仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评核心

1、仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评关键点第1页政策背景一致性评价工作程序BE试验技术审评关键点一致性评价最新进展目 录Content2第2页政策背景国务院药品安全“十二五”规划，开启仿制药一致性评价国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度意见（国发44号）国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见（国办发8号）关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见相关事项公告（总局106号）.8.2.5已经同意仿制药，按与原研药品质量和疗效一致标准，分期分批进行评价同品种经过企业3家,药品集中采购等不再选取未经过品种首家经过，其它企业相同品种标准上应在3年内完成；逾期不予再注册3

2、.8中办、国办关于深化审评审批制度改革勉励药品医疗器械创新意见（厅字42号）.10加紧推进仿制药质量和疗效一致性评价。.3国务院办公厅关于改革完善仿制药供给保障及使用政策意见（国办发20号）加紧推进仿制药质量和疗效一致性评价工作。关于仿制药质量和疗效一致性评价工作相关事项公告（总局100号）第3页10月前同意上市基本药品中口服固体制剂其余口服固体制剂目标与时限共有289个品种、17740个同意文号，1817家内资，42家进口企业第一家经过后3年4化学药品新注册分类实施（3月）前同意上市仿制药：按与原研药品质量和疗效一致标准，分期分批进行一致性评价化学药品新注册分类实施（3月）后新申报仿制药：按

3、与原研药质量和疗效一致标准受理和审评审批第4页日期工作文件.5总局关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见相关事项公告（第106号）.5总局关于公布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序公告（第105号）.6总局关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作通知（食药监药化管（）77号）.8总局关于公布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）通告（120号）.8总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作相关事项公告（第100号）.9总局关于公布仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市

4、品种）通告（第148号）日期指导标准.3普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导标准.3普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导标准.3以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准.5人体生物等效性试验豁免指导标准.2临床有效性试验普通考虑通告.2改规格、改剂型、改盐基药品（口服固体制剂）评价普通考虑（3个技术指南）.4仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见.5仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查、生产现场检验、临床试验数据核查、有因检验指导标准（4个）.8已公布参比制剂相关事宜说明.9一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）已公布工作文件&指导标准5第5页工作程

5、序调整申报受理立卷审查有因检验/检验审评流程一致性评价工作程序6第6页7工作调整（8月）“转段期”需要 一致性评价已由前期宣传、推进、勉励阶段， 推进至评价、审评深入阶段 前期实践碰到重重困境难以突破 对应工作程序须进行调整以适应各种挑战 总局一致办机构调整 8月17日，一致性评价专题工作会 明确一致性评价办公室由中检院移交药审中心 第100号公告公布8月25日，总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作相关事项公告第7页8“转段期”整体工作调整中检院 一致办药典委 参比制剂遴选，橙皮书目录建立药品审评中心全部移交.910推进一致性评价在全方面评价、审评阶段顺利进行逢山开路！遇水搭桥！工作不停！队

6、伍不散！秩序不乱！第8页一致性评价申请国产仿制药省局接收，研制现场核查和生产现场检验，临床数据核查，抽取3批样品总局一致性评价办公室组织技术评审总局同意上网公告教授委员会审议企业申报企业获取参比制剂开展自评价研究省局汇总初审总局核查中心抽查结果药检所复核检验企业确定拟评价品种，参比制剂报总局立案总局一致性评价办公室组织审核总局公布评价品种目录为开展一致性评价而变更处方、工艺等补充申请企业补充资料进口仿制药总局受理中心接收，通知企业将3批样品送药检所总局受理中心汇总初审药检所复核检验总局核查中心药品境内核查、境外研制现场和境外生产现场进行抽查 中检院仿制药质量研究中心 总局药品审评中心仿制药部总

7、局关于公布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序公告 （第105号） 原工作程序（105号公告）9第9页10总局受理大厅受理形式审查BE立案/临床试验登记平台登记药品审评中心立卷审查 45个工作日CFDI研制、临床、生产现场检验及抽样 60个工作日抽检汇总结果经过 不予同意基于审评需要检验/检验药品审评中心技术审评药品审评中心合规办公室仿制药工作流程一致性评价融入常规仿制药审评体系100号公告“转段期”整体工作调整第10页形式审查立卷审查省所检验 自检/药检/第三方逢审必查合规办资料审查现场核查检验工作省局受理集中受理受理工作审批制立案制BE机构/BE试验优化监管策略11第11页BE立案，临床试验

