弥漫大b细胞淋巴瘤

1、弥漫性大B细胞淋巴瘤临床治疗进展复旦大学肿瘤医院曹军宁中华医学会恶性淋巴瘤CME第1页概述弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma, DLBCL）成人淋巴瘤中最常见一个类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占NHL大于40%第2页临床特点可发生于任何年纪，老年人多见，中位发病年纪60-64岁男性稍多于女性经典临床表现：快速增大无痛性肿块B症状：1/3骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统第3页形态学特点含有形态学异质性肿瘤 WHO分类中DLBCL可包含中心母细胞型免疫母细胞

2、型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表示ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确意义，WHO分类中将其归为一类第4页免疫组织化学经典免疫组化表示：CD20+、CD45+、 CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc第5页国际预后指数 IPI 年纪调整国际预后指数 aaIPI全部患者： 年纪60 LDH正常值 PS 24 或期 结外累及1个部位IPI评分： 低危 0-1 低中危 2 高中危 3 高危 4-560患者： 或期 LDH 正常值 PS 24 aaIPI评分: 低危 0 低中危 1 高中危 2 高危 3IPIInterna

3、tional Prognostic Index aaIPIAge-Adjusted International Prognostic Index第6页侵袭性NHL国际预后指数（IPI）第7页侵袭性NHL国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%第8页NCCN指南-局限期（I-II期）治疗标准第9页I-II期：化疗+放疗 VS 单化疗SWOG 873675%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP (201pts)3CHOP+RT (200pts) Miller

4、 TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26. 第10页5年无进展生存率CHOP: 64%CHOP+RT: 77%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第11页5年生存率CHOP: 72%CHOP+RT: 82%Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第12页Miller TP, et al. N Engl J Med, 1998, 339(1): 21-26.第13页I-II期：化疗+放疗 VS 单化疗ECOG1484

5、I（大肿块）IEII, IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorning S, JCO Vol 22(15) ,: 3032-3038 第14页(A) Disease-free survival, (B) failure-free survival, and (C) time to progression for complete remission patients. Horning S, JCO Vol 22(15) ,: 3032-3038总生存率无差异第15页NCCN指南-局限期（I-II期）治疗标准第16页NCCN指南-广泛期（III-IV期）治疗标准第17页

6、CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较Fisher et al. N Engl J Med. 1993;328:1002.年 患者 死亡 3年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50% MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率 (%)第18页DLBCLCD20第19页CHOP利妥昔单抗: 初治侵袭性淋巴瘤 (GELA研究)随机CHOP x 8 周期(每3 周) R + CHOP x 8周期 (在CH

7、OP疗程第一天使用)美罗华 375mg/m2 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1强松 40mg/m2 p.o. days 15 侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) IIIV期60-80 岁未接收过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10第20页 CHOP R+CHOP 患者数 202 199年纪 平均 69 69分期 III-IV 79% 80%体力情况 1 2

8、2% 17%LDH 升高 65% 67%巨大肿块 30% 32%骨髓受累 28% 28% CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coffier et al. N Eng J Med ;346:235第21页CR + CRu = 76%CR + CRu = 63% (%)ORR 83%ORR 69% CHOP利妥昔单抗(GELA研究)806040200美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10第22页 5

9、年随访58% 45% 年 0 1 2 3 4 559% 47% 62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔单抗(GELA研究)生存率 (%)Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et al. JCO Vol.23;1-10R-CHOPCHOP第23页 3/4度不良反应 R+CHOP(%) CHOP(%)发烧 2 5感染 12 20心脏 8 8神经 5 9肺 8 11肝 3 5 CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coiffier et al. N Engl J Med. ;346:235 Feugier et

10、 al. JCO Vol.23;1-10Coffier et al. N Eng J Med ;346:235第24页初治 DLBCL18-60 岁IPI 0,1II-IV期I期大包块6 x 类CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 类CHOP (CHEMO)+ R+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机类CHOP方案利妥昔单抗治疗初治DLBCL (MInT研究) Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)第25页平均年纪 47 47组织分型 (%) DLBCL 87 86 其它 13 14大包块

11、(%) 48 50B症状 (%) 26 24 结外病灶 (%) 35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)第26页 CHOEP-21 44 % 44 % CHOP-21 48 % 48 % MACOP-B 4 % 4 % PMitCEBO 4 % 4 %Chemo(n=410)R-Chemo(n=413) Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)类CHOP方案利妥昔单抗(

12、MInT研究)第27页Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)* (%)CR/CRu 68% 86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治疗期间死亡1%1%* p=0.001* p0.000 00005 Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)* 可评定患者类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)第28页p=0.000105101525303545501020304050607080900月100R-CHEMOCHEMO204093%84%生存率 (%) Pfreundschuh M, et al.

13、Lancet Oncol ;7:379-913年总生存类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)第29页p 0.000179%59%05101525303545501020304050607080900月1002040无事件生存率 (%)R-CHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol ;7:379-913年无事件生存类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究)第30页 Pfreundschuh M, et al. Blood ;104:40a (Abstract 157)类CHOP方案利妥昔单抗(MInT研究) 不良反应 (%)第31页随机2 x 2

14、 析因设计6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)61-75岁初治 I-IV期 侵袭性NHL剂量密度研究NHL-B2第32页剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CR n(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1

15、.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641第33页剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.40.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104

16、:634-641第34页Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641Figure 1. Event-free survival in the NHL-B2 trial第35页Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-641F

17、igure 2. Overall survival in the NHL-B2 trial第36页 CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14 P Leukocytopenia 72.1 70.1 94.4 92.4 .001 Thrombocytopenia 4.7 15.1 28.4 50.8 .001 Anemia 12.5 19.5 28.7 45.1 .001 Infection 8.0 10.6 13.2 24.1 .001 Mucositis 0.0 7.1 4.9 14.3 .001 Cardiac toxicity 3.4 4.7 3.7 5.0 .871

18、Neurologic toxicity 3.4 3.6 6.1 4.3 .617 Renal toxicity 1.1 0.0 0.6 0.6 .756 Lung toxicity 4.0 4.7 3.0 6.2 .560 Nausea or vomiting 8.0 13.5 9.7 15.4 .126 WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21, CHOP-14, CHOEP-21, and CHOEP-14Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:634-64

19、1第37页随机2 x 2 析因设计6 x CHOP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E) 6 x CHOEP-21+ 36 Gy (Bulk, E)6 x CHOEP-14+G-CSF+ 36 Gy (Bulk, E)18-60岁侵袭性NHLLDH正常剂量密度研究NHL-B1Pfreundschuh, M. et al. Blood ;104:626-633第38页Copyright American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Pfreun

20、dschuh, M. et al. Blood ;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol第39页老年DLBCL 随 机CHOPR-CHOP有效患者 随 机R维持观察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann， J Clin Oncol. Jul 1;24(19):3121-7. 第40页R维持 vs 观察3年FFS :R-CHOP 53%CHOP 46% p=0.042次随机后2年FFSR维持 76%观察 61% p=0.009Habermann， J Clin Oncol. Jul 1;24(19):3121-7第41页FFS was prolonged