠单抗 (n=53)多西他赛 (n=41)16.6月30.3月31.2月月18H0648gSlamon et al.,2001（n=469）M77001Marty et al.,2005,20

11、06（n=186）曲妥珠单抗 + 紫杉醇 or仅化疗紫杉醇 or 化疗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛ORR (%)50326134p0.001p=0.0002DR (m)9.16.111.75.7p0.001p=0.009TTP (m)4.74.611.76.1p0.001p=0.0001OS (m)25.120.331.222.7p=0.046p=0.0325a两项关键性研究的结论Slamon 2001；Marty et al 2005191.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类!曲妥珠单抗+长春瑞滨: ORR作者Jahanzeb et al. 2002*Bernardo et a

12、l. 2002*Burstein et al. 2003*Burstein et al. 2001 Untch et al. 2004*Bayo et al. 2004长春瑞滨剂量30 mg/m225 mg/m225 mg/m225 mg/m230 mg/m225 mg/m2285例数403555406946ORR (%)788468755966598420HERNATA 专题JCO 2010研究设计患者特征有效性耐受性结论North EuropeJCO, 2011, 264-271曲妥珠单抗+长春瑞滨/曲妥珠单抗+多西他赛HERNATA长春瑞滨30-35*mg/m D1,D8+曲妥珠单抗 8

13、 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他赛 100mg/m D1+ 曲妥珠单抗8 mg/kg D1 6mg/kg q3wn (ITT)Median agePS 0-1HR+Sites 31415793.6%60.3%44.7%1435692.3%53.1%53.8%Median cyclesRelative dose intensity10.593%886%TTP (主要目标)OS1-YSTTFOR15.3 m38.8 m88%7.7 m59.3%12.4 m35.7 m88%5.6 m59.3%Andersson, JCO 2010* 2/3 的患者接受30 mg/m D1, D8 q

14、3w ， 1/3 接受 35 mg/m D1, D8 q3w 研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少曲妥珠单抗+长春瑞滨/多西他赛HERNATA3-4度毒性 (% 患者数)长春瑞滨30-35*mg/m D1,D8+曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w多西他赛 100mg/m D1+ 曲妥珠单抗8 mg/kg D1 6mg/kg q3w白细胞减少中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少21%42%10.8%40.3%43.9%37.4%恶心感染 腹泻 神经病变水肿指甲病变乏力发热 2.2%13%3.6%3.6%00.7%7.9%03.6%23.7%8.6%30

15、.9%5.8%7.9%12.9%4.3%由于毒性反应而治疗中断: 多西他赛 vs 长春瑞滨 6.5% (p30天（n=107)进展或疾病进展30天以内停止H治疗（n=70)未知进展日期（n=8)研究期间无进展（n=36)H：赫赛汀Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS7年后开始H一线治疗2年一线患者的 总生存率估计： 58% Hermine研究：曲妥珠单抗治疗进展后继续使用曲妥珠单抗的获益7年随访年P0.0001220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为年E. Charles-

16、Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617 HER2阳性 MBC既往一线曲妥珠单抗+紫杉类 或曲妥珠单抗单药或非紫杉类(n=156)GBG-26 研究von Minckwitz et al 2008HER2, human epidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeks卡培他滨1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + 继续曲妥珠

17、单抗 6 mg/kg q3w(n=78)卡培他滨1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)RTrial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, Slovenia, DBG, CR-UK, BIG既往使用蒽环类、紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗以前未用过卡培他滨可测量病灶LVEF正常拉帕替尼1250 mg/d po qd + 卡培他滨2000 mg/m2/d po 1-14 q 3 wk 卡培他滨 2500 mg/m2/d po 第1-14天 q 3 wk分层病灶部位病变分期*转移性病变必须用曲妥珠单抗治疗n=528随机分组EGF100151:曲妥珠单

18、抗治疗进展后卡培他滨拉帕替尼治疗HER2阳性MBC的随机研究EMEA lapatinib SmPC;US lapatinib PI 2007; Ryan et al 2008A中位TTP (月)患者既往都接受过紫杉类，蒽环类和曲妥珠单抗EGF100151:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼+卡培他滨显著延长了HER2阳性MBC的TTP1.3 月时间 (周)1002040506070801003018.3(4.2)a23.9(5.5)a拉帕替尼+ 卡培他滨卡培他滨90020406080100进展概率(%)GBG-26研究曲妥珠单抗一线治疗进展，换用卡培他滨继续联合曲妥珠单抗延长TTPvon Minck

19、witz et al 2007曲妥珠单抗+ 卡培他滨卡培他滨TTP概率24.3(5.6)a36.9(8.5)a1201002040506070801003090110时间(周)a中位随访时间: 11.8 月 0 联合赫赛汀治疗，无进展生存时间更具优势GBG-26：联合曲妥珠单抗改善总生存747766685059334721271015863121aHR=0.76 (双侧检验 p=0.26;单侧检验 p=0.13)aa中位生存月von Minckwitz G et al. J Clin Oncol (2008; 26: abs 1025.曲妥珠单抗+ 卡培他滨卡培他滨0 010203040自第一

20、次进展起时间 (月)OS概率研究结果显示，患者一线都使用赫赛汀治疗，即时在疾病进展后，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效。拉帕替尼1000 mg qd + 继续曲妥珠单抗 2 mg/kg qw (n=148)HER2阳性MBC (FISH) 既往曲妥珠单抗为基础的方案治疗后进展(prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3) 拉帕替尼1500 mg qd(n=148)REGF104900:曲妥珠单抗治疗进展后拉帕替尼曲妥珠单抗治疗HER2阳性MBC的随机研究OShaughnessy et al 2008PD 4周后交叉 (73 pts)主要终点: 无进展生存(PFS)PFS概率010203040自随机后时间, 周5060患者人数1481487353422127138520曲妥珠单抗 + 拉帕替尼拉帕替