磷酸川芎嗪注射液药理毒理研究综述

1、磷酸川芎嗪注射液药理毒理研究综述【摘要】目的综述磷酸川芎嗪的药理毒理作用及平安性研究方法。方法根据近年来的文献，介绍了磷酸川芎嗪的有关药学特性，并对磷酸川芎嗪注射液药理学实验、平安性实验、药代动力学实验等方面作详细的介绍。结果磷酸川芎嗪用于缺血性脑血管疾病如脑供血缺乏、脑血栓形成、脑栓塞具有较大的临床应用价值。结论磷酸川芎嗪注射液在临床应用中平安、有效，必将展示出良好的临床应用前景。【关键词】磷酸川芎嗪注射液；药理学；平安性；药物动力学1药理学实验1.2改善微循环文献3报道家兔静注川芎嗪40g/kg后，肠系膜微血管血流量增加，微血管开放数目亦增加，说明它能改善兔肠系膜微循环。金黄地鼠颊囊部分滴

2、注2%浓度川芎嗪，对去甲肾上腺素所致的微循环障碍有显著改善作用，川芎嗪滴后1in起微动脉口径、流速及流量即增加，3in时恢复到实验前程度，并持续到实验完毕，而且此时毛细血管口径增加，但流速、流量仅略有增加，微静脉口径，流速及流量均稍增加，但无统计学意义。镜下见到毛细血管子用去甲肾上腺素10in后全部消失，滴川芎嗪后6例中有5例改善，显然，川芎嗪对去甲肾上腺素造成的微循环障碍，不管在口径、流速、流量、流态及毛细血管数等方面均有显著改善，但是各微血管改善程度不同，一般以微动脉最明显。1.3对脑组织的作用川芎嗪具有扩张脑血管增加血流量、降低耗氧量及具有类似维生素E的抗氧化剂的作用。小鼠腹腔注射氰化钾

3、造成脑缺氧、双侧结扎颈动脉造成脑缺血后再通血，以硫代巴比妥酸(TBA)比色法测定脑组织中脂质过氧化物(DA)含量，以当归、川芎嗪合剂2.68，5.36和10.72g/kg给小鼠灌服，均可使氰化钾致小鼠脑组织乏氧和双侧结扎小鼠颈动脉缺血后再通血后脑中DA的增高有明显的抑制作用，说明其具有抗氧化、抑制自由基作用，减轻脑缺氧、缺血后再灌注的损伤3。川芎嗪对大鼠脑缺血再灌注损伤具有保护作用，其机制与抗脂质过氧化、增加N含量和降低S总量作用有关。采用大鼠双侧颈总动脉闭塞的不完全性脑缺血再灌注模型，测定血浆中一氧化氮N及中分子物质S总量和脑组织中丙二醛DA含量变化。结果：川芎嗪33.3g/kg，ip显著增

4、加缺血大鼠血浆中N含量，降低S总量和组织中DA的含量，以及降低血液黏度。川芎嗪在大鼠脑缺血-再灌注损伤时对热休克蛋白HSP70有影响，可诱导缺血大脑皮层、脑细胞部分的HSP70表达明显增强，皮层神经细胞的缺血损伤减轻。采用大鼠左侧颈总动脉结扎并滴注生理盐水脑IRI模型，以免疫细胞化学法检测24只鼠脑IRI及川芎嗪干预IRI脑组织HSP70表达，并与病理组织学改变进展对照研究。结果，非缺血侧脑组织无HSP70表达，缺血30in缺血侧大脑皮层可见HSP70表达；再灌注30in组仅1只大鼠1/6缺血侧大脑皮层有HSP70表达。与单纯缺血大鼠相比，川芎嗪干预组缺血侧大脑皮层HSP70表达明显增强，计算

5、机辅助图像半定量分析，HSP70免疫阳性细胞数，分别为平均43.612.5个/片和85.016.7个/片，2组间差异非常显著P0.01。缺血侧皮层神经细胞呈现轻度缺血改变，部分细胞核固缩深染，细胞缩小，细胞周围间隙增大；川芎嗪干预大鼠缺血损伤程度有减轻，细胞核固缩减轻，细胞无缩小4。2平安性实验22.1肌肉刺激性实验分别给家兔左、右侧后肢股四头肌注射质量浓度为0.0012g/l的磷酸川芎嗪和生理盐水后48h，经肉眼观察，均未见明显刺激反响，反响分值均为0，病理组织检查也未见组织变性及坏死等病理改变。2.2静脉血管刺激性实验家兔连续3d(3次)耳缘静脉滴注质量浓度为0.0012g/l的磷酸川芎嗪

