分子靶向药物在肝癌治疗中的应用

1、分子靶向药品在肝癌治疗中应用 大连六院介入科 李本科第1页内容提要一、分子靶向药品概述二、索拉菲尼在肝癌内科治疗中应用三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌第2页 BCLC分期是临床上最惯用分期系统射频消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis .;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. Apr; 56(4)

2、:908-43.Bruix J,et al.; 53(3):1020-2.Verslype C, et al.Ann Oncol. ;23 Suppl 7:vii41-8.第3页一、分子靶向药品概述 第4页什么是靶向治疗？ 在细胞分子水平上针对已经明确致癌位点（该位点能够是肿瘤细胞内部一个蛋白分子，也能够是一个基因片段），来设计对应治疗药品，药品进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，造成肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药品靶向治疗效果取决于靶向药品本身特征和肿瘤内是否存在靶向药品作用分子靶点及其异常状态。第5页传统化

3、疗缺点对肿瘤细胞非特异性杀伤肿瘤细胞耐药疗效提升不显著对一些类型肿瘤治疗力不从心毒副反应显著第6页1234选择性杀伤作用肿瘤细胞含有更高疗效对肿瘤相关分子靶点特异性作用对耐药性细胞杀伤作用靶向药品优点第7页靶向药品与化疗药品协同作用以化疗非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点肿瘤细胞杀灭对化疗药品不敏感或耐药细胞去除微小残留病灶第8页理想靶向抗肿瘤药品 与靶分子高特异性结合与靶分子结合时呈高亲协力分子量小靶向分子更轻易在瘤组织内通透稳定分子化学结构，有利用于延长药品在体内半衰期与治疗对象有生物同源性，最大程度地防止宿主异种蛋白反应 第9页含有生物相关性在主要器官和组织中无显著表示是一个对恶性表型非

4、常主要大分子能在临床标本中重复检测与临床结果含有显著相关性12345理想肿瘤靶点第10页 索拉非尼（Sorafinib，多吉美）12月20日，美国FDA快速同意索拉非尼作为晚期肾癌治疗药品，成为来美国FDA同意第一个治疗肾癌药品。是当前世界上第一个被同意应用于临床一个多靶点靶向治疗药品 作用机制：是一个多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等各种受体酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）经过抑制VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血管形成，间接地抑制肿瘤细胞生长。第11页治疗不能手术晚期肾细胞癌。

5、治疗无法手术或远处转移原发肝细胞癌。临床适应症第12页使用方法用量推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 治疗时间：应连续治疗直至患者不能临床受益或不能耐受毒性反应索拉非尼最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂量下所观察导主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。 第13页用药注意事项高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 通知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次服药时也无需加大剂量。 手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见不良反应 ，多为1到2级，且多于服药6周内出现。索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功效严重受损患者中暴露量会升高。第14页二、索拉菲尼

6、在肝癌规范内科治疗中地位第15页基础病治疗分子靶向治疗系统化疗中医药治疗其它治疗第16页HCC治疗棘手主要原因：同一脏器同时存在性质截然不一样两种疾病我国HCC患者大多数含有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗，即使能够手术，术后复发率也较高，长久生存率低，所以,有必要主动采取各种方法综合治疗，包含系统治疗肝癌数据起源于-中国肝癌特征和治疗现实状况调研结果有肝脏疾病78%无肝脏疾病22%第17页基础疾病治疗在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功效障碍）治疗在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶

7、向药品治疗和化疗）时，宜注意检验和监测病毒载量，能够考虑预防性应用抗病毒药品；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范抗病毒治疗第18页肝癌发病机制复杂其发生、发展和转移与各种基因突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等亲密相关多个关键性步骤是进行分子靶向治疗理论基础和主要潜在靶点分子靶向药品治疗在控制HCC肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提升患者生活质量等方面含有独特优势代表性药品索拉非尼 分子靶向治疗第19页索拉非尼是一个多靶点多激酶抑制剂，经过以下路径抗HCC:抑制VEGFR和PDGFR 阻断肿瘤血管生成阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖双重抑制、多靶点阻断抗HCC作用

8、第20页多项国际多中心III期临床研究证实，索拉非尼能延缓HCC进展，显著延长晚期患者生存期，安全性很好；不一样地域、不一样基线水平和不一样预后原因都有临床获益，疗效相同已取得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等同意，用于治疗不能手术切除和远处转移HCC应用时要求患者肝功效为Child-Pugh A或相对很好B级。肝功效情况良好、分期较早、及早用药获益更大索拉非尼与介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益分子靶向治疗索拉非尼在HCC治疗中地位第21页系统化疗20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌多数传统细胞毒性药品单药有效率都比较低(普通10%)仅个别研究提醒：含ADM系统化疗可能延

9、长晚期HCC患者总生存时间，但可重复性差，毒副反应显著，严重影响其临床应用和治疗效果第22页系统化疗亚砷酸注射液三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜主要成份, 国内多中心协作临床研究结果表明采取亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌含有一定姑息治疗作用亚砷酸注射液已经取得SFDA同意增加晚期肝癌适应证，成为第一个经过多中心临床研究证实有效而取得同意治疗肝癌系统化疗药品第23页中医药治疗中医药有利于降低放、化疗毒性，改进癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，能够作为肝癌治疗主要辅助伎俩我国药政部门已同意部分当代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，

