hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读

1、hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第1页乙肝是一危害全球健康问题 全世界有3.5亿慢性携带者超出20亿人感染过乙肝病毒全球60亿人中有3/4生活在乙肝流行区最高可达25%人将死于乙肝或其相关并发症每年超出100万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因世界其它地域亚太地域75%75%长久慢性携带者来自亚太地域hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第2页30 - 50 年乙肝感染进程急性感染慢性肝炎肝硬化肝癌死亡慢性携带者恢复肝硬化恢复死亡静止期肝硬化hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第3页hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第4页 由HBV携带状态进展转化为HCC比率(台湾)

2、 研究者 样本数 平均随访期(年) 粗年转化率(%) Beasley(1981) 3032 3.3 0.27 Beasley(1988) 3414 8.9 0.47hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第5页由CHB状态进展转化至HCC比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1981) 390 3.3 0.62Beasley)1988) 407 8.9 0.77Liaw(1986) 432 2.2 0.83*Lo (1982) 52 3.8 1.0* 年纪 35岁患者为2.8hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第6页由CHB状态进展转化至肝硬化比率 研究者 样本量

3、 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Ikeda(1998) 662(日本) 4.1 2.4Kinoshita(1981) 20(日本) 4.5 3.3Lo (1982) 52(台湾) 3.8 4.0Liaw(1988) 509(台湾) 2.9 2.4 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第7页由肝硬化进展转化至HCC比率(台湾) 研究者 样本量 平均随访期(年) 粗年转化率(%)Beasley(1988) 40 8.9 2.2Liaw(1989) 76 2.9 2.8Chen(1994) 657 5.0 3.5Lo(1982) 24 3.8 4.4hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第8页 关于ccc

4、DNA(共价闭合环状DNA-Covalently closed circular DNA) 是HBV DNA复制模板; DHBV试验证实: 感染后cccDNA 先经920h早期 扩增期,再经约4d连续扩增期，cccDNA增加 50100倍,即保持稳定; 人感染HBV后，cccDNA 在核内经过构象改变与 组蛋白组装成稳定核蛋白复合体亚群, 使半 衰期延长。推断为10100d。 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第9页cccDNA池与稳定 胞核内cccDNA像水池有进有出,并有双重起源 保障其稳定: 入侵感染病毒直接进入胞核内; 新合成 rcDNA(relaxed circular，松弛环状)从

5、胞浆移到胞核内。 cccDNA稳定调整: 如使前S/S降低, 少许包膜蛋白可促进rcDNA入 核转成cccDNA； 肝细胞生长周期对cccDNA影响。 如 G1期HBV-DNA循环入核生成cccDNA，且病毒成熟 少，但随cccDNA聚集,致病毒合成增多； S期 HBV-DNA 入核少,大个别成熟并释放,几个半 衰期后cccDNA下降，HBV-DNA也降低；cccDNA稳定是病毒连续感染,病情慢性化和病毒难以去除原因。hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第10页我国HBV基因型主要为B和C型 A型：西欧、北欧、北美、中非 B型：东南亚、中国、日本 C型：中国、日本、韩国、朝鲜等远东地域 D型：地中

6、海盆地、中东、印度 E型：非洲 F型：美洲原住居民、波利尼西亚 G型：美国、法国自发性HBeAg血清转换：B早于C肝病活动性和肝硬化、肝癌易患性：C B对干扰素治疗应答：A优于D，B优于Chbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第11页慢性HBV感染难治原因 整合性感染，cccDNA难以去除 免疫低应答，尤见于幼年性感染 复制步骤多，靶点难以选择 存在肝外感染 如胆管上皮细胞、肾系膜细胞、 胰岛细胞和淋巴细胞，病毒储备库 基因变异或准种性感染 耐药 不能坚持长久治疗hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第12页HBV在人体内动力学研究健康肝细胞半衰期是200余天。 乙型肝炎患者自体每日可去除外周血中大 量H

7、BV。HBV半衰期为1.2天(26.4h)；血 清中HBV DNA在1天以后，约有50%是新复制 病毒。 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第13页 肝细胞慢性感染是由病毒cccDNA池维 持。 cccDNA半衰期3370天，必须 不停复制以产生子代DNA，个别子代DNA 再进细胞核，形成新cccDNA。HBV在人体内动力学研究hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第14页HBV感染时肝细胞消长情况感染肝细胞半衰期为10100天 肝细胞半衰期取决于肝脏炎症活动性。当肝脏炎症显著时，感染肝细胞半衰期约为10天。当肝脏炎症较轻时，感染肝细胞半衰期约为100天。cccDNA与肝细胞“共存亡” 尤其是炎症静止

