4-基础胰岛素的合理使用

1、根底胰岛素的合理应用云南省中医医院 内分泌科淦家荣 教授第一页，共四十四页。空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容第二页，共四十四页。空腹血糖是糖尿病筛查、诊断的重要指标?中国2型糖尿病防治指南?2022年版高危人群的糖尿病筛查方法：空腹血糖筛查是简单易行的糖尿病筛查方法，易作为常规的筛查方法，但有漏诊的可能性。条件允许时，应尽可能行OGTT（空腹血糖和糖负荷后2h血糖）。糖尿病诊断标准诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/La（1）糖尿病症状（高血糖所导致的、多饮、多食、多尿、体重

2、下降、皮肤瘙痒、 视力模糊等急性代谢紊乱表现）加随机血糖11.1或（2）空腹血糖（FPG）7.0或（3）葡萄糖负荷后2h血糖11.1 无糖尿病症状者，需改日重复检查第三页，共四十四页。FPG是细胞功能的评价指标健康志愿者，FPG水平与细胞功能的关系Godsland IF, et al. Diabetologia. 2004 Jul;47(7):1157-66N=553非糖尿病男性志愿者，使用IVGTT评价细胞功能空腹血糖水平（mmol/L）第一时相胰岛素分泌（pmol.10-3）FPG大于5.05.4mmol/L时，第一时相胰岛素分泌开始进行性下降；第二时相胰岛素应答在FPG大于6.0mmol

3、/L时开始减少。0213456784.75-5.00-5.25-5.50 -5.75-6.00-6.25-7.00第四页，共四十四页。FPG是细胞功能的评价指标糖尿病发生开展过程中，随着FPG水平的升高，细胞功能下降Pang Can, et al. Chin Med J, 2022, 121:2119-2123.n=1192，包括血糖正常者和糖尿病患者。I30/G30:早相胰岛素分泌指数。AUC-I:胰岛素曲线下面积随着空腹血糖的升高， 细胞功能进行性代偿失调，主要表现为早相胰岛素分泌的迅速下降空腹血糖 (mg/dl)亚组患者早相胰岛素分泌指数180分钟胰岛素曲线下面

4、30/G30AUC-I (U/ml)0204060801001201401601807012170-15580-25390-177100-136110-93120-83130-53140-30150-26160-17170-9180-3950%最大值25%最大值最大值第五页，共四十四页。FPG异常可以预测将来糖尿病的发生概率空腹血糖受损IFG人群，糖尿病的5年累积发病率急骤上升糖尿病5年累计发病率%Gabir MM, et al. Diabetes Care. 2000 Aug;23(8):1108-12.FPG (mmol/L)IFG正常n=2743 Pima印第安人 第六页，共四十四页。K

5、im HK, et al.Diabetes Care. 2022 Feb;36(2):328-35.数据来自韩国17个体检中心的 408,022名体检者，平均随访10年。结果校正了年龄、高血压、高血脂、吸烟、胖等心脑血管疾病危险因素。空腹血糖受损与CVD、缺血性心脏病和中风风险增加相关FPG(mmol/L)CVD缺血性心脏病IHD 中风FPG(mmol/L)风险比FPG(mmol/L)第七页，共四十四页。空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容第八页，共四十四页。正常生理状态下的根底

6、胰岛素分泌Ciofetta M, et al. Diabetes Care. 1999 May;22(5):795-800.Joslin糖尿病学.人民卫生出版社, 2007年5月第一版 生理状态下胰岛素总量基础胰岛素：控制空腹及两餐间的血糖，其分泌量占每天胰岛素分泌总量的50%（1832 U）餐时胰岛素：控制餐后血糖，每餐的分泌量占每天的胰岛素分泌总量的10%20%4803201600胰岛素（pmol/L） 基础胰岛素05.07.09.0 三餐血糖值（mmol/L） 空腹血糖餐时胰岛素早餐中餐晚餐第九页，共四十四页。根底胰岛素的生理作用肌肉 糖原分解 葡萄糖转运 蛋白质合成肝脏 糖异生 肝糖生

7、成 肝糖分解 葡萄糖转运 蛋白质合成 脂肪生成脂肪组织 脂质合成 脂解作用 葡萄糖转运 蛋白质合成第十页，共四十四页。中华医学会糖尿病学分会,?中国2型糖尿病防治指南?2022年版GarberAJ,etal.AACEcomprehensivediabetesmanagementalgorithm2022.EndocrPract.2022;19(2):327-336.新版指南推荐：根底胰岛素联合OAD治疗作为胰岛素起始方案之一2022糖尿病综合管理路径中国2型糖尿病防治指南2022版生活方式干预一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗如血糖控制不达标（HbA1c7.0%）则进入下一步治疗

