生物药物概述

1、生物药物概述生物药物概述第1页参考书目1.生化制药学，林元藻等编，人民卫生出版社；2.生物技术制药，熊宗贵主编，高等教育出版社；3.生物制药技术，郭勇主编，轻工出版社；4.当代生物制药工艺学，齐香君主编，化学工业出版社；5.生物技术药品，马大龙主编，科学出版社；6.最新生化药品制备技术，李良铸等编，中国医药科技出版社7.生物制药理论与实践，梁世中主编，化工出版社。8.生物制药工艺学,吴梧桐主编,中国医药科技出版社.生物药物概述第2页主要专业课本系开设：生物制药工艺学、生物药品分析、药理学、药剂学、药事法规与管理、制药设备、免疫学、基因工程、细胞工程、酶工程等其它院校可能尚开设：药品化学、中草药

2、学、中医学、人体解剖生理学、市场学等生物药物概述第3页第一章 绪论第一节 生物药品概述第二节 生物药品与生物制药工艺学生物药物概述第4页第一节 生物药品概述生物药品概念生物药品性质生物药品分类生物药物概述第5页基础概念药品：预防、诊疗、治疗疾病，改进生活质量和影响人体生物学进程物质。包含： 化学药品：应用最普遍、数量最多一类药品。植物药品：中草药，有几千年应用历史。生物药品生物药物概述第6页生物药品：利用生物体、生物组织或其成份、综合应用生物学与医学生物化学与分子生物学微生物学与免疫学物理化学与工程学和药学原理和方法进行加工、制造而成一大类用于预防诊疗治疗疾病和康复保健制品.生物药物概述第7页

3、广义生物药品包含： 1.从动植物和微生物中制取各种天然生物活性物资。 2.人工合成或半合成天然物质类似物.生物药物概述第8页当代生物药品已形成了四大类型：天然生物药品，即来自动物、植物、微生物和海洋生物天然产物，包含天然生化药品，微生物药品，海洋药品；合成与个别合成生物药品；基因重组多肽，蛋白类治疗剂；基因药品，即以DNA,RNA为基础，研究而成基因治疗剂、基因疫苗,反义药品和核酶等。后二类生物药品也被列为新生物技术药品。生物药物概述第9页生物药品性质在化学组成上，生物药品十分靠近于体内正常生理物质, 进入体内后也更易为机体所吸收利用和参加人体正常代谢与调整。在药理学上, 生物药品含有更高生化

4、机制合理性和特异治疗有效性。在医疗上，生物药品含有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠及营养价值高等特点。生物药物概述第10页生物药品性质生物药品有效成份在生物材料中浓度都很低, 杂质含量相对比较高。生物药品经常是一些生物大分子。 它们不但分子量大, 组成、结构复杂, 而且含有严格空间构象, 以维持其特定生理功效。生物药品对热、酸、碱、重金属及pH改变都较敏感，各种理化原因改变易对生物活性发生影响。生物药物概述第11页生物药品分类天然生物药品基因工程药品基因药品医学生物制品生物药物概述第12页天然生物药品 天然生化药品 微生物药品 海洋生物药品 生物药物概述第13页1.天然生化药品

5、天然生化药品是指从生物体(动物,植物和微生物)中取得天然存在生化活性物质.氨基酸类药品多肽和蛋白质类药品酶与辅酶类药品核酸类药品多糖类药品脂类药品细胞生长因子与组织制剂生物药物概述第14页氨基酸类药品（1）个别氨基酸制剂，如谷氨酸用于肝昏迷、神经衰弱和癫痫；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞降低症。（2）复方氨基酸制剂 a.水解蛋白注射液。 b.复方氨基酸注射液。 c.要素膳。生物药物概述第15页多肽和蛋白质类药品（1）多肽药品，主要有多肽激素和多肽细胞生长调整因子，如催产素、促皮质素(ACTH)和表皮生长因子(EGF)。（2）蛋白类药品 a.单纯蛋白质，如人白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素。 b.结合

6、蛋白类，包含糖蛋白、脂蛋白、色蛋白等。生物药物概述第16页胰岛素人体合成胰岛素生物药物概述第17页人胰岛素(h-Insuin) 是世界上第一个商业规模应用基因工程药品，于1982年就投放市场，用于治疗糖尿病。生物药物概述第18页酶与辅酶类药品 （1）助消化酶类 如胃蛋白酶,胰酶,纤维素酶等（2）消炎酶类 如溶菌酶,胰蛋白酶,菠萝蛋白酶等（3）心血管疾病治疗酶 如纤溶酶,尿激酶,凝血酶,链激酶等（4）抗肿瘤酶类 如L-天冬酰胺酶,谷氨酰胺酶,蛋氨酸酶等生物药物概述第19页酶与辅酶类药品(5)其它治疗用酶，如超氧化物歧化酶(SOD)用于治疗类风湿性关节炎和放射病等，青霉素酶可治疗青霉素过敏。(6)