8、登记平台登记企业确定品种，药学研究BE/其它临床试验申报省局日常监管 申请人选择参比制剂、变更工艺申报申报流程12第12页国产仿制药企业申报总局受理大厅受理进口仿制药补正通知书不予受理通知书不予接收通知书不符合要求符合要求药审中心检验汇报五个工作日五个工作日集中受理！ 受理流程受理13第13页受理9月5日第148号公告：仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（境内共线生产并在欧美日上市品种）一致性评价申请处方工艺变更处方工艺未变更免于一致性评价申请补充申请（尤其事项：一致性评价申请，处方工艺有变更）补充申请（尤其事项：一致性评价申请，处

9、方工艺未变更）补充申请（尤其事项：免于参加一致性评价）集中受理缴费！不缴费！不缴费！ 受理要求14第14页9月8日 实施集中受理，以前各省局已经受理一致性评价品种已交接至向药审中心CDE省局已受理国产一致性评价品种集中受理正式实施前CDE集中受理全部一致性评价品种申请人集中受理正式实施后申请人省局受理一致性评价品种受理大厅将设专属工位，由药品审评中心派员进行受理。 受理政策衔接（106号公告）（100号公告）15第15页立卷药审中心技术评审-立卷审查45个工作日不符合要求不予同意 并通知申请人检验检验申报资料总体要求 总局关于公布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行

10、）通告（第120号） 立卷审查流程16第16页 立卷审查文件9月22日，一致办于CDE网站公布仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）17第17页审评检查抽检CDE设置合规办公室策划/建立相关制度/程序100号公告: 检验/检验流程研制现场检验省局受理省局组织复核检验（现场抽样送检）报送一致办生产现场检验第105号/106号公告:企业自行检验/送检/第三方检验总局视情况抽检进行复核检验时间截点：9月8日药审中心立卷审查审评中提出有因检验18第18页19审评流程项目管理人合规处立卷审查组统计与临床药理学部化药药学二部其它审评部门主审汇报部后续流程与现有技术审评一致申请人之窗公告

11、不经过结论检验/检验审评流程已明晰明确工作流程和责任部门一致性评价纳入仿制药审评，但单独排队全力保障审评时限按时完成申诉其它补充申请随一致性评价申请一同提交可合并申报第19页 审评时限界定以往省局、总局受理并行，存在“抢跑”等问题为确保公平公正无处方工艺变更，受理成功即开始计时审评时限；有处方工艺变更，缴费成功即开始计时审评时限9月8日前移交CDE品种于9月8日开始计时审评时限；9月8日后省局受理并移交CDE品种以CDE收到之日起计时总局集中受理省局受理20审评流程第20页21审评流程CDE审评120日立卷审查技术审评发补核查检验检验立卷后60日内有因汇总审评（检验检验）结果合规办公室合规办公

12、室经过一致性评价符合要求不符合要求不予同意沟通不一样意见教授咨询委员会异议受理中国上市药品目录集申请人4月内15日内符合要求不符合要求45日内立卷药审中心组织技术审评不同意第21页工作流程2260个工作日45个工作日第22页23共线产品第23页基本概念试验设计方法学验证未知样品分析参数计算&统计分析BE试验技术审评关键点24第24页仿制药开端25美国于1984年颁布药品价格竞争与专利期赔偿法案（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act）（亦称Hatch-Waxman法案）对联邦食品药品和化装品法进行了修订和补充，勉励仿制药与原

13、研药行业竞争。创建了简化新药申请（Abbreviated New Drug Application，ANDA），允许在生物等效基础上同意仿制药作为现有参考产品（参比制剂，Reference Listed Drug，RLD）等效药品。生物等效性试验用以桥接与参比药品相关临床前试验和临床试验，不再要求仿制药重复进行大样本临床研究。第25页26Hatch-Waxman法案要求FDA公布一份有生物等效性评价已同意药品名目橙皮书（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations，Orange Book）。药品监管历史中主要里程

14、碑事件，仿制药简化申请从此正式开始。仿制药开端第26页27基本概念第27页仿制药评价体系28药学等同生物等效治疗等效可认为含有相同临床有效性和安全性。相同活性成份、剂型、规格、给药路径相同试验条件，相同剂量，药品吸收速度和吸收程度差异在可接收范围内。仿制药需要与原研药含有相同活性成份、相同剂型、相同规格、相同给药路径、相同适应症/使用方法用量，同时还需要药学等效和生物等效。“5个相同”和“2个等效”。第28页生物等效性定义29在相同试验条件下单次或屡次给予相同剂量试验药品后，受试制剂中药品吸收速度和吸收程度与参比制剂差异在可接收范围内。评价药品从制剂中释放并被人体吸收过程，比较受试制剂和参比制

