XXXX-3-24-中药现代化研究进展-湖北

1、中药现代化研究进展12医药产业发展现状中药现代化建设成绩组分中药研究进展名优中成药二次开发报告内容23 一、医药产业发展现状 新世纪的支柱产业和经济增长点2010年22001997年43002003年7000世界医药市场的总销售额（亿美元）国际24大制药公司每年合计市场资本约1.8万亿美元成为继IT 银行 电传视讯后第四大创利支柱产业 其利润率高居各行业榜首，达17.2%，显著高于占据第二位的电讯业（8.1%）和第三位的计算机产业（7.3%） 34全球医药市场继续保持快速增长发展势态 45我国医药产业规模持续增长2010年医药工业完成总产值 1.25万亿元，比2005年增加8101亿元，年均增

2、长23.1%完成工业增加值3760亿元，年均增长18.1%，高于GDP增速和全国工业平均增速实现利润总额1215亿元，年均增长28.1%，比“十五”提高8.3个百分点，效益增长快于产值增长561996年-2010年中药工业总产值2010年医药工业总产值1.25万亿元67我国医药产业发展存在的问题我国人口占全世界 22 ,但医药产业产值约占全球 795% 以上化药是仿制药，难以承受国际竞争的强烈冲击企业规模小,创新能力低，缺少具有自主知识产权的“重磅炸弹”整体上创新不足，自主创新产品少,国际市场竞争力弱78创新中药是国家重大战略需求复方中药具有历史悠久、经验丰富传统优势凭经验组方，科技基础薄弱创

3、新中药理论基础研究不足，缺乏先进的中药新药设计方法等问题，导致创新中药研发滞后82012年3月7日温总理：“我支持天津成为中医药的研发中心”从国家战略层面重视中医药发展9深化医改为中医药发展带来契机， 中医药发展为医改提供重要动力中西医并重是我国卫生工作长期坚持的基本方针中医药在我国具有独特优势，具有不可替代性。无论在理念上还是实践上，中医药对于疾病的预防、治疗、康复以及健康促进都发挥了很大作用 2012-3-12，陈竺部长三论中医药发展 医改应充分发挥中医药的作用10提高中医药服务能力中医药事业发展的政策环境和社会环境越来越好，但也面临许多困难和挑战当前对中医药来说，已形成两个“倒逼机制”，

4、中医药行业要认真思考，积极应对 中医药还要讲“包容”，善于学习融会理论新知，借鉴先进技术方法，为中医药创新发展服务。王国强部长论中医药1112九五 十五 十一五近十五年中药现代化发展规划 1998年中药科技产业基地建设规划 2002年中药现代化发展纲要 2005年中医药创新发展规划纲要 2006年创新药物重大专项中药现代化产业行动创新药物和中药现代化创新药物重大专项 二、中药现代化进展121322个中药现代化科技产业基地第一批：1个，1998年，四川第二批：2001年8个，吉林、云南、贵州、江苏、湖北等第三批：2005年13个，天津、浙江、江西、陕西、广西等国家财政投入近 11亿元，带动地方投

5、入达 25亿元13141415一批中药现代化科技产业基地建成一批现代中药企业拔地而起一批先进仪器和技术推广应用一批现代中药大品种应运而生一批中药法规标准颁布执行一批省市制定了中药发展规划一批多学科研究团队已经形成一批高层次论文在国外发表一批国外研究机构开展了中药研究中药现代化取得的进展151. 现代化中药企业上海凯宝药业 梧州制药正大青春宝天士力宛西制药步长制药16172010年销售额过 10亿元中药企业 30家北京同仁堂天津天士力中新药业河北神威河北以岭步长集团山西亚宝云南白药贵州益佰东阿阿胶四川蜀中太极集团华润三九康美药业江苏康缘扬子江金陵药业江苏苏中江西仁和济民可信江中制药李时珍医药集团

