上市盘4-plato研究安全性结果

1、安全性结果PLATO安全性结果定义主要终点其他主要临床亚组其他问题呼吸室性间歇参数PLATO安全性结果定义主要终点其他主要临床亚组主要的定义ICH, 颅内; N/S, 未标明Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol. 1988;11:1-11;The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-682; Yusuf S, et al. N Engl J Med.2001;345:494-502; James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.TIMIRao 1988:AGUS

2、TOGUSTO 1993:ACUREYusuf 2001:APLATOJames 2009:B主要严重主要 (致命性/危及生命)主要 (致命性/危及生命)致命性/危及生命(与操作、自发和外伤相关)致命性致命性致命性ICHICHICHICH血红蛋白 5 g/dLN/S血红蛋白 5 g/dL血红蛋白 5 g/dL血细胞压积 15%N/S输血4输血4需要干预的血液动力学异常需要强心剂的低血压；需要外科手术干预需要升压药或手术的低血压；伴心包填塞的心包内； 低血容量性休克其他主要其他主要显著的功能丧失（如眼内伴失明）显著的功能丧失（如眼内伴性失明）输血2-3位位输血2-3 单血红蛋白 3-5 g/dL

3、次要和轻血的定义TIMI定义的次要与PLATO研究主要的血红蛋白下降相似; 查阅幻灯片8关于严重的定义Rao AK, et al. J Am Coll Cardiol.1988;11:1-11; The GUSTO Investigators. N Engl J Med.1993;329:673-682; Yusuf S, et al.N Engl J Med. 2001;345:494-502; James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599-605.TIMIRao 1988:AGUSTOGUSTO 1993:ACUREYusuf 2001:APLATOJa

4、mes 2009:B次要中度次要次要可观察的失血：临床明显的体征，并伴有血红蛋白下降 3-5 g/dL 或血细胞压积 降低 10% *无法观察到的失血：血红蛋白下降 4 g/dL 或血细胞比容降低 12%需要输血的，但并未导致血液动力学异常导致药物中断的需要药物干预以止血或治疗轻微轻度轻微轻微临床明显的体征，伴有血红蛋白下降 3 g/dL 或血细胞压积降低9%不符合严重或中度标准的未定义不需要干预的其他(如, 擦伤，牙龈, 注射部位渗血等)PLATO研究: 主要安全性终点替格瑞洛11.6%11.2%P=NS10氯吡格雷5P=0.43HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13)0240

5、300360首次剂量 后 时间（天）处于风险中的患者数9,235替格瑞洛7,2467,3056,8266,9306,5456,6705,1295,2093,7833,8413,4333,479氯吡格雷9,186两组均包含阿司匹林Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO-定义的总体主要(%)PLATO研究中的主要: PLATO和TIMI的标准PLATOTIMI标准标准HR=1.04 (P=0.43)HR=1.05 (P=0.33)HR=1.03 (P=0.57)HR=1.03 (P=0.70)HR=0.87 (P=0.65

6、53)两组均包含阿司匹林Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.K-M估计发生率(/年）PLATO研究: 其他主要P = 0.008NSNSNSP = 0.03NS非CABG相关的主要+次要危及生命/主要致命性CABG相关的主要主要致命性所有数值均以PLATO标准表示两组均包含阿司匹林.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.K-M估计发生率(/年）PLATO 研究主要: 预定义亚组12月时的 K-M %风险比(95% CI)P值(交互)特征所有患者HR (95% C

7、I)Ti.Cl.总体治疗效果主要随机组时非ST段抬高否是首次肌钙蛋白I18,42111.611.21.04 (0.95, 1.13)支阻滞0.3010,9497,47113.49.012.69.21.07 (0.95, 1.19)0.98 (0.83, 1.14)0.3915,0022,94712.57.011.87.71.06 (0.96, 1.17)0.93 (0.70, 1.23)阳性指示事件至首次研究药物的时间12 小时12 小时计划的治疗方案侵入性药物治疗TIMI 风险评分: UA/NSTEMI0.149,5568,85410.013.310.312.20.97 (0.85, 1.1

8、0)1.11 (0.98, 1.25)0.1213,2365,18511.511.911.610.30.99 (0.89, 1.10)1.17 (0.98, 1.39)0.81023457TIMI 风险评分: STEMI7205,4414,8097.211.017.47.410.816.40.88 (0.49, 1.59)1.03 (0.87, 1.22)1.07 (0.92, 1.23)0.31023心梗史3,8743,1126.211.56.510.60.91 (0.70, 1.19)1.12 (0.90, 1.41)0.90否是PCI再14,6373,78411.412.411.012.