7、辅酶类药品，各种酶辅酶或辅基成份含有医疗价值，如辅酶、辅酶等广泛用于肝病和冠心病治疗。生物药物概述第20页SOD是一个抗氧化酶，主要临床用途是抗炎、抗辐射、抗衰老，治疗本身免疫性疾病和缺血再灌流综合症。生物药物概述第21页凝血酶 由人、牛、猪血或兔脑提取分离，也可由酵母、细菌产生，能促进血液凝固，主要用于治疗手术后出血及各种出血症生物药物概述第22页L-天冬酰胺酶 由E.coli.产生，是治疗白血病首选药品，能够用分子工程法进行修饰，以延长在体内半衰期，降低抗原性生物药物概述第23页尿激酶 由人尿提取或细胞培养取得，主要治疗各种血栓病，如中风。 生物药物概述第24页核酸及其降解物和衍生物类药品

8、（1）含有天然结构核酸类药品，包含RNA、DNA 、核苷、核苷酸、多聚核苷酸。（2）核酸类结构改造药品，它们是当前人类治疗病毒、肿瘤、爱滋病主要药品。生物药物概述第25页核酸及其降解物和衍生物类药品叠氮脱氧胸苷（AZT） 临床上用于治疗爱滋病和爱滋病相关综合症丙氧鸟苷 抗病毒药品生物药物概述第26页多糖类药品起源包含动物、植物、微生物和海洋生物，它们在抗凝、降血脂、抗肿瘤、增强免疫功效和抗衰老方面含有较强药理作用生物药物概述第27页多糖类药品肝素有很强抗凝作用,小分子肝素有降血脂,防治冠心病作用.硫酸软骨素A在降血脂,防治冠心病上有一定疗效.透明质酸含有健肤,抗皱,美容作用.各种真菌多糖含有抗

9、肿瘤,增强免疫力和抗辐射作用.主要有银耳多糖,蘑菇多糖,灵芝多糖等.生物药物概述第28页 肝素能够从猪粘膜提取，肝素钙与小分子量肝素是肝素系列药品，主要作为抗凝血药生物药物概述第29页透明质酸 由鸡冠、眼球、脐带、猪皮提取纯化取得，广泛用作化装品基质主要成份，还用于各种复杂眼科手术。生物药物概述第30页脂类药品（1）磷脂类 如卵磷脂,脑磷脂等（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素 如亚油酸,亚麻酸,前列腺素等.（3）胆酸类 如去氧胆酸,猪去氧胆酸等.（4）固醇类 如胆固醇,麦角固醇和 -谷固醇.（5）卟啉类 如血红素,胆红素,血卟啉等生物药物概述第31页生化药品脂类药品胡萝卜素 维生素A前体，对癌细

10、胞含有显著抑制作用。多烯脂肪酸 从鱼油或海胆制取，有调整血脂、抗血栓、防治冠心病作用。生物药物概述第32页人促红细胞生成素(hEPO) 是由166个氨基酸残基组成糖蛋白激素，能特异性地刺激红细胞生成，是促使造血干细胞形成红细胞必需因子，用于治疗肾衰竭引发严重贫血。生物药物概述第33页细胞生长因子与组织制剂（1）细胞生长因子，是在体内对动物细胞生长有调整作用，并在靶细胞上含有特异受体一类物质，为多肽或蛋白质。细胞生长因子分为细胞生长刺激因子与细胞生长抑制因子.如神经生长因子,表皮细胞生长因子,促红细胞生成素等.生物药物概述第34页（2）组织制剂，指将动植物组织经过加工处理、制成符合药品标准并含有

11、一定疗效制剂。 如后叶注射液,缩宫素制剂,骨肽注射液,脑活素,血活素及眼宁等.生物药物概述第35页 2.微生物药品生物合成药品：由微生物代谢所产生药品和必须利用微生物转化反应共同完成半合成药品。主要包含抗生素类和一些经生物合成维生素类、氨基酸类等。抗生素：由生物（包含微生物、植物和动物）在其生命过程中所产生一类在微量浓度下就能选择性抑制它种生物或细胞生长次级代谢产物。生物药物概述第36页抗生素依据化学结构划分为：1-内酰胺类抗生素，包含青霉素类、头孢菌素类。2氨基糖苷类抗生素，如链霉素、庆大霉素。3大环内脂类抗生素，如红霉素、麦迪霉素。4四环类抗生素，如四环素、土霉素。5多肽类抗生素，如多粘菌