8、二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂主要治疗路径次要治疗路径注：DPP-4：二肽基肽酶-4；GLP-1：胰高血糖素样肽-1第十一页，共四十四页。4T研究：根底胰岛素联合OAD治疗是T2DM患者起始 胰岛素治疗的有效方案4T 研究在T2DM患者中比较了三种治疗方案：根底OAD 餐时胰岛素预混胰岛素HbA1c 改善水平相似，但是根底OAD方案的耐受

9、性更好从长期治疗策略考虑，从根底OAD方案强化为根底-餐时方案更方便、有效Holman et al. N Engl J Med 2007;357:171630; 2022;361:173647第十二页，共四十四页。权威共识强调：胰岛素作为最有效的降糖药物，其疗效与剂量密切相关历年ADA和EASD共识声明强调：胰岛素是最有效的降糖药物。胰岛素当使用到适宜的剂量时，可以将任何水平的HbA1c降到或接近治疗目标。与其他降糖药物不同，为到达疗效，胰岛素的剂量没有上限胰岛素的剂量越大，剂量调整越积极，降低HbA1c越显著Insulin is the most effective of diabetes

10、medications in lowering glycaemia. It can, when used in adequate doses, decrease any level of elevated A1C to, or close to, the therapeutic goal. Unlike the other blood glucoselowering medications, there is no maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.(for insulin) The

11、 larger the doses and the more aggressive the titration, the lower the HbA1c.Inzucchi SE, et al, Diabetes Care2022 Jan;38(1):140-9. Inzucchi SE, et al, Diabetes Care 2022;35:1364-1379.Nathan DM, et al , Diabetologia. 2022;52:1730.Nathan DM, et al , Diabetologia. 2006;49:17111721.第十三页，共四十四页。TITRATETM

12、研究： 不断优化胰岛素剂量是血糖持续改善的保证Blonde, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2022,11:623-631HbA1c (%)8.28.07.67.26.86.46.07.997.947.046.936.976.74FPG 4.4-6.1 mmol/LFPG 3.9-5.0 mmol/L-21220周5.06.07.08.09.010.004168122000.10.20.30.40.50.6FPG (mmol/L)剂量(U/Kg)5.96.20.510.57FPG 3.9-5.0 mmol/LFPG 4.4-6.1 mmol/

13、L周TITRATE为期20周的多中心随机开放平行对照、治疗达标研究，入组244名口服药血糖控制不佳的T2DM患者，随机进入两个FPG4.4-6.1mmol/l或3.9-5.0mmol/l血糖控制目标组，评价地特胰岛素的疗效和平安性。第十四页，共四十四页。为实现空腹血糖控制目标，应积极调整根底胰岛素剂量FPG控制目标血糖控制目标应个体化：60岁合并心血管疾病的患者：7.0 mmol/L根底胰岛素剂量： 大局部2型糖尿病患者根底胰岛素补充治疗所需剂量：0.3-0.6 U/kg?中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理标准?Meneghini L. Therapy 2022;5(4):513-529以60K

14、g体重患者为例，所需剂量为18-36U/天第十五页，共四十四页。空腹血糖是糖尿病管理过程中的关键评价指标及时起始、适时优化根底胰岛素治疗是血糖持续改善的关键地特胰岛素具有临床平安性优势，是根底胰岛素治疗的安心之选内容第十六页，共四十四页。低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势第十七页，共四十四页。与NPH相比，地特胰岛素全部低血糖风险更小* p0.05; * p0.001全部低血糖风险的相对危险度(地特/NPH)*0.00.20.40.60.81.01.2*T2DMStandlVagueDe LeeuwPieberPieberHomeHomeRobe

15、rtsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenPhilis-Tsimikas第十八页，共四十四页。与NPH相比，地特胰岛素显著降低夜间低血糖风险* p0.05; * p0.0001*0.00.20.40.60.81.01.2*StandlVagueDe LeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonKlendorfRussell-JonesHermansenRalovHaakHermansenPhilis-Tsimikas*T2DM夜间低血糖风险的相对危险度（地特/NPH）第十九页，共四十四页。TITRATETM

