设备清洁再验证方案含风险评估

1、设施清洁再考据方案含风险评估设施清洁再考据方案含风险评估设施清洁再考据方案含风险评估XX有限企业XX车间设施清洁再考据方案拟定单位XX车间拟定人：年月日质量保证部：年月日生产运行部：年月日审核人灵活部：年月日主题内容与合用范围本方案主要描绘了股份企业XX车主要设施的清洁考据内容与方法。本方案合用于对股份企业XX车间主要设施的清洁考据。考据的目的设施清洁考据是指采用化学或生物测定和微生物试验等手段来证明设施按规定的清洁程序清洁后，设施上残留的污染物量吻合规定的限度标准要求，除去即将生产产品受前次生产产品遗留物及清洁过程中所带来的污染物污染的发生，有效地保证药品质量。术语概括根据GMP要求，每次改

2、换品种、规格、批号时或生产工序达成后，要仔细按清洁规程，对所有设施、容器、生产场所进行清洁或消毒。生产设施清洁是指从设施表面（尤其是直接接触药品的内表面及零件）除去可见及不可见物质的过程。这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物质、冲刷水残留异物及设施运行过程中释放出的异物。为正确评论清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设施进行清洁考据。考据周期为：正常生产时每年考据一次。引用标准考据管理程序XXCYZ01（4）冲刷考据管理规定XXGYZ05（2）职责考据小组成员职务工作任务组长技术主任负责考据方案的风险评论及考据的组织工作工艺质量员负责参与考据方案的风险评论

3、及考据培训及全过程的详细实施工作组工段技术员参与考据方案的风险评论及考据全过程的详细实施工作员-负责考据质量查验项目的取样、检测并出具查验报告-负责考据质量查验项目的检测并出具查验报告考据项目和时间安排车间计划在2012年3月对车间的设施清洁进行考据，考据项目主假如设施按清洁规程清洁后,其微生物限度和活性成份残留能够达到规定的标准要求。考据的内容与方法8.1风险评论过程风险解析工具利用无效模式与影响解析（FMEA）对2012年的主要设施清洁再考据方案进行系统的风险解析。详细如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。风险严重性(S)区分为轻度（1）、中度（2）、严重（3），风

4、险发生概率(O)区分为很少（1）、偶尔（2）、经常（3），可检测性(D)区分为可检测效果显然（1）、经过管理手段可检测（2）、几乎无法检测（3）。风险优先数（RPN）=风险严重性(S)风险发生概率(O)可检测性(D)，一般情况下，RPN4为可接受，4RPN8为合理可行降低，8RPN为不可接受。风险解析与评论经过以上的风险解析手段，对主要设施清洁再考据方案进行风险解析，以确定主要设施清洁再考据方案的再考据项目，详细如下表所示：风险控制结果将风险控制结果列入记录XXXX-案-1207-04中。发可严生发RPN=S序潜在无效模重无效模式的可能原可现有设计或检测手子步骤潜在无效结果现O风险控制举措或考

5、据项目步骤式度因能段号性DS性DO人员人员培人员未培训不能正确地实未对有关人员进行查阅培训记录予以或培训不到3113人员培训1训施考据方案培训确认培训位考据管理程序；冲刷考据管理程序；考据标准管理规程；加工岗位安全技术操作规程；配料岗位安全技术操作文件文件确文件不完备对设施清洁的2文件缺失；未拟定；1查察；定期检查；12规程；压片岗位安全技术操2认情况无法确认未填写；未保留好年度评审作规程；胶囊充填岗位安全确认技术操作规程；包衣岗位安全技术操作规程；铝塑岗位安全技术操作规程；中控岗位安全技术操作规程有可见残留设施未清洁彻底；仔细履行XX车间3目检物及残留气药品污染31清洁管理规程；清13目检清

6、洁方法不正确味场检查设施液相色清洁谱法检过滤液的浓药品污染3设施未清洁彻底；1用高效液相色谱法13液相色谱法检测残留限度4测残留度过高测试不正确正确检测考据结果限度微生物药品微生物限设施未清洁彻底；5限度检菌落数过多31微生物限度检测13微生物限度检查度不合格消毒剂使用不正确查8.2人员培训：工艺员负责培训所有参加考据的人员，并将培训结果填入设施清洁考据评论人员培训署名表XXXX案1207-01。8.3文件确认：检查所需的文件(见文件确认记录)是否存在并填入文件确认记录XXXX案1207-02。8.4设施清洁方法8.4.1同一品种换批生产时：用毛刷除去设施表面的粉尘，然后用纯化水洗干净的半干丝