12、素、杆菌肽。6多烯类抗生素，如制菌霉素,万古霉素等。生物药物概述第37页抗生素7.苯羟基胺类抗生素. 包含氯霉素等.8.蒽环类抗生素,包含氯红霉素,阿霉素等.9.环桥类抗生素.包含利福平等.10.其它抗生素,如磷霉素,创新霉素等.生物药物概述第38页3.海洋生物药品多糖类 如壳聚糖,海带多糖,软骨多糖聚醚类 如生物毒素(扇贝毒素,抗肿瘤)大环内酯类 抗肿瘤,治疗白血病萜类 从海藻中得到萜类有细胞毒活性多肽和蛋白类 河豚毒素,海蛇毒素不饱和脂肪酸类 EPA,DHA生物碱类,甾醇类,苷类生物药物概述第39页基因工程药品 1.细胞因子干扰素类 -干扰素, -干扰素 , -干扰素 2.细胞因子白介素类

13、和肿瘤坏死因子 白介素-2, IL-1, IL-3等, 肿瘤坏死因子主要有TNF-和TNF-受体等.生物药物概述第40页基因工程药品3.造血系统生长因子类 主要用于促进造血系统,增加白细胞,红细胞和血小板. 主要有粒细胞集落刺激因子,巨噬细胞集落刺激因子,促红细胞生成素等4.生长因子类 主要用于促进细胞生长,组织再生和创伤治疗.生物药物概述第41页基因工程药品 主要有胰岛素样生长因子,表皮生长因子,神经生长因子等. 5.重组多肽与蛋白质类激素 主要有重组人胰岛素,重组人生长素,绒毛膜促性腺激素等,还有重组人白蛋白和重组人血红蛋白.生物药物概述第42页基因工程药品6.心血管病治疗剂与酶制剂 主要

14、用于心血管疾病与抗肿瘤治疗.主要有tpA,尿激酶,链激酶,天冬酰胺酶,超氧化岐化酶等. 7.重组疫苗与单抗制品 主要有乙肝表面抗原疫苗,AIDS疫苗,流感疫苗等.生物药物概述第43页基因药品 这类药品是以基因物质(DNA或RNA及其衍生物)作为治疗物质基础,包含基因治疗用重组目标DNA片段,重组疫苗,反义药品和核酶等. 反义药品是以人工合成10几十个反义寡核苷酸序列与模板DNA或mRNA互补形成稳定双链结构,抑制靶基因转录和mRNA翻译,从而起到抗肿瘤和抗病毒作用.生物药物概述第44页生物制品普通指是用微生物(包含细菌、噬菌体、立克次体、病毒等)、微生物代谢产物、原虫、动物毒素、人或动物血液或

15、组织等直接加工制成，或用当代生物技术方法制成，作为预防、治疗、诊疗特定传染病或其它相关疾病免疫制剂，统称为生物制品(biological products)。包含各种疫苗、抗血清(免疫血清)、抗毒素、类毒素、免疫制剂(如胸腺肽、免疫核酸等)、诊疗试剂等。生物药物概述第45页生物制品1预防用制品 （1）疫苗：由病毒、立克次氏体或螺旋体制成，如乙肝疫苗。 （2）菌苗：由细菌制成，如卡介苗。 （3）类毒素：由细菌外毒素经甲醛脱毒而保留其抗原性，如白喉类毒素。2治疗用制品 （1）特异性治疗用制品，如狂犬病免疫球蛋白。 （2）非特异性治疗用制品，如白蛋白。3诊疗用制品，主要指免疫诊疗用具，如结核菌素及各

16、种诊疗用单克隆抗体。生物药物概述第46页第二节 生物药品与生物制药工艺学生物制药发展历程生物制药工艺学研究内容生物制药研究发展趋势生物药物概述第47页1 传统生物制药发展阶段公元前597年就有麴（曲）使用记载。公元4世纪，就有用海藻（含碘）酒治疗瘿病（地方性甲状腺肿）记载。孙思邈（公元581-682年）首先用含维生素A丰富羊肝治疗“雀目”（一个眼疾）。神农用羊靥（包含甲状腺头部肌肉）治疗甲状腺肿，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用蟾酥治创伤。早期生物药品多数来自动物脏器，有脏器制剂之称。生物药物概述第48页2 近代生物制药发展阶段20世纪20年代，纯化胰岛素、甲状腺素、各种维生素等开始用于临床或保健