16、研究：地特胰岛素治疗，到达更严格的血糖控制目标，却没有增加低血糖风险低血糖事件/患者-年NSNSFPG 4.4-6.1 mmol/L FPG 3.9-5.0 mmol/L Blonde L et al. Diab Obes Metab 2022;11:623第二十页，共四十四页。低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势第二十一页，共四十四页。地特胰岛素是唯一具有体重优势的根底胰岛素* 对体重的影响评价6个月-3年后体重增加4.8-7.8 kg；胰岛素强化治疗体重增加会更多；50%的体重增加会出现在应用的最初3个月胰岛素NPH假设联合口服药晚间单次注射体

17、重增加的会少一些甘精胰岛素3.3 kg/年，短期使用时比NPH体重增加少，但1年后两者体重增加相似地特胰岛素短期应用不增加体重，1年后体重增加较甘精胰岛素少体重优势随着BMI的增加而增加Joanna Mitri ,et al. Expert Opin. Drug Saf. 2022, 8(5): 573-584 *截止目前可收集到的上市产品相关临床数据第二十二页，共四十四页。地特胰岛素的体重优势随BMI增加而增加* P0.001；ns=not significantBMI 分级 (kg/m2)平均体重变化 (kg)Pan CY et al. Chin J Intern Med.2022,52(

18、1):11-15Philip Home, et al. 73rd ADA. Poster 963nsBMI 分级 (kg/m2)平均体重变化 (kg)25.025.0-29.930.0-34.935.01.0-0.3-1.4-2.2SOLVE TMA1chieve第二十三页，共四十四页。地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成第二十四页，共四十四页。每周进行一次7点SMBG监测；报告所有FBG 水平通过联系联系电话 方式提供胰岛素剂量调整建议调整剂量维持FBG

19、7 mmol/Lvan Golen et al. Diabetes Care 2022;36:40506PET每个治疗期结束时进行PET扫描MRI在PET扫描前7天进行MRI扫描转换随机4周导入期筛查12 周第一个治疗期当前胰岛素治疗地特胰岛素 + 门冬胰岛素地特胰岛素 + 门冬胰岛素NPH + 门冬胰岛素NPH + 门冬胰岛素12 周第二个治疗期研究结束PETMRIPETMRI实验设计入选标准男性T1DM患者年龄：1860 岁BMI 1835 kg/m2在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗后食欲相关脑区的脑血流量和糖代谢状况第二十五页，共四十四页。地特胰岛素vs.NPH：脑血流量和葡萄

20、糖代谢的变化大脑区域NPH* 地特胰岛素*P-valueLeft insula左侧脑岛0.40 0.070.44 0.090.04Right insula右侧脑岛0.39 0.080.43 0.080.05Left putamen左侧壳核0.40 0.070.44 0.090.04Right putamen右侧壳核0.40 0.060.45 0.090.02Right caudate右侧尾状核0.31 0.060.36 0.090.02Striatum纹状体0.37 0.060.42 0.090.02Right thalamus右侧丘脑0.38 0.060.43 0.080.04Left an

21、terior cingulate左前扣带回0.36 0.070.39 0.090.03Right anterior cingulate右前扣带回0.38 0.070.41 0.090.04Right posterior cingulate右后扣带回0.39 0.060.43 0.080.02*Mean CBF SD (molcm-3min-1)；#Mean CMRglu SD (molcm-3min-1)在与食欲调节和饱腹感相关的大脑区域，地特胰岛素治疗组脑血流量显著高于NPH治疗组van Golen et al. Diabetes Care 2022;36:40506使用两种胰岛素的患者大脑

22、葡萄糖代谢率和转运速率没有显著差异整个灰质：IDet 0.15 0.02 vs. NPH insulin 0.16 0.02, p=0.2#校正HbA1c、血糖和胰岛素水平后，食欲相关区域的脑血流量差异仍然存在。第二十六页，共四十四页。地特胰岛素vs.NPH：体重变化、治疗满意度和食欲治疗满意度调查地特胰岛素治疗组的满意度显著高于NPH治疗组 (p=0.003)食欲PET扫描后，地特胰岛素治疗组患者的饱腹感显著高于NPH治疗组平均饱腹感评分 (范围): 地特胰岛素: 4.0 (3.05.0) vs. NPH: 3.0 (2.04.0), p=0.03van Golen et al. Diabe