7、光毛巾擦拭干净。换品种、换规格或同一品种连续生产两周后：首先用毛刷除去设施表面的粉尘，用纯化水洗干净的半干丝光毛巾擦拭干净，然后用75%乙醇洗干净的半干丝光毛巾擦拭一遍进行消毒，最后用纯化水洗干净的半干丝光毛巾再擦拭干净。关于可拆卸的零零件，按上述方法进行清洁。设施清洁后，利用干净区空调风的循环使设施自然晾干。8.5溶解度解析：由于在设施清洁中用到了纯化水和乙醇，我们对各产品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度进行认识析、比较：序号产品名称在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1乙酰螺旋霉素微溶于水易溶于乙醇2酒石酸罗格列酮几乎不溶几乎不溶3麦迪霉素极微溶解在乙醇中易溶4辛伐他汀几乎不溶在乙醇中溶解5塞曲

8、司特片不溶于水在乙醇中溶解6制霉菌素片几乎不溶微溶于乙醇7洛伐他汀不溶于水略溶于乙醇8虫草头孢菌粉溶解度较小在乙醇中溶解9L-谷氨酰胺溶于水几乎不溶于乙醇从上表能够看出，使用8.4的方法对设施进行清洁，酒石酸罗格列酮是各产品中最难溶解的一种活性成分。8.6考据标准同一品种换批清洁：目检无可见残留物，微生物限度吻合要求。换品种、换规格或同一品种连续生产两周后清洁。目检：不得有可见的残留物，不得有残留气味。棉签擦拭取样检测：取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、纯化水。取样及最难冲刷部位确实定：按照岗位安全技术操作规程中对设施的清洁、消毒要求，对设施进行彻底清洁、消毒后，对接触

9、药粉的不易清洁的部位采用棉签擦拭法取样。预先对镊子、棉签进行消毒灭菌，用镊子取棉签在无菌生理盐水中润湿，擦拭设施边角、空隙等最不易清洁的部位等作为取样部位，每个棉签取样面积为2，共取25cm2100cm。擦拭取样将药签头按在取样表面上，使劲使其稍弯曲，平稳而迟缓地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下列图所示：检查标准：残留物含量检查：应低于规定的残留物限度标准，即任何产品不能受到前一品种带来的超过其日剂量的污染的千分之一；微生物限度检查：菌落数（个/棉签）50个；残留物限度确实定：车间当

10、前生产9个品种共13个规格的产品，分别为0.1g和0.2g的乙酰螺旋霉素片，0.1g麦迪霉素片，10万单位和50万单位制霉菌素片，5mg、10mg和20mg的辛伐他汀胶囊，20mg洛伐他汀片，4mg酒石酸罗格列酮片，40mg塞曲司特片，0.25g虫草头孢菌胶囊，0.25gL-谷氨酰胺胶囊。各产品的生物活性不同样，清洁的难易程度也不同样，因此应付各产品允许的残留物限度值进行计算。故综合考虑8.5中最难清洁(即溶解度最小)的产品和残留量对下批产品的质量、疗效和安全性的威胁等因素确定参照产品的残留物限度。最低日治疗剂量的计算：对各产品的一些用法、用量、及批生产情况进行统计，并计算出各产品的最低日治疗

11、剂量：最低日治疗剂量规格（mg）每天最低使用次数（次）每次最少使用制剂数（片/粒）（计算结果见附表一）各产品所使用的设施及设施表面积统计（见附表二）生产前产品和下一个产品的公用面积计算（见附表三）各产品单位面积的表面残留物限度计算（计算结果见附表四）：表面残留物限度0.001MTDD（A）最小批产量（B）/（日最多使用制剂数单片重）（B）/总表面积MTDD（A）生产前产品的最低日治疗剂量，单位mg；最小批产量（B）下一个品种的最小批产量，单位kg；日最多使用制剂数下一个品种的每天最多使用制剂数，单位（片或粒）/天；单片重下一个品种的单片（或粒）重量，单位g；总表面积两个产品接触物料的总公用面积

12、，单位m2；表面残留物限度单位：g/cm2最小单位面积表面残留物限度确实定从表四能够查出，单位面积表面残留物限度最小值0.078988942g/cm2，该限度值是4mg酒石酸罗格列酮片清场后生产5mg辛伐他汀胶囊之间清场所允许的限度值，可作为本次设施冲刷的最小限度值。单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值单个取样棉签所允许的酒石酸罗格列酮的限度值取样面积单位面积表面残留物限221.97g度25cm0.078988942g/cm从8.5所做的溶解度解析能够看出，酒石酸罗格列酮也是最难清洁的活性成分，因此，对酒石酸罗格列酮的限度检测，既知足了单位面积表面残留物限度最小的要求，又知足了检测最难清