17、。40-50年代发觉和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素。 50年代开始应用发酵法生产氨基酸类药品。60年代酶类药品得到广泛应用。 生物制品方面，14世纪末，法国巴斯德创制了狂犬病疫苗，1796年英国医生琴纳创造了预防天花牛痘疫苗。到了20世纪中期，疫苗种类日益增加。所以，人类利用生物药品历史相当悠久。生物药物概述第49页当前生化药品已达600各种。还有100各种临床诊疗试剂。我国生化药品发展也十分快速，并独创一些新品种。如天花粉蛋白（中期引产药），人工牛黄（感冒药主要成份，天然牛黄是牛胆结石）返回目录生物药物概述第50页3 当代生物制药发展阶段从20世纪80年代开始，利用基因工程开发生物药品已

18、经成为一个主要发展方向，已经上市有些人胰岛素（1982）、人生长素（1987）、干扰素（1987）、乙肝疫苗（1987）等等。 应用酶工程技术、细胞工程技术和基因工程技术生产抗生素、氨基酸和植物次生代谢产物也已步入产业化阶段。生物药物概述第51页乙肝基因工程疫苗 美国1986年正式投放市场。 系由乙型肝炎病毒外壳成份及其表面抗原组成，其本质为蛋白质，分子量在22,000-67,000，主要成份为226个氨基酸残基组成乙肝表面抗原。生物药物概述第52页美国疫苗接种机制流程图生物药物概述第53页生物技术药品已成为当今最活跃和发展最快速领域,年,全球生物制药市场收入为450 亿美元, 较 年上涨22

19、% , 远远高于药品市场7%总体增加幅度。资料表明，传统化学制药因为创新瓶颈难以突破，生物制药研究结果数量上升最快，正在发展成为药品研究重点。从1993到年，美国FDA 同意新药中，从趋势分析，被同意化学分子药品展现逐年下降趋势，而生物技术药品比重却逐年上升，从1993年17%上升到年40% 。生物药物概述第54页年生物制药销售额已达1600亿美元，占全球药品市场份额19%，预计到年，生物制药在全球药品销售中比重将超出三分之一。20世纪90年代以来，我国生物制药行业取得了突发猛进发展，企业对生物制药投入以年均25%速度递增。年是生物制药行业小丰收年，其投放总额到达452亿元，超出上年整年投放额

20、23.84%。生物药物概述第55页中国生物医药产业起步于20 世纪80 年代早期，1989年我国研发出第一个拥有自主知识产权生物医药产品重组人干扰素-1b，当前, 中国有超出500家生物医药相关企业.国家已同意各种基因工程药品和基因工程疫苗上市，包含重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素2、人生长素、尿激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长因子、人胰岛素等，其中近1/3为国家创新药品，另有10多个品种在临床研究之中。全国进入临床研究生物新药已达150多个，其中1 /5为I类新药。生物技术药品已成为药品市场中一大类主要品种，主要用于癌症、人类免疫缺点病毒性疾病、心血管疾病、糖尿病、贫血、本身免

21、疫性疾病、基因缺点病症和许多遗传疾病等治疗。生物药物概述第56页生物制药工艺学研究内容生物制药工艺学是一门从事各种生物药品研究、生产和制剂综合性应用技术科学。其研究内容包含生化制药工艺、微生物制药工艺、生物技术制药工艺、生物制品及相关生物医药产品生产工艺等。生物药物概述第57页当代生物制药工艺学是一门生命科学与工程技术理论和实践紧密结合崭新综合性制药工程学科。其详细任务是讨论：生物药品起源及其原料药品生产主要路径和工艺过程；生物药品普通提取、分离、纯化、制造原理和生产方法；各类生物药品结构、性质、用途及其工艺和质量控制。生物药物概述第58页生物制药研究发展趋势利用基因组学研究结果促进生物技术新

22、药研发蛋白质工程药品开发 新型疫苗研制 新高效表示系统研究与应用生物技术药品新剂型研究快速发展生物资源综合利用与扩充开发 应用当代科学技术，改造传统抗生素和氨基酸等生产工艺中西结合创制新型生物药品生物药物概述第59页Crick和Waston生物药物概述第60页DNA双螺旋结构模型生物药物概述第61页巴斯德 当初，法国啤酒业在欧洲是很有名，但啤酒经常会变酸，整桶芳香可口啤酒，变成了酸得让人咧嘴粘液，只好倒掉，这使酒商叫苦不迭，有甚至所以而破产。1865年，里尔一家酿酒厂厂主请求巴斯德帮助治治啤酒病，看看能否加进一个化学药品来阻止啤酒变酸。 巴斯德答应研究这个问题，他在显微镜下观察，发觉未变质陈年