6、马应龙药业河南宛西修正药业吉林敖东珍宝岛梧州制药成都地奥172010年中国制药工业百强榜2010年我国制药百强企业行业属性分类企业数量金额比重化学药品制剂4143.80%化学原料药2522.97%中药制药3029.61%生物制剂43.62%182. 中药质量控制工控网轨道式 I/O 高速容错以太网检测仪表T123T123T123T123T123T123T123操作站计算机控制系统过程控制服务器生产历史数据库-追溯每批数据质量数据管理操作站WWWT123T123T123T123T123T123T123监控系统开放接口与高级应用近红外光谱在线检测全程质量控制系统质量分析192021红参指纹图谱 9

7、-Re, Rg1, 12-Ra1, 13-Rf, 14-Rb1, 15,16-Ro,Rc, 17-Rb2,18-Rb3, 19-Rg2, 20-Rh1(?) 21-Rd, 22-Malonyl-Rb2/Rb3(?) 23-29未知可能为Rg6/Rk3/Rh4/F4等, 30-20(R)Rg3, 31-20(S)Rg3, 32,33-Rk1/Rg56-Ro,Rc22红参药材指纹图谱相似度检验0.9023红参提取物指纹图谱相似度检验0.9024成品指纹图谱相似度检验0.90与中检所对照品比较25新药产出与研发投入不成正比，传统的新药研究模式受到挑战二、复方药物是21世纪新药研发的重要方向2627N

8、AT REV DRUG DISCOV, DDT等著名杂志认为多成分组合药物将成为未来治疗药物的主流复方药物设计已成为新兴的药学研究前沿针对不同靶点，对已上市单分子药物组合设计，研发治疗复杂性疾病新药。FDA批准的复方制剂量逐年上升FDA Approved FDCs200756615200820092010Nature Review Drug Discovery, 2009, 8:111;Nature Biotechnology, 2009, 7:659; Drug Discovery Today, 2009, 14:579;27复方药物研发的前沿技术多靶点药物是复方药物的基础网络药理学支持复方

9、药物的发现Nature Chemical Biology, 2008, 11:682系统筛选药物组合物已上市药物组合网络调控PNAS, 2003, 100:7977; Nature Review Drug Discovery, 2009, 8:28628第418次香山科学会议组分中药研讨会2930药物研究思路之比较 组分中药研究进展3031设计 + 实验构效关系 药效筛选化学药物中医理论 + 实验临床经验 植化-药效传统中药药 物 研 制 模 式3132经验+设计+实验现 代 中 药标准组分 组分配伍 植化组效关系 优化设计 药效现 代 中 药 研 制 模 式32组分中药提取分离优化设计配伍理

10、论传统中药现代中药活性评价体内过程作用机制建立了以组分配伍研制现代中药的方法 张伯礼，王永炎等. 中国天然药物，2003，3(5):2692723320102009提出理念建立方法搭建平台提出组分配伍研制现代中药的理念，实现从饮片配伍到组分配伍转变，搭建现代中药研究技术平台。重点研究中药组分体内过程，建立了组分中药系列关键技术，总结了组分中药研发的新模式。以药物间相互作用为切入点，结合临床评价，明确作用模式与网络调控机制，完善组分配伍创制现代中药理论体系。相互作用作用模式网络调控G19990544002005CB523402012CB518400973方剂配伍规律研究项目19992005201

11、1方 剂 配 伍 规 律 研 究配伍优化体内过程创新模式3435丹参水溶性组分丹参脂溶性组分三七皂苷类组分丹参素丹酚酸B人参皂苷Rb1人参皂苷Rg1三七皂苷R1丹参酮 A复方丹参方主要化学组分复方丹参方物质基础和作用机理研究3536复方丹参方组分组效关系丹酚酸类多靶点丹参酮类三七皂苷冰片扩冠抗氧化抑制交感活性雌激素样活性抗炎抑制平滑肌增殖钙拮抗抗凝血心肌保护Fan GW, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2009 Wang H, et al. J Ethnopharmacol. 2005Lu T, et al. Drug Metab Dispos. 200