15、剂间制剂原因造成差异。第29页医学教授国际共识：差异大于20%时就含有显著性生物等效标准：仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）0.80；原研药（参比制剂）/仿制药（受试制剂）0.80。即，0.80仿制药（受试制剂）/原研药（参比制剂）1.2530生物等效标准第30页31BE审评依据国内指导标准技术指南已形成体系:使申请人研究有章可循使CDE技术审评有据可依使申请人对结果含有可预见性以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准（）生物样品定量分析方法验证指导标准（，CHP）人体生物等效性试验豁免指导标准（）仿制药一致性评价工作中改规格药品（口服固体制剂）评价普通考虑(

16、)仿制药一致性评价工作中改剂型药品（口服固体制剂）评价普通考虑()仿制药一致性评价工作中改盐基药品评价普通考虑()生物等效性研究统计学指导标准（征求意见稿, 6月12日）高变异药品生物等效性研究技术指导标准（征求意见稿, 6月12日）第31页32BE审评依据国外指导标准FDABioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA（年12月, draft）Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry (205月)Wa

17、iver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System（2012月）Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence (1月)EMAGuideline on the investigation of bioequivalence (2010)Guideline on bioanalyti

18、cal method validation (2012)第32页33BE审评基本标准认可：科学、可靠、经典研究和评价方法不认可：不真实数据、投机取巧或偷工减料方法探索性：开放、科学态度进行研究论证严格标准和标准科学审评保持对数据真实性高压态势结合CFDI数据核查，评价不规范、不完整数据对等效性结论影响审评过程可触发“有因核查”真实完整第33页34BE技术审评关键点标准22交叉？平行？重复？年纪、性别、体重、人群、样本量、入排标准、剔除标准空腹、餐后（高脂/低脂餐）采血点、洗脱期原研、美国/欧盟/日本含有参比制剂地位最大规格？较低规格？单位给药量？多片或多粒？内源性物质评价对象：原药？代谢物？P

19、D？高规格BE，低规格豁免？是否预试验？结果指导性？药代动力学、药效动力学、临床比较、体外BE？单次、屡次给药？设计总体设计受试者参比制剂给药剂量检测对象评价指标第34页35BE技术审评关键点-参比制剂总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作相关事项公告（第100号）：提议企业按以下次序选择其一作为参比制剂立案：原研药品：进口原研药品、经审核确定原研企业在中国境内生产上市药品、未进口原研药品；在原研企业停产情况下，可选择美国、日本或欧盟获准上市并取得参比制剂地位药品。对国家食品药品监督管理总局已公布参比制剂，提议企业按照公布参比制剂开展研究已公布参比制剂相关事宜说明，8月18日企业自行从境外采购

20、参比制剂产品，在提交一致性评价资料时需提供购置凭证、产品包装及说明书等材料，或以其它适当方法证实所用参比制剂是标明企业产品第35页36明确仿制对象原研药品仿制药A仿制药C仿制药B80%125%80%125%80%125%100%原研药品100%仿制药A80%125%仿制药B64%156%仿制药C41%243%仿国家标准仿原研药品仿制药由“仿已经有国家标准药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致药品”。仿制药以原研药品作为参比制剂。第36页参比制剂目录已公布16批参比制剂，共1086个品种规格。289基药品种参比制剂已公布完成。37仿制药参比制剂目录（第一批） 3月17日仿制药参比制剂目录（第二

21、批） 3月20日仿制药参比制剂目录（第三批）4月28日仿制药参比制剂目录（第四批） 4月28日仿制药参比制剂目录（第五批） 6月9日仿制药参比制剂目录（第六批） 6月9日仿制药参比制剂目录（第七批） 7月21日仿制药参比制剂目录（第八批） 7月21日仿制药参比制剂目录（第九批） 10月13日仿制药参比制剂目录（第十批） 10月13日仿制药参比制剂目录（第十一批） 12月29日仿制药参比制剂目录（第十二批） 2月11日仿制药参比制剂目录（第十三批） 2月14日仿制药参比制剂目录（第十四批） 4月28日仿制药参比制剂目录（第十五批） 6月28日仿制药参比制剂目录（第十六批） 7月26日第37页明确

