临床流行病病例对照研究

1、 病例对照研究case-control study亦称回顾性研究(retrospective study) 例:吸烟与肺癌的关系英国流行病学家Doll与Hill于19481952年进行了病例对照研究。 他们从伦敦20所医院及其他几个地区选取确诊的肺癌1465例。每一病例按性别、年龄组、种族、职业、社会阶层等条件匹配一个对照；对照系胃癌、肠癌及其他非癌症住院病人，也是1465例。由调查员根据调查表询问调查。肺癌患者 非肺癌患者 1465 1465问卷内容主要有：10年内是否吸烟？每日吸烟量？开始吸烟的年龄?肺癌患者 非肺癌患者 1465 1465问卷内容主要有：10年内是否吸烟？每日吸烟量？开始

2、吸烟的年龄?经分析数据，得到的主要结果有：肺癌病人中吸烟者的比例远高于对照组：男性占99.7，女性占68.3；而对照组中男性吸烟者占95.8，女性占46.7，差别均很显著；肺癌病人在病前10年内大量吸烟者（25支/日）显著多于对照组；肺癌病人与对照组比较，开始吸烟的年龄较早，持续的年数较多。经分析数据，得到的主要结果有：肺癌病人中吸烟者的比例远高于对照组：男性占99.7，女性占68.3；而对照组中男性吸烟者占95.8，女性占46.7，差别均很显著；提示吸烟这种暴露与肺癌的发生存在强烈的联系。暴露（exposure）指研究对象曾经接触过某种因素、具备某种特征或处于某种状态。Why case-co

3、ntrol study can also be named as retrospective study?ExposedNot Exposed概述 病例对照研究是选择患有特定疾病的人群作为病例组，未患这种疾病的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种或某些因素的情况及程度，以判断暴露因素与疾病有无关联及关联强度大小的一种观察性研究方法。 如病例组的暴露比a/a+c ,大于对照组的暴露比b/b+d，且经统计学检验有显著意义，则暴露与疾病有联系。 这种研究是在疾病发生后回顾追查其原因，是一种由果及因的调查。 病例组 对照组 合计有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d合计 a+c b+d

4、n Example Relationship between smoking and pulmonary carcinoma（Doll &Hill,1950）smoking cases controls totalyes 688 650 1338no 21 59 80total 709 709 1418病例-对照研究特点：1.是观察法而非实验法；2.有对照；3.观察方向由“果”及“因”；4.难以验证因果关系（只是关联）。用途： 1.广泛探索疾病可疑的危险因素； 2.深入检验病因假说； 3.提供进一步研究的线索。病例对照研究的种类：按研究目的分类 1.探索性病例对照研究 2.检验性病例对照研究按

5、研究设计的病例与对照的配比分类（一）成组病例对照研究（二）配比病例对照研究配比（matching）是以对结果有干扰作用的某些因素或特性作为配比因素，使对照组与病例组在配比因素上保持相同的一种方法。常用的配比变量有性别、年龄、种族、住址等。1.频数配比（frequency matching）2.个体配比（individual matching）病例对照研究的设计与实施1、提出研究假设2、明确研究目的和研究方法3、病例的选择4、对照的选择5、样本含量的估计6、研究因素的选定和调查表的编制7、资料的收集8、质量控制病例对照研究的实施（一）明确目的（二）选择适当的对照形式1.看研究目的2.看能提供研究

6、用的病例有多少3.看是否要求以小样本获得尽量高的检验效率Pitman效率递增公式：2R/(R+1)1:1时效率为1， 1:2时效率为1.3，1:3时效率为1.5， 1:4时效率为1.64.对照的性质匹配的利弊：主要优点：用较小的样本可提高研究效率； 可排除非研究因素的影响； 结果较不匹配的清晰，易于解释主要缺点：难以决定合适的匹配因素； 易导致匹配过头（overmatching） 较不匹配的花费大。（三）病例与对照的选择病例选择1.对疾病的规定：（1）尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准（2）需要自定标准时2.对病人其它特征的规定3.如何保证使病例达到有关规定的标准4.病例的来源（1）社区人群

7、资料（2）医院病例资料3. 病例的类型（1）新发病例（2）现患病例（3）死亡病例对照选择 首要条件：不患所研究的疾病，而且肯定不处于潜伏期、隐性感染或亚临床期，可能影响患病的特征方面（如性别、年龄、民族等）与病例有可比性。 1.原则：候选对象必须来自产生病例的总体。 2.对照形式的选择（成组、匹配） 3.对照的来源（1）同一或多个医疗机构中的其他病例；（2）病例的邻居或同一住宅区健康人或非病例；（3）社会团体人群中的健康人或非病例；（4）社区人口的健康人或非病例的抽样；（5）病例的配偶、同胞、亲戚、同班同学或同事等。（四）样本含量样本含量的大小取决于下列四个数值1.欲研究因素在对照人群中的估计

8、暴露率P0；2.估计的该因素引起的相对危险度（RR）或暴露的比值比（OR）；3.所希望达到的检验显著性水平；4.所希望达到的检验把握度。样本大小估计1.病例组和对照组人数相等但不匹配时计算公式 P0，P1分别为对照组及病例组某因素的暴露率。简化公式例如一次吸烟与肺癌关系的研究，已知对照人群吸烟比例为20（p0），OR2，设0.05（双侧），0.1，求n 。n=2292. 1：1配对样本量的估计m为需要结果不一致的对子数。Pe为暴露情况不一致出现的概率。对照组 病例组 对子数 有暴露 无暴露 有暴露 a b a+b无暴露 c d c+d对子数 a+c b+d a+b+c+d1:1配对病例对照研究