9、11.04 (0.94, 1.15)1.03 (0.85, 1.24)0.77化史否是15,9652,45611.810.411.310.61.04 (0.95, 1.15)1.00 (0.77, 1.30)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.更好 Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables氯吡更好主要风险比和累积发生率(预定义亚组续)风险比所有患者12月时的P值特征K-M %HR

10、 (95% CI)(交互)(95% CI)CABG的再化史Ti.Cl.0.68否17,32911.811.41.04 (0.95, 1.14)是10927.37.80.94 (0.60, 1.49)既往TIA/非性卒中病史0.77否17,28411.411.01.04 (0.95, 1.14)是113614.614.90.99 (0.71, 1.37)组65 岁10,5289.59.51.00 (0.87, 1.13)0.4265 岁789214.413.61.07 (0.95, 1.22)75 岁15,57411.110.81.04 (0.94, 1.15)1.0075 岁284614.21

11、3.31.04 (0.84, 1.29)组0.7613,18411.911.41.05 (0.94, 1.16)女性523710.710.51.01 (0.85, 1.21)体重组60 kg129612.615.20.82 (0.60, 1.12)0.1260 kg17,08611.510.91.06 (0.96, 1.16)80 kg895911.711.90.99 (0.88, 1.13)0.3580 kg942311.410.51.08 (0.95, 1.23)史0.21否13,80010.810.01.08 (0.97, 1.20)是462114.114.80.95 (0.81, 1.

12、12)地区0.75亚洲/澳大利亚169210.610.81.03 (0.76, 1.40)中/南美洲123015.613.21.22 (0.89, 1.66)欧洲/中东/非洲13,74711.111.01.01 (0.91, 1.13)洲175212.912.21.06 (0.80, 1.40)0.20.51.02.0WalPLATO研究的主要: 预定义亚组12个月时的 KM %特征P值(交互)0.94所有患者风险比(95% CI)Ti.Cl.HR (95% CI)指示事件前的抗血小板治疗氯吡阿司匹林无 阿司匹林1,3794,97712,00912.713.410.712.612.710.51

13、.03 (0.75, 1.40)1.07 (0.91, 1.25)1.02 (0.91, 1.14)随机当日服用阿司匹林否是GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束.)否是 种族人0.2088617,53512.711.515.011.00.82 (0.56, 1.19)1.05 (0.96, 1.15)0.5713,3935,02812.110.111.610.11.05 (0.95, 1.17)0.99 (0.83, 1.19)0.7816,8992221,08121911.612.510.316.811.214.611.011.51.04 (0.95, 1.14)0.74 (0.3

14、5, 1.59)1.03 (0.70, 1.51)1.30 (0.61, 2.78)东方人其他特定的中位体重82 kg/女性 71 kg82 kg/女性 71 kg0.528,9109,47212.011.112.010.41.01 (0.89, 1.14)1.07 (0.94, 1.22)腰分组100 cm100 cm未知0.939,5497,92095211.211.615.511.011.014.71.02 (0.90, 1.16)1.06 (0.92, 1.22)1.05 (0.74, 1.49)BMI分组30 kg/m230 kg/m20.0513,2295,12111.611.61

15、1.610.00.99 (0.89, 1.09)1.21 (1.02, 1.45)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO研究的主要:的亚组12个月时的 KM %P值 (交互) 0.98特征总体患者风险比(95% CI)Ti.Cl.HR (95% CI)最 终不稳定性心绞痛NSTEMI STEMI其他3,0877,8836,98644710.414.78.611.29.914.38.39.81.09 (0.86, 1.37)1.02 (0.90, 1.15)1.04 (0.88, 1.

16、23)1.02 (0.54, 1.92)0.76中度的同工酶3A 抑制剂(随机时)16,5371,88411.711.011.310.11.03 (0.94, 1.13)1.08 (0.81, 1.45)否是使用肝素(指示事件至指示住院结束)0.986,60911,81211.811.511.511.01.04 (0.89, 1.20)1.04 (0.93, 1.16)否是降脂治疗药物 (随机时)否是阻滞剂(随机时)否是0.923,68414,73710.711.810.611.31.03 (0.83, 1.26)1.04 (0.94, 1.15)0.324,48513,93610.711.9

17、9.711.71.13 (0.93, 1.37)1.01 (0.91, 1.12)紧张素转换酶抑制剂(随机时)0.127,99110,43011.411.712.010.60.96 (0.84, 1.10)1.11 (0.98, 1.25)否是紧张素II 受体拮抗剂 (随机时)0.8116,7911,63011.413.911.112.71.03 (0.94, 1.14)1.07 (0.81, 1.42)否是钙通道阻滞剂 (随机时)否是质子泵抑制剂 (随机时)否是0.9515,7102,71111.412.711.012.41.04 (0.94, 1.15)1.03 (0.82, 1.29)0