13、洁的活性成分的要求。考据步骤：对每台设施按各岗位相应的安全技术操作规程中规定的清洁方法对设施进行清洁、消毒后，按照下列方法进行连续3批次考据。考据时间及考据项目安排关于4mg酒石酸罗格列酮片生产所使用的的生产设施，取样时间安排在酒石酸罗格列酮片生产结束清场检查时，该类设施有振荡筛、湿法混淆制粒机、颗粒机B、烘箱、万向混淆机、ZP19型压片机（4）、铝塑包装机。关于槽式混淆机、颗粒机A、沸腾床、整粒机，属于乙酰螺旋霉素片生产专用设施，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。关于压片机（14），属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设施，取样时间安排在0.2g

14、（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。关于胶囊充填机，属于辛伐他汀胶囊和虫草头孢菌胶囊、L谷氨酰胺胶囊公用设施，取样时间安排在辛伐他汀胶囊（5mg或10mg或20mg）生产结束清批检查时。关于包衣机，属于乙酰螺旋霉素片和麦迪霉素片、制霉菌素片公用设施，取样时间安排在0.2g（或0.1g）乙酰螺旋霉素片生产结束清批检查时。各设施的考据项目见下表：设施名称型号考据项目取样地点振荡筛ZS650目检、微生物限度、表面残留物限度出料口内侧面湿法混淆制粒机SHK220目检、微生物限度、表面残留物限度下料口侧壁颗粒机BBK-160目检、微生物限度、表面残留物限度七角滚桶内侧面烘箱CT-C-IV目检

15、、微生物限度、表面残留物限度盒盘内侧角落万向混淆机MH-1000A目检、微生物限度、表面残留物限度内壁出口处压片机ZP-19目检、微生物限度、表面残留物限度转盘内侧面铝塑包装机DPA250目检、微生物限度、表面残留物限度上料斗侧壁压片机ZP-35A目检、微生物限度转盘内侧面高速压片机GZP-32目检、微生物限度转盘内侧面胶囊充填机NJP-1200B目检、微生物限度剂量盘底面边缘槽式混淆机DH200-2目检、微生物限度搅拌浆颗粒机ABK-160目检、微生物限度七角滚桶内侧面沸腾床FG-230目检、微生物限度内壁角落整粒机FZB450目检、微生物限度整粒腔侧壁包衣机BY-1000目检、微生物限度锅

16、口内壁8.7取样按本方案中条款规定的取样方法进行取样。8.7.1.1关于酒石酸罗格列酮片生产结束清场后需要检测表面残留物限度的设施，应将4个取样棉签放入装有20ml溶解相含0.005mol/L1-庚烷磺酸钠的0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液（用稀磷酸调节PH值至3.50.05）-乙腈（73：27）的试管中，用超声波洗涤2分钟，取出1ml准备做微生物限度，其余送QC检测残留物含量。关于不需要检测表面残留物限度的设施，应将4个取样棉签放入装有20ml纯化水的试管中，用超声波洗涤2分钟，准备做微生物限度检测。8.8查验目检标准：在日光灯下检查应无可见残留物。残留量限度检测：取样棉签洗涤过滤液浓度限

17、度计算（棉签取样效率设为50%）酒石酸罗格列酮：取样棉签洗涤过滤液的浓度41.97g50%/20ml=0.197g/ml清洁结果的判断：根据QC的检测结果，如果过滤液的浓度小于相应的限度值,则清洁吻合要求；如果过滤液的浓度大于相应的限度值,则清洁不吻合要求，应持续进行清洁。微生物限度检查：采用菌落计数法培养基的准备：采用营养琼脂细菌培养基。接种培养：取棉签洗涤液1ml平均涂布在培养基上，接种10个培养基，（以纯化水为空白作比较），35-37培养72小时，察看记录菌落数。结果判断：根据棉签洗涤水10个培养皿菌落总数计算单个棉签的菌落数，按下列公式计算：单个棉签菌落数=（菌落数总和20）/4与微生

18、物限度要求做比较来判断，不得超过限度要求。最终考据结果评论当目检、残留物限度和微生物限度检查均合格后，即可判断该设施清洁合格。如果检测不合格应采取新的清洁方法，并进行再考据。9考据设施一览表设施名称型号数量共用表面积（m2）取样方法振荡筛ZS65011.5棉签取样槽式混淆机DH200-211.92棉签取样颗粒机BK-16020.7棉签取样沸腾床FG-230111.5棉签取样整粒机FZB45010.5棉签取样湿法混淆制粒机SHK22011.1棉签取样烘箱CT-C-IV153.4棉签取样万向混淆机MH-100016.1棉签取样压片机ZP-1922.1棉签取样压片机ZP-35A12.1棉签取样高速压