6、，经肉眼观察注射部位，其血管未见明显充血及水肿，血管边缘明晰，病理组织检查也未见组织变性及坏死等病理改变。2.3过敏性实验给第1和第3组豚鼠腹腔注射质量浓度为0.0012g/l的磷酸川芎嗪进展攻击后，未出现兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难和颤抖等明显过敏反响；给豚鼠腹腔注射质量分数为5%的卵蛋清攻击后，6只动物均发生抓鼻、咳嗽、肌颤或竖毛等程度不同的过敏反响，但无动物死亡。2.4溶血性实验在磷酸川芎嗪注射液溶血对红细胞的影响试验中，未见溶血、部分溶血和凝聚反响作用。3药代动力学实验大鼠灌服川芎嗪0.2g/kg30in后，可分布于各组织，以肝脏含量最高，其次是肾脏和脑，说明磷酸川芎嗪可通过血

7、脑屏障进人中枢神经系统，大肠含有少量，可能有少部分随肠道排泄。犬灌服川芎嗪0.1，0.2g/kg后，分别于1，3h达血液浓度顶峰34，47.5g/1，16h后血药浓度极微，灌服0.2g/kg后36h尿药浓度最高60g/l，16h后已不能从尿中测得，24h药物由尿排泄量相当于给药量的0.5%。犬静注14-川芎嗪盐酸盐1.54g/只后1in，血药浓度为86.34g/1，5，30及60in分别为58.83，46.93和6.17g/l，6h仅为0.6g/l，血浆半衰期为29.25in。给药30in时，胆汁、胃、肾药物含量达顶峰，1h胆汁、肾、胃、十二指肠中药物含量相当于血药浓度的162.19，6.14

8、，5.21和5.67倍，脑干中分布较多，约为大脑的4倍，随尿排泄在给药2h后最多，约占给药量46.52%，24h后占53.24%，但原形排泄仅占2%左右，大部分被结合或转化为其它代谢产物，说明其消除不以原形药排泄为主要途径。但是磷酸川芎嗪给由利血平所致的脾虚证大鼠灌胃10g/kg后，其血药浓度和AU值较正常大鼠有显著性的增高，说明其吸收加强和生物利用度增加。比拟磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪的体内过程，结果显示，犬肌注、口服磷酸川芎嗪均可被吸收，肌注30g/kg时，吸收速率常数(Ka)为0.2078/in，达峰时间(Tax)为14.77in，峰浓度(ax)为1.120g/l，而口服的Ka为0.0428

9、/分，Tax为34.31分，ax为5.71g/l，说明肌注的吸收优于口服。另外，肌注的生物利用度为81.68%，口服同剂量的生物利用度仅为40.40%。无论是静注、肌注或口服磷酸川芎嗪，其消除均较迅速，在给药后35h内血浆中药物浓度均降至lg/l以下的程度，其消除速率常数(Kd)分别为0.02710.0048/分(iv)，(0.02250.007)/in(i)，(0.01970.002)/in(ig)；血浆去除率(Lp)分别为(31.946.81)l/in(iv)，37.516.40l/in(i)和30.0514.25l/in(ig)，半衰期分别为27.533.04/in(iv)、33.621

10、0.90in(i)和35.558.58in(ig)，经统计学处理它们之间均无显著性差异，并说明30150g/kg剂量的磷酸川芎嗪的药代动力学属于一级消除动力学范畴。磷酸川芎嗪与盐酸川芎嗪比拟性研究证明静注和肌注磷酸川芎嗪的消除速率常数(Kd)均小于盐酸川芎嗪P0.05和0.10P0.05，其半衰期(T1/2)那么长于盐酸川芎嗪(P0.05和0.10P0.05)。肌注磷酸川芎嗪的Ka和曲线下面积(AU)均比盐酸川芎嗪为大(P0.05)，故磷酸川芎嗪生物利用度明显地高于盐酸川芎嗪(P0.05)3。比拟了安康组与脾虚组脾虚血淤大鼠的磷酸川芎嗪TPP，其药动学特征为TPP在体内的空间处置状态由双室模型变为单室模型。人体尿中的川芎嗪代谢物，主要代谢物为3,5,6三甲基吡嗪甲酸。研究川芎有效成分川芎嗪在大鼠体内的代谢转化。结果发如今碱性和中性提取物中，检出原型川芎嗪及其一种代谢物；在酸性水溶性提取物中，检出川芎嗪的另两种代谢物。由此可知川芎嗪体内代谢途径可能是川芎嗪羟基化和川芎嗪羟甲基的氧化4。4总结通过上述药理、毒理及药代动力学实验可看出，磷酸川芎嗪注射液是一种平安有效的制剂，可用于缺血性脑血管疾病如脑供血缺乏、脑血栓形成、脑栓塞，临床上具有广阔的前景。【参考