22、参比制剂&标准制剂当前共收录443个品种规格经过一致性评价品种均收入目录集按程序及时更新中国上市化学药品目录集9月4日药审中心发布关于公开征求框架意见的通知8-11月，组织筛选第一批拟纳入中国上市药品目录集，完成品种遴选、信息查询、专利链接等2017年11月28日，关于公开征求中国上市化学药品目录集第一批收录品种意见的通知2017年12月28日，发布中国上市化学药品目录集（2017年第172号公告）建立中国“橙皮书”38第38页39BE技术审评关键点-终点评价指标其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照药代动力学研究评价效力第39页对于大多数药品而言，生物等效性研究着重考查药品自制剂

23、释放进入体循环过程，通常将受试制剂在机体内暴露情况与参比制剂进行比较。经过测定可取得生物基质（如血液、血浆、血清）中药品浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反应药品释放并被吸收进入循环系统速度和程度。通常采取药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。40药代动力学（药动学）研究第40页药效动力学研究：在药动学研究方法不适用情况下，可采取经过验证药效动力学研究方法进行生物等效性研究。如阿卡波糖等。临床研究：当上述方法均不适用时，可采取以患者临床疗效为终点评价指标临床研究方法验证等效性。体外研究：体外研究仅适合用于特殊情况，比如在肠道内结合胆汁酸药品等。对于进入循环系统起效药品，不推荐采取

24、体外研究方法评价等效性。41其它方法第41页1.两制剂、单次给药、交叉试验设计对于普通药品，推荐选取第1种试验设计，纳入健康志愿者参加研究，每位受试者依照随机次序接收受试制剂和参比制剂。试验给药之间应有足够长清洗期（普通为待测物7倍半衰期以上）。42BE技术审评关键点 - 研究总体设计随机分组受试制剂参比制剂序列1序列2受试者周期1周期2洗脱期受试制剂参比制剂筛选第42页2.两制剂、单次给药、平行试验设计对于半衰期较长药品，可选择第2种试验设计，即每个制剂分别在含有相同人口学特征两组受试者中进行试验。3.重复试验设计是前两种备选方案，是指将同一制剂重复给予同一受试者，可设计为部分重复（单制剂重

25、复，即三周期）或完全重复（两制剂均重复，即四面期）。重复试验设计适合用于部分高变异药品（个体内变异30%），优势在于能够入选较少数量受试者进行试验。对于高变异药品，可依据参比制剂个体内变异，将等效性评价标准作适当百分比调整，但调整应有充分依据。高变异药品生物等效性研究技术指导标准（征求意见稿, 6月12日）43BE技术审评关键点 - 研究总体设计第43页年纪在18周岁以上（含18周岁）；应涵盖普通人群特征，包含年纪、性别等；入选受试者例数应使生物等效性评价含有足够统计学效力。、power、差异、变异度（个体内/间CV）为了降低与药品间差异无关变异，试验通常在健康志愿者进行。当入选健康受试者参加

26、试验可能面临安全性方面风险时，则提议入选试验药品拟适用患者人群，而且在试验期间应确保患者病情稳定。健康志愿者体内模型在大多数情况下足以检测制剂差异，并允许将结果外推到参比药品被同意治疗群体（老年人、儿童、肾或肝功效受损患者等）。44BE技术审评关键点 -受试者选择第44页通常推荐采取单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性，因为单次给药在评价药品释放速度和程度方面比屡次给药稳态药代研究方法更敏感，更易发觉制剂释药行为差异。若出于安全性考虑，需入选正在进行药品治疗，且治疗不可间断患者时，可在屡次给药达稳态后进行生物等效性研究。调释制剂普通也不推荐进行屡次给药研究。45BE技术审评关键点 单次给药

27、vs屡次给药第45页食物与药品同服，可能影响药品生物利用度，所以通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响差异。空腹原因：更易探查制剂间差异，将非制剂原因引发变异最小化餐后原因：考查最大影响下制剂是否等效原研药无食物影响，未必仿制药无食物影响46BE技术审评关键点 空腹+餐后第46页对于口服常释制剂，通常需进行空腹和餐后生物等效性研究。但假如参比制剂说明书中明确说明该药品仅可空腹服用（饭前1小时或饭后2小时服用）时，则可不进行餐后生物等效性研究。对于仅能与食物同服口服常释制剂，除了空腹服用可能有严重安全性方面风险情况外，均提议进行空腹和餐后两种条件下生物等效性研究