9、资料整理表mb+cPe=b+c/a+b+c+d3.查表法（五）研究因素的选择变量的选定变量的规定变量的测量（六）资料的收集 必要时进行质量控制检验，如Kappa一致性检验等。第三节 病例对照研究的资料分析 一、资料的整理二、资料分析的一般原则 先要对所收集的资料作描述性统计分析，并对研究因素以外的有关因素的分布在病例与对照组作均衡性检验。然后是进行推断性统计分析。 三、非匹配病例对照研究的未分层资料的分析（一）两组暴露率的统计学显著性检验一般可用四格表的2检验或校正的2检验实例1 表1 母亲围产期放射暴露与儿童白血病的非配比病例对照调查 放射暴露 病例组 对照组 合计有 30(a) 45(b)

10、 75无 70(c) 155(d) 225合计 100 200 300(n)1.统计学检验 P0.05 差异无显著性 （二）计算暴露与疾病的联系强度1. OR及其95%可信区间的估计 病例对照研究中表示暴露与疾病之间联系强度的指标为比值比(odds ratio，OR)又称优势比，即病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比，说明病例组的暴露比例为对照组的多少倍。 病例组暴露比值 病例组 对照组 合计有暴露 a b a+b 无暴露 c d c+d合计 a+c b+d n对照组暴露比值 实例1中比值比的可信区间：即按一定的概率（可信度）来估计总体的OR在哪个范围。 如果OR的95%可信区间包含1，则表

11、明暴露因素与疾病之间的联系无统计学意义或暴露所致病的危险性并不显著高于非暴露。Miettinen法 如：x245.32. OR数值的意义：OR=1，表示暴露与疾病无关联OR1，说明病例组的暴露概率大于对照组，即暴露有较高的发病危险性；OR1，说明病例组的暴露概率低于对照组，即暴露有保护作用。第三节 病例对照研究的资料分析 3.AR %和PAR % (1)AR %(归因危险度百分比) 在病例对照研究中，则可用OR来代表RR (2)PAR %(人群归因危险度百分比) 第三节 病例对照研究的资料分析 四、1:1配对资料的分析根据某些特征如性别、年龄等配比 表 配对(1:1)病例对照研究 对照组 病例

12、组 对子数 有暴露 无暴露 有暴露 a b a+b无暴露 c d c+d对子数 a+c b+d a+b+c+d显著性检验: 可用McNemar法危险度估计 OR=c/bOR的95%可信区间 实例2 病例组 合计 + 对照 + 4(a) 1(b) 5组 39(c) 19(d) 58合计 43 20 63则P0.05 2.计算OROR=c/b=39/1=39 成组设计分层资料的分析 Shapiro等（1979）以病例对照研究方法探讨近期口服避孕药与心急梗死的关系。病例组为在某地医院就诊的2549岁妇女234名，对照组为该地年龄为2549岁妇女的一个随机样本1742名。病例组与对照组均按统一标准、统

13、一方法收集三个月前避孕药的暴露情况。不考虑潜在的混杂因素对口服避孕药与心肌梗死关系影响的资料列于表1。表1 口服避孕药与心肌梗死的关系 口服避孕药 心肌梗死 对 照 合 计 29 135 164 205 1607 1812 合 计 234 1742 1976表2 心肌梗死和对照组的年龄分布年龄组 心肌梗死例数 构成比(%) 对照组 构成比(%) 25 6 2.6 286 16.4 30 21 9.0 423 24.3 35 37 15.8 356 20.4 40 71 30.3 371 21.3 4549 99 42.3 306 17.6 合 计 234 100 1742 100表3心肌梗死组

14、和对照组口服避孕药年龄别暴露率年龄组 病例组 暴露率 对照组 暴露率 合计 合计25 4 2 6 67 62 224 286 2230 9 12 21 43 33 390 423 835 4 33 37 11 26 330 356 740 6 65 71 8 9 362 371 245 6 93 99 6 5 301 306 2合计 29 205 234 12.4 7.7表4 心肌梗死与近期口服避孕药的年龄别关联年龄 近期口服避孕药 病例组 对照组 年龄别OR25 4 62 7.2 2 22430 9 33 8.9 12 390 35 4 26 1.5 33 330 40 6 9 3.7 65

15、 3624549 6 5 3.9 93 301合 计 234 1742根据表4，用Mantel-Haenszel法计算按年龄调整的口服避孕药与心肌梗死的aORmh：第四节 病例对照研究中的偏倚及其控制 一、偏倚(一)选择偏倚：是由于研究对象与非研究对象间的特征有系统区别而产生的系统误差。常见的选择偏倚：入院率偏倚、存活病例偏倚等(二)信息偏倚：（1）由于对疾病的诊断不明确或不统一，导致分组错误；（2）由于对暴露因素的定义不明确，或在各比较组间的标准不一致而导致暴露的错误分类和暴露水平的错误分级等原因引起。 （3）研究对象对暴露史的回忆错误可引起回忆偏倚。 第四节 病例对照研究中的偏倚及其控制 一、偏倚(三)混杂偏倚 当研究暴露于某因素与某疾病关系时，由于一个或多个既与疾病有关系又与暴露因素密切相关的外部因素的干扰，导致掩盖或夸大了所研究的暴露因素与该疾病的联系。 如吸烟肺癌研究：年龄有可能是混杂 第四节 病例对照研究中的偏倚及其控制 二、偏倚的控制1.合理设计，在选择研究对象时尽可能采用随机化抽样原则；2.注意收集暴露资料时盲法的应用；3.调查变量最好有客观指标；4.在整理资料时，要检验病例组与对照组间的均衡性等等。5.对混