23、葡萄酒和啤酒，其液体中有一个圆球状酵母细胞，当葡萄酒和啤酒变酸后，酒液里有一根根细棍似乳酸杆菌，就是这种“坏蛋”在营养丰富啤酒里繁殖，使啤酒“生病”。他把封闭酒瓶放在铁丝篮子里，泡在水里加热到不一样温度，试图即杀死了乳酸杆菌，而又不把啤酒煮坏，经过重复屡次试验，他终于找到了一个简便有效方法：只要把酒放在摄氏五六十度环境里，保持半小时，就可杀死酒里乳酸杆菌，这就是著名“巴氏消毒法”，这个方法至今仍在使用，市场上出售消毒牛奶就是用这种方法消毒 生物药物概述第62页琴纳有一天，一位少女来到琴纳诊所看病，琴纳依据少女症状诊疗他患是天花。不过少女稍停片刻之后解释说：“我这不是天花。我在奶牛场挤牛奶时，手

24、指上皮肤不慎被装牛奶铁桶碰破了，当初没在意。以后，碰破手指又接触到奶牛常患痘疮上，第三天，我手上就生出了几颗小痘疮。这不是天花，几十年来，在咱们奶牛场全部挤奶姑娘中，没有一个患天花，只是差不多都患过这种小痘疮。”听了少女话，琴纳好像意识到了什么，然而又有点半信半疑。一个星期后，少女再也没来过，琴纳带着疑问来到奶牛场，只见那位少女正和他同伴们谈笑风生，手上痘疮全好了。这次门诊意外收获终于点燃了他灵感火花挤牛奶姑娘为何能幸免于天花之难？是不是因为他们染上了牛痘呢？牛痘与天花之间是否存在着某种内在联络呢？一连串问号，无休止思索，琴纳立誓就从对牛痘研究开始。 在今后近20年时间中，琴纳一边行医一边经常

25、到奶牛场，仔细观察奶牛生痘疮，牛痘怎样感染到人身上，人感染了牛痘后又有哪些症状。在经过细心观察之后，他做了详细记载，接着就开始了在动物身上接种牛痘，然后再接种天花试验。动物身上试验成功了凡是接种了牛痘动物就能抵抗天花感染。琴纳并不满足于已经取得试验成功，他进而又想到：能不能给人接种牛痘呢？假如人也能接种牛痘，那么，人类就可找到预防天花“秘方”了。当他将自己想法告诉他亲友时，他亲友大多数都规劝他不要去冒这个风险，还是安心行医可靠。然而，琴纳是一个为了事业而奋不顾身人，他决心要去冒这个风险。 1796年5月17日，琴纳选择了自己47岁生日这一天作为给人类接种牛痘试验日，被试验对象是一位活泼聪明8岁

26、男孩。试验开始了，试验室里气氛格外担心，当琴纳将小男孩手臂上皮肤划开，然后将一位挤奶姑娘痘里淡黄色浓浆涂抹在男孩伤口上时，在场大家都深深地为琴纳捏了一把汗。然而，琴纳却从容镇静，他相信自己试验会得到满意结果。随即几天，琴纳对接种男孩进行周密观察，一个星期后，事实终于证实：人接种牛痘试验成功了。不过，接种了牛痘人是否就必定不患天花呢？一个更为严峻考验摆在琴纳面前。经过周密准备之后，给接种了牛痘男孩再接种天花试验又开始了。大家为琴纳大胆而悬着一颗心，琴纳也度日如年，急迫地期待着试验结果。半个月过去了，被接种天花那个小男孩安然无恙。事实终于向世界宣告，人类历史上第一次接种牛痘预防天花试验成功了，被称

27、为“死神帮凶”天花从此被人类征服了。生物药物概述第63页天花粉蛋白原料生物药物概述第64页人工牛黄资料补充1 天然牛黄 本品为牛科动物黄牛Bos taurus domesticus Gmelin或水牛 Bubalus bubalis L胆囊、胆管或肝管中结石2人工培植牛黄 本品是利用活牛体，以外科手术方法在牛胆囊内插入致黄因子，使之生成牛黄。人工培植牛黄形态取决于牛黄床构形，并因培育期长短不一而形成不一样厚度牛黄层。3人工牛黄 本品是以牛胆汁酸、胆红素、胆固醇与无机盐(硫酸镁、硫酸亚铁和磷酸三钙)为原料，与淀粉混合而成生物药物概述第65页HGP(Human Genome Project)人类基因组计划生物药物概述第66页HGP大事记1990年10月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划”国际人类基因组计划开启。 1998年5月 一批科学家在