28、。如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险，则仅需进行餐后生物等效性研究。对于口服调释制剂，提议进行空腹和餐后生物等效性研究。餐后试验应提供高脂高热餐热量组成47BE技术审评关键点 空腹+餐后第47页48BE技术审评关键点 采血点设计PK曲线完整性样品采集时间覆盖吸收、分布、消除相最少12-18个采样点，覆盖最少3个消除半衰期消除相最少采集3-4个样品以准确估算末端斜率准确预计药品峰浓度（Cmax）和消除速率常数（z）AUC0-t最少覆盖AUC0-80%洗脱期7 个半衰期分布相消除相吸收相第48页对于半衰期较长口服常释制剂，若试验设计了足够长清洗期，依然能够采取单次给药交叉试验设计进行生物

29、等效性研究。交叉试验难以实施时，可采取平行试验设计。不论交叉设计还是平行设计，均应有足够长生物样品采集时间，以覆盖药品经过肠道并被吸收时间段。可分别用Cmax和适当截取AUC来描述药品浓度峰值和总暴露量。如对于药品分布和去除个体内变异较小药品，可用AUC0-72hr来代替AUC0-t或AUC0-。但对于药品分布和消除个体内变异较大药品，则不能采取截取AUC评价生物等效性。49长半衰期药品第49页生物等效性研究中，有时会出现首个生物样品浓度为Cmax现象。预试验有利于防止此种现象出现。第1个采样点设计在给药后515分钟以内，之后在给药后1小时以内采集25个样品，普通就足以取得药品峰浓度。对首个样

30、品为Cmax，且未采集早期（给药后515分钟）样品受试者数据，普通不纳入整体数据分析。50首个生物样品浓度为Cmax第50页51案例某品种描述 缓释制剂，采血点按照文件中参比制剂参数设定 。结果显示，参比与受试制剂Tmax相差很大，5.5h vs.12h。 采血点设计：8、12、24、48h。审评意见 受试制剂组Tmax附近无充分采血点，致使其Cmax检测可能不准确；受试制剂组消除相有效浓度数据数量不足（仅有24h、48h）；AUC0-t/AUCinf 20%，则存在显著差异假设： H0：不等效，差异20% H1：等效，差异 1 H12：T- R 2 1 ：log(80 %) ; 2 ：log

31、(125 %) 71BE技术审评关键点-统计分析第71页提议提供AUC0-t、AUC0-、Cmax（稳态研究提供AUC0-、Cmax,ss）几何均值、算术均值、几何均值比值及其90%置信区间(CI)等。不应基于统计分析结果，或者单纯药动学理由剔除数据。生物等效接收标准：普通情况下，上述参数几何均值比值90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超出125.00%。对于窄治疗窗药品，应依据药品特征适当缩小90%置信区间范围。对于高变异药品，可依据参比制剂个体内变异，将等效性评价标准作适当百分比调整，但调整应有充分依据。72BE技术审评关键点-统计分析判定标准：AUC0-t、AUC0-、Cmax几

32、何均值比90% CI在80.00%125.00%之间（高变异、窄治疗窗药品不一样）第72页73生物等效标准化学药品制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导标准AUC0-t：80%125%Cmax：70%143%药品制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导标准（药典）AUC0-t：80%125%Cmax：75%133%药品制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导标准（药典）AUC0-t：80.00%125.00%Cmax：80.00%125.00%以药动学参数为终点评价指标化学药品仿制药人体生物等效性研究技术指导标准AUC0-t：80.00%125.00%AUC0-：80.00%125.00%Cm

33、ax：80.00%125.00%与国际标准一致第73页在理想情况下，全部用药受试者都应被纳入统计分析。不过不应该包含在交叉试验中不能对受试制剂和参比制剂都提供可评价数据，或在平行组试验中单周期不能提供可评价数据受试者。对随机试验结果无偏差评定需要依据一样规则观察和对待全部受试者。这些规则应该独立于给药和结果。所以，从统计分析中排出一个受试者决定必须在生物分析之前做出。标准上，任何排除理由只有当试验计划中要求，而且在生物分析之前做出排出决定，才是有效。不过应该尽可能防止排除数据，因为试验效力将减小。74BE技术审评关键点-统计分析第74页给药前血药浓度不为零情况假如给药前血药浓度小于Cmax5%