23、tes Care 2022;36:40506n=28 T1DM12周平均体重变化 (kg)NPH诺和平地特胰岛素治疗组与NPH治疗组相比，显著降低患者体重P=0.02第二十七页，共四十四页。地特胰岛素减少体重增加的可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成第二十八页，共四十四页。在T1DM患者中比较地特胰岛素和NPH治疗患者的能量消耗Zachariah et al. Diabetes Care 2022;34(7):148791 地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16

24、周随机交叉23名T1DM患者, BMI 40kg/m2，HbA1c7.0-11%，根底-餐时胰岛素治疗 3个月地特胰岛素+门冬胰岛素治疗16周NPH+门冬胰岛素治疗16周治疗结束第二十九页，共四十四页。地特胰岛素通过影响调节饱腹感的激素，减少能量摄入，进而减少体重地特胰岛素NPHP=0.0006-3-312450-2-13体重变化kgZachariah et al. Diabetes Care 2022;34(7):148791 总能量（kcal/天）能量摄入能量消耗地特胰岛素NPH浓度（pg/ml）脑肠肽（p=0.002）胰多肽（p=0.001）第三十页，共四十四页。地特胰岛素减少体重增加的

25、可能机制可溶性制剂，与白蛋白可逆性结合减少摄食增加大脑对胰岛素的应答对调节饱腹感激素的作用减少能量摄入相对于肝脏，减少外周组织的渗透量减少外周脂肪生成第三十一页，共四十四页。Hordern et al. Diabetologia 2005;48:4206与NPH相比，地特胰岛素的肝脏选择性更高NPH(0.3 IU/kg)时间（分）地特胰岛素(9 nmol/kg)外周作用 (Rd G)肝脏作用 (Ra G)治疗间差异:p0.0128.7%71.3%36.7%63.3%3.52.51.50.50-0.53.52.51.50.5-0.5GIR mg/kg/minGIR mg/kg/min309015

26、0209270330389450510570630690750840第三十二页，共四十四页。低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势第三十三页，共四十四页。地特胰岛素说明书Meneghini L., et al. Diabetes Obes Metab, 2007; 9:902913.Blonde L., et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 11: 623-631.以上剂量调整方案经TITRATE 及PREDICTIVE 研究证实平安、方便。临床使用中可根据患者的个体化血糖控制目标，进行个体化的胰岛素剂量调整地特胰岛素临

27、床使用的剂量调整方案第三十四页，共四十四页。低血糖风险小减少体重增加剂量调整方案简单易行适用人群广泛地特胰岛素的临床平安性优势第三十五页，共四十四页。地特胰岛素 适用人群广泛适用糖尿病类型1型糖尿病患者2型糖尿病患者适用特殊人群6岁及以上儿童和青少年患者妊娠患者老年患者地特胰岛素说明书第三十六页，共四十四页。在T1DM儿童和青少年患者中比较地特胰岛素与NPH：试验设计在 347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者中进行的为期26周、2：1随机地特胰岛素：NPH、多国、开放、平行对照研究Robertson et al. Diabet Med 2007;24:2734140名青春期前儿童和207

28、名青春期少年6周滴定期20周维持期地特胰岛素每日一次/两次+餐时门冬胰岛素NPH每日一次/两次+餐时门冬胰岛素第三十七页，共四十四页。地特胰岛素NPHP值HbA1c(%)8.0(0.1)7.9(0.1)NSFPG(mmol/L)8.4(0.3)9.6(0.4)0.022FPG个体内变异性 SD(CV%)3.3(40.4)4.3(46.0) 0.001BMI Z-score0.080.020.260.03 0.001低血糖相对风险（地特胰岛素/NPH）95% CIP值总体低血糖0.89（0.69，1.14）NS日间低血糖0.92（0.71，1.18）NS夜间低血糖0.74（0.55，0.99）0

29、.041严重低血糖0.91（0.42，1.95）NSRobertson et al. Diabet Med 2007;24:2734在T1DM儿童和青少年患者中与NPH相比，地特胰岛素显著降低FPG、夜间低血糖风险以及BMI评分347名6-17岁的T1DM儿童和青少年患者第三十八页，共四十四页。在T1DM妊娠患者中，比较地特胰岛素和NPH的RCT研究设计Mathiesen ER, et al. Diabetes Care. 2022 Oct;35(10):2022-7. 超声确认单胎妊娠T1DM患者（HbA1c 8.0%）筛查和知情同意最佳血糖控制门冬胰岛素+ 地特胰岛素门冬胰岛素+ NPH最多52周（12个月）