18、.3012,1096,31211.212.310.512.51.08 (0.96, 1.21)0.97 (0.84, 1.13)0.20.5更好1.02.0氯吡更好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.PLATO安全性结果定义主要终点其他主要临床亚组其他问题呼吸室性间歇参数PLATO安全性结果定义主要终点其他主要临床亚组其他问题呼吸室性间歇参数BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361

19、:10451057.Storey R, et al. J Am Coll Cardio. 2010;55(Suppl 1):A108.E1007.PLATO研究：呼吸PLATO研究中的呼吸，%氯吡P 值(n=9,235)(n=9,186)任何呼吸不良事件，%13.87.80.001因呼吸而停药，%0.90.10.001相关的大部分呼吸为轻度至中度，且不影响药物疗效大部分事件在治疗起始阶段一过性出现与新发或的心肺疾病无关研究者认为仅有2.2%患者的呼吸困与治疗相关说明书的注意事项和警告：谨慎用于哮喘和COPD病史的患者中随机后任一时间点发生呼吸在12个月时的临床结果患者(n=9,235)l (n

20、=9,186)氯吡呼吸(n=1,339)无呼吸(n=7,896)呼吸(n=798)无呼吸(n=8,388)P 值P 值结果, n (K-M %)有效性终点151 (11.9)701 (9.4)0.014117 (15.7)882 (11.2)0.001主要复合终点112 (8.7)393 (5.4)0.000183 (11.3)515 (6.6)0.0001心梗21 (1.7)102 (1.4)0.5069 (1.3)95 (1.2)0.946卒中39 (3.3)306 (4.1)0.06137 (4.8)391 (5.0)0.885心47 (3.9)342 (4.6)0.11748 (6.4

21、)443 (5.7)0.472全因PLATO定义的终点164 (13.7)797 (11.2)0.03396 (13.5)883 (11.0)0.091主要256 (21.4)1,083 (13.7)0.0001136 (18.8)1,079 (14.2)0.002主要或次要Storey RF et al. Presented at European Society of Cardiology, Stockholm, Sweden, 28 August1 September 2010.PLATO: 室性间歇组患者中3秒室性间歇在急性期，组与氯吡的发生率分别为 5.8% 和 3.6%，1个月后分

22、别为 2.1% 和1.7%两组的不良临床结果无显著差异 (即置入起搏器、 晕厥、心动过缓和心脏传导阻滞)说明书的注意事项和警告：慎用于存在心动过缓风险的患者Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.PLATO研究:心动过缓相关的事件和Holter 监测Wallentin 2009:NWallentin L, et al. New Engl J Med. 2009;361:10451057.所有患者氯吡P值(n=9235)(n=91

23、86)心动过缓相关事件, n (%)置入起搏器82 (0.9)79 (0.9)0.87晕厥100 (1.1)76(0.8)0.08心动过缓409 (4.4)372 (4.0)0.21心脏传导阻滞67 (0.7)66 (0.7)1.00第1周的动态心电图监测, n (%)(n=1451)氯吡(n=1415)P值3 秒的室性间歇84 (5.8)51 (3.6)0.015秒的室性间歇29 (2.0)17 (1.2)0.10第30天的动态心电图监测, n (%)(n=985)氯吡(n=1006)P值3 秒的室性间歇21 (2.1)17 (1.7)0.525秒室性间歇8 (0.8)6 (0.6)0.60

24、PLATO研究:参数氯吡(n=9,186)(n=9,235)P值所有患者肌酐水平自基线值的增加，平均 %1个月时10 228 210.00112个月时11 229 220.00110 2210 220.59治疗结束后1个月尿酸水平自基线值的增加，平均 %1个月时12个月时14 4615 527 447 310.00180%的研究药物治疗的患者被认为依从性好Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.氯吡P值(n=9333)(n=9291)随机治疗的依从性, n (%)过早停用研究药物2186 (23.4)1999 (21.5)0.0

25、02研究者评估的依从性*7724 (82.8)7697 (82.8)0.89合理使用在欧洲获批的适应证与阿司匹林联合，适用于急性冠脉综合征患者预防动脉粥样硬化血栓形成事件 (不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 或ST段抬高心肌梗死STEMI); 包括接受药物治疗、行经皮冠脉介入 (PCI) 或冠脉旁路移植术 (CABG)给药24小时内与可导致风险增加的药物合用 (如, 非甾体类抗炎药物 (NSAIDs),如果出现临床指征，慎用于下列患者：在口服抗凝和/或蛋白溶解药物)BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.治 疗UA/NSTEMISTEMI药物治 疗PCICABG证的对活性成分(证)或任何辅料过敏活动颅内理性史重度肝功能受损与强CYP3A4抑制剂合用，如酮康唑、克拉霉素、唑酮、利的大幅度增加和那韦禁用，合用可导致BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.注意事项和警告的注意事项用于已知风险增加患者中，需衡风险和预防动脉粥样化