10、在临床上已经广泛应用且积累了许多经验, 含有一定疗效但早期试验和临床研究比较微弱，缺乏高级别循证医学证据加以充分支持第24页其它治疗生物治疗生物治疗能够改进肝癌患者生活质量，提升抗肿瘤疗效，降低术后复发率适当应用胸腺肽1可增强机体免疫功效，含有辅助抗病毒和抗肿瘤作用乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长久应用干扰素及其长久有效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率第25页其它治疗抗病毒治疗含有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景HCC，应尤其注意检验和监测病毒载量(HBV DNA/HCV RNA) 及肝炎活动抗肿瘤药品治疗（包含TACE,分子靶向治疗和化疗等），都有激活肝炎病毒潜在可能性；

11、病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者肝功效，并显著影响抗肿瘤治疗实施和效果如检验发觉肝炎病毒复制活跃，必须及时主动地进行抗病毒治疗，可选取核苷类似物、干扰素及其长期有效制剂和胸腺肽1等第26页 小 结必须高度重视肝癌早发觉、早诊疗和早治疗应遵照规范化综合治疗标准，采取多学科综合治疗模式制订最正确个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗）等各种伎俩提升总体疗效立足于肝癌分子分型基础上个体化治疗可能是未来发展主要方向第27页三、TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌第28页临床应用与临床试验之间关系TACE联合索拉非尼应用哪些人群获益？TACE应

12、用频率？索拉非尼给药时机？第29页 TACE是中期HCC标准治疗射频消融术 0期PST 0, ChildPugh A级极早期（0） 1 HCC 2cm原位癌早期 (A)1个 HCC或3个结节2, ChildPugh C级HCC中期 (B)多结节，PST 0AC期PST 02, ChildPugh AB级索拉非尼Forner A, et al. Semin Liver Dis .;30:61-74.EASL,et al. .J Hepatol. Apr; 56(4):908-43.生存率20%中位生存期20月第30页索拉非尼是唯一被证实延长晚期HCC患者生存标准治疗SHARP研究1Orienta

13、l研究2中位OS：索拉非尼：10.7月抚慰剂：7.9月中位OS：索拉非尼：6.5月抚慰剂：4.2月索拉非尼显著延长总生存时间（OS）1.Llovet JM, et al. N Engl J Med.;359:378-90.2.Cheng AL, et al. Lancet Oncology.;10:25-34.第31页TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC。是否是很好结合？第32页联合治疗均证实治疗中晚期HCC疗效显著研究入组标准结果SPACE1Child-Pugh AECOG PS = 0BCLC B期 100% 整体人群疾病进展风险降低20.3% 亚太人群疾病进展风险降低28%START2

14、ECOG PS 0,1 Child-Pugh 7 BCLC B期 80.9% 亚太中位TTP：9.3个月 中位PFS：9个月 中国中位TTP：10.6个 月 中位PFS：10.3个月JOHNS HOPKINS3 ECOG PS 0-1 Child-Pugh A-B7 BCLC C期 65.7% DCR：EASL 100% RECIST 92%TACE联合索拉非尼治疗中晚期HCC期研究1. Gastrointestinal Cancers Symposium .2.START中期结果（数据截至-12).ILCA .9. 3.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. ;29(

15、30):3960-7.第33页中晚期HCC适合使用TACE联合索拉非尼治疗Forner A, et al. Semin Liver Dis.;30:61-74. TACE联合索拉非尼治疗获益人群，满足以下全部条件： BCLC分期 B或C期 Child-Pugh分级A或B级 ECOG评分0-1分第34页介入治疗频率依随访结果而定：若介入术后一个月影像学检验肝肿瘤病灶内碘油沉积浓密，肿瘤组织坏死且无新病灶或无新进展，则暂不作介入治疗。治疗频率应尽可能延长。最初几次治疗时密度可加大，今后， 在肿瘤不进展情况下延长治疗频率，以确保肝脏功效恢复。在治疗频率期，可利用磁共振成像（MRI）动态增强扫描评价肝

16、脏肿瘤存活情况，以决定是否需要再次进行介入治疗。原发性肝癌规范化诊治教授共识.介入治疗频率-教授提议第35页 SPACE: Eligible pts undergoing TACE with doxorubicin-eluting beads (loaded with 150 mg doxorubicin) are randomized 1:1 to SOR 400 mg bid or matching PL orally on a continuous basis. 第1次TACE第3次TACE第2次TACE开始索拉非尼 400mg bid治疗STARTJOHNS HOPKINS SOCRA

17、TESFLORIDAECOG 1208SPACE当前联合治疗研究中索拉非尼给药时机South Korea study1. R. Cabrera et al. Aliment Pharmacol Ther. ;34: 205-13.2. Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, ;Chicago, IL. 3./show/NCT01004978.4.Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. ;29(30):3960-7. 5. Gastrointestinal Cancers Symposium.6. Park JW ,et al. J Hepatol.;4.7.START中期结果(数据截止-12).ILCA.9.第36页研究OSPFS（月）TTP（月）ORR（%）DCR（%）FLORIDA18.5月-5668SOCRATES562天-506天-JOHNS HOPKINS-5892/100SPACE亚太人群延长生存期32.3%-整体人