34、，则该受试者数据能够不经校正而直接参加药动学参数计算和统计分析。假如给药前血药浓度大于Cmax5%，则该受试者数据不应纳入等效性评价。因出现呕吐而需剔除数据情况假如受试者服用常释制剂后，在Tmax中位数值两倍时间以内发生呕吐，则该受试者数据不应纳入等效性评价。对于服用调释制剂受试者，假如在服药后短于说明书要求服药间隔时间内发生呕吐，则该受试者数据不应纳入等效性评价。75BE技术审评关键点-统计分析第75页76案例数据分析某品种描述 申请人在进行等效性分析时，将给药前样品值小于5%Cmax受试者数据全部剔除，结果等效；不剔除不等效。审评意见 申请人处理未在试验方案中要求；不符合科学性合理性；指导

35、标准要求小于5%时纳入PK计算和等效性分析。第76页必须在试验计划中预先要求允许排出理由。假如发生这些情况之一。应该在试验进行中病例汇报表中注明。应该清楚描述依据这些预先要求标准而排除受试者，并在试验汇报中列出。常见发补问题：原始病历及对应SOP不能接收基于统计分析理由排除数据，或者单纯药动学理由，因为不能从其它原因中区分影响药动学制剂原因。77BE技术审评关键点-统计分析第77页78案例：受试者分批入组问题举例：脑胶质瘤患者BE试验入组困难，是否可在多中心开展？当受试者招募困难且影响试验实施，BE可在多中心开展 需关注:不一样中心间质量控制，确保不一样中心数据均衡、同质、含有可比性统计学问题

36、如随机化方法、考虑中心效应结果分析时，应加入分中心原因 ，考查各中心结果一致性第78页79BE技术审评关键点-PD方法考虑要素剂量：选择量效改变敏感期，最大程度反应制剂间差异评价指标：选择合理药效指标采样时间点：可充分描述效应-时间曲线下面积（AUEC）预试验：确定剂量/受试者例数无全身吸收局部作用药品生物样本中活性成份浓度过低，不能可靠测定活性成份浓度测量指标不能用于证实药品有效性和安全性适用范围可使用PK方法评价时，不采取此方法第79页80BE技术审评关键点-数据可靠性BE核查问题分类审评考虑真实性问题，注册申请不予同意不完整、不规范，不足以证实药品安全性和有效性，其注册申请不予同意仅存在

37、不规范问题，补充资料可完善，要求申请人一次性补充，补充后按程序审评审批重点评价对数据可靠性（真实性、准确性、完整性、有效性）、生物等效性结论是否产生显著影响第80页81案例：现场核查与审评某品种描述 某品种现场核查汇报列出存在以下问题：重复进样仅留存部分图谱和数据，部分数据不可溯源，稽查轨迹未保留，电脑日志显示系统时间在方法学验证期间不连续，而后正常。审评意见： 依据药品注册管理方法第一百五十四条相关要求，注册申请不予同意。包含：（一）拒绝、逃避或者妨碍检验或者毁灭证据；（二）临床试验数据不能溯源，数据不完整；（三）真实性存疑而无合了解释和证据；（四）未提交自查汇报。该品种存在问题符合第二条，

38、生物等效性研究数据不认可。第81页人体生物等效性试验豁免指导标准（）BCS系统是按照药品水溶性和肠道渗透性对其进行分类一个科学架构。1类高溶解性高渗透性2类低溶解性高渗透性3类高溶解性低渗透性4类低溶解性低渗透性82基于BCS生物等效性豁免第82页当包括到口服固体常释制剂中活性药品成份（API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键原因，即：药品溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。当口服固体常释制剂在体内溶出相对于胃排空时间快或非常快，而且含有很高溶解度时，药品吸收速率和吸收程度就不会依赖于药品溶出时间或在胃肠道经过时间。所以，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类药品，只要处方中其它辅料成份不显著影响API吸收，则无须证实该药品在体内生物利用度和生物等效可能性，即生物等效性豁免。83基于BCS生物等效性豁免第83页（一）对于BCS 1类药品需要证实以下几点：1药品含有高溶解性；2药品含有高渗透性；3仿制和参比制剂均为快速溶出，而且制剂中不含有影响主药成份吸收速率和吸收程度任何辅料。（二）对于BCS