8、时,感染肝细胞相对寿命较长,cccDNA极难去除。hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第15页中国HCC患者发病多与HBV感染相关且多存在肝硬化基础，所以其抗病毒治疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况以及肾功效等原因决定治疗方案。合并HBV感染HCC患者，外科手术切除或射频消融治疗可造成HBV复制活跃，加重肝功效损害，可视肝功效代偿情况来选择抗病毒治疗。hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第16页一项回顾性大样本队列研究分析了台湾地域100 938例HCC患者临床预后，其中4569例HBV相关性HCC进行了根治术，对照组4051例未予NAs，518例术后给予NAs治疗（不含ADV）。经随

9、访观察，NAs组复发率为20.5%，对照组为43.6%（P 0.0001；NAs组总体病死率为10.6%，对照组为28.3%（P 0.001）hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第17页该研究观察NAs组6年HCC复发率为45.6%，对照组为54.6%（P 0.001）；6年总体病死率NAs组为29.0%，对照组为42.4%（P 0.001）；Cox回归分析提醒NAs应用是降低HCC复发独立主要原因（HR：0.67；95%CI 0.550.81；P 0.001）hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第18页亦有Meta分析搜集到9个队列研究551例患者，其中204例应用NAs。结果证实NAs组HCC复发

10、率（55%）低于对照组（58%）（P = 0.04），比数比（oddsratio，OR）为0.59（95%CI 0.350.97）；就总体病死率而言，NAs组（38%）显著低于对照组（42%）（P 0.001），OR为0.27（95%CI0.140.50），提醒HBV相关性HCC患者应用NAs可降低患者病死率hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第19页IFN 对预防HCC根治性治疗后复发有一定作用。Sun等RCT研究选择HCC根治术后患者，IFN 组治疗18个月复发率为36.4%，而对照组为49.2%（P=0.0485）；停用IFN 后随访18个月，IFN 组复发率为32.9%，对照组为23.2%

11、（P=0.2292）HBV相关性HCC患者根治术后应用IFN 可降低HCC复发率，有利于提升患者生存率。 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第20页HBV相关性HCC复发主要病毒学原因为高病毒载量和HBeAg阳性 多原因分析提醒年纪大、Child-PughB级、RFA治疗后未应用抗病毒治疗和射频消融（RFA）治疗前即存在肝外转移是生存率低下主要危险原因。该研究提醒即便是在巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为0或A期HCC患者经过RFA局部治疗，仍应给予抗病毒治疗，以降低HCC复发，提升生存率 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第21页手术治疗对于低病毒载量(HBV DNA IU/mL)HCC患者也可

12、能造成HBV再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活患者，所以强调应首选快速、强效、低耐药抗病毒药品 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第22页HBV DNA阴性肝癌HBV相关性HCC个别患者检测HBV DNA为阴性者应防范HBV再激活。其机制在于肝细胞核内共价闭合环状DNA（ccc DNA）连续存在。20世纪90年代国外数据提醒HBV相关性HCC患者根治术后HBV再激活发生率约为2%，我国小样本报道HBV再激活比率为14.3%。HBV相关性HCC患者肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗后HBV再激活率较高，约为15%30% hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第23页 HBV相关性HC

13、C确诊后检测HBV DNA阴性接收TACE、放射治疗或全身化疗者，提议治疗前及时开始加用NAs治疗，以防止HBV再激活。治疗期间和治疗后需亲密监测HBV DNA，如治疗期间和治疗后二次检验（相隔一个月）HBV DNA均为阴性者能够依据病情停顿NAs治疗或连续治疗6个月；如监测过程中HBV DNA出现阳转，则患者需要长久治疗。HBV相关性HCC检测HBV DNA阴性接收手术或消融治疗者，应高度重视HBV再激活，并亲密监测HBV DNA；如监测过程中HBV DNA阳性且间隔2周复查仍为阳性，则可选择NAs长久治疗 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第24页HBV相关性HCC患者应用NAs可选择拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。出现耐药患者术后复发率也显著高于未耐药患者，提议优先选择强效高耐药屏障药品（ETV或TDF）。 hbv相关性肝癌的抗病毒治疗解读第