19、片机GZP-3212.1棉签取样胶囊充填机NJP-1200B14棉签取样包衣机BY-100061.9棉签取样铝塑包装机DPA25010.5棉签取样10有关文件考据标准管理规程XXXX-YZ(3)加工岗位安全技术操作规程XXXX-JG(3)配料岗位安全技术操作规程XXXX-PL(3)压片岗位安全技术操作规程XXXX-YP(3)胶囊充填岗位安全技术操作规程XXXX-CT(3)包衣岗位安全技术操作规程XXXX-BY(3)铝塑岗位安全技术操作规程XXXX-LS(3)中控岗位安全技术操作规程XXXX-ZK(3)11记录考据记录样稿附后附表一：各产品的用法、用量及批生产情况产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格

20、列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格（mg)7041005408620250250每天最低使用次数（次）414113133每天最高使用次数（次）414114133每次最少使用制剂数（片或粒）2122210.522每次最多使用制剂数（片或粒）3131622422最低日治疗剂量/1000（mg)560480010802581015001500最小批量（万片/粒）240201002010100202020最小批产量（kg)3002424033.618255385052单片（粒）重（g)0.1250.1200.2400.1680.1800.255

21、0.1900.2500.260日最多使用制剂数（片/粒）121121628466附表二：各产品所使用的设施及设施表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g振荡筛槽形混淆机1.51.51.51.51.51.51.51.51.5颗粒机A1.92沸腾床0.7整粒机11.5湿法混淆制粒机0.5颗粒机B1.11.11.11.11.11.11.11.1各产品所使用的设施及设施表面积产品名称乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司

22、特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊规格0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g烘箱53.453.453.453.453.453.453.453.4万向混淆机6.16.16.16.16.16.16.16.16.1压片机（13#)6.36.36.3压片机（4#）2.12.12.1胶囊充填机444糖衣机（16）11.411.411.4铝塑包装机0.50.50.50.50.50.50.50.5单个品种的总表面积累计（m2)40.4265.48167.365.480.565.467.367.3附表三：下一个品种下一品种（备注：公用面积的单位为2m）两

23、个产品的公用面积乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊生产前产品0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片40.428.125.88.18.125.38.18.18.14mg酒石酸罗格列酮片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.1g麦迪霉素片25.863.38163.363.380.563.363.363.35mg辛伐他汀胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.340mg塞曲司特片8.165.463.

24、363.365.462.865.463.363.350万单位制霉菌素片25.362.880.562.862.880.562.862.862.820mg洛伐他汀片8.165.463.363.365.462.865.463.363.30.25g虫草头孢菌胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.30.25gL谷氨酰胺胶囊8.163.363.367.363.362.863.367.367.3附表四：下一个品种B产品(下一品种）单位面积的表面残留物限度乙酰螺旋霉素片酒石酸罗格列酮片麦迪霉素片辛代伐汀胶囊塞曲司特片制霉菌素片洛伐他汀片虫草头孢菌胶囊L-谷氨酰胺胶囊生产前产品

25、0.1g4mg0.1g5mg40mg50万单位20mg0.25g0.25g0.1g乙酰螺旋霉素片277.09054921382.716049180.87855386.41975309345.6790123276.6798419345.67901230.4526749230.45267494mg酒石酸罗格列酮片9.876543211.223241590.526592940.0789889420.3058XX980.7961783440.30581040.2106371770.2106371770.1g麦迪霉素片620.1550388252.76461382.304526715.797788316

26、3.19115324124.223602563.19115342.1274354942.127435495mg辛伐他汀胶囊24.691358023.1595576621.316482360.1857355130.7898894151.990445860.78988940.49529470.495294740mg塞曲司特片197.530864224.464831810.53185891.5797788316.11620795115.923566886.1162084.2127435494.21274354950万单位制霉菌素片203.952569282.165605126.70807455.13

27、535031820.5414012740.062111820.54140113.6942675213.6942675220mg洛伐他汀片24.691358023.058XX9761.316482360.1974723540.7645259941.990445860.7645260.5265929440.5265929440.25g虫草头孢菌胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.4834123298.566879118.4834174.2942050574.294205050.25gL谷氨酰胺胶囊3703.703704473.9336493197.47235427.86032689118.48341232