12、8 Chang YX, et al. J Chromatogr A. 2008Wang Y, et al. Med Biol Eng Comput. 2008 Liu H, et al. Drug Metab Dispos. 2009 Mao HP,et aL JEthnophamacol 2009 Zhao FR,et al .Phytomedicine 2009P-gpBBB下丘脑冰片 3637组分配伍寻优序号配伍组合评价指标缺血范围（%）冠脉血流量变化率(%)心肌钙蛋白(ng/mL)1A+C+E17.502 5.14792.97 14.723.61 1.162B+C+D19.578 8.

13、10982.09 15.174.96 1.513B+C+E18.015 6.71386.65 14.012.36 0.984A+C+D+F 13.034 5.016111.32 9.662.870.875B+D+E+F16.991 7.849100.08+12.453.36 1.306A+C+E+F 15.473 6.135103.49 8.712.91 0.723738基线等比增减设计方法理论基础：Box的调优运算 (EVOP) ，变量采用 2k设计适 用：组分相对明确的配比寻优基线（药典比例）0 0 max max X+YXY方剂组分10/010/110/610/101/100/1010/

14、3效应评价在体水平细胞水平离体水平张伯礼，等. 一种适用于中药小复方配比优选设计方法的建立. 中国实验方剂学杂志，2003，9（3）：133839各组对模型犬心肌组织TTC染色缺血范围的影响注：与模型组比较：* p0.05 * p0.01 39在 体离体 冠脉血流量心肌耗氧量心外膜心电心肌钙蛋白缺血范围冠脉血 流量* * *# # 4041非线性建模：方剂不同配比与药效之间的关系采用神经网络算法进行非线性拟合、建模。多目标优化：采用优化计算方法，寻找能使多个药效指标接近综合最优的配比。商洪才，张伯礼，等. 丹参、三七不同配比的多目标模糊优化研究. 北京中医药大学学报，2003，26（4）：28

15、31王 睿，张伯礼，等.ED-NM-MO三联法在中药方剂配比多目标优化中的应用. 天津中医药，2005，23（6）：1316等比设计-非线性建模-多目标优化 Pareto最优集 多目标优化问题解集4142Pareto最优集归一化结果酚酸皂苷比例4243新方与药典方抗心肌缺血药理作用比较 冠脉血流量心肌耗氧量心外膜心电* P0.01 vs sham-operation group; #P0.05 vs model group*#4344时间组分靶点作用（min）1530丹参酮类血管细胞抗氧化抗炎丹酚酸类血 管扩张冠脉改善血供三七总皂苷细 胞 保护心肌 改善功能中枢调节下丘脑龙 脑09060150

16、90复方丹参方 药效物质和作用机理4445全部基因的总图4546免疫应答相关基因信号转导通路图4647炎性反应相关基因信号转导通路图4748 心肌缺血免疫反应凋亡离子转运代谢丹参/三七配伍+整 合 调 节 作 用+_左室重构细胞因子细胞周期+_+_酶活性4849复方丹参滴丸完成在美国FDA完成II期临床试验4950美国FDA认可复方丹参滴丸期临床试验在统计学及临床上的显著性，并同意进入期临床试验FDA同意授予天士力SPA许可（Special Protocol Assessment）,按双方认可的临床方案完成试验后，FDA不再提出新问题即可批准上市开启期临床5051中药组分库建设511. 复方信

17、息管理2. 中药材信息管理3. 标准组分信息管理4. 成分样品信息管理5. 样品树管理6. 样品实物出入库管理已经从中药材和方剂中制备得到标准中药组分18000余个,600多个单体化合物51中药活性快速筛选心脑血管疾病相关抗肿瘤相关其他心肌/内皮细胞缺氧单核细胞炎性反应平滑肌细胞增殖泡沫细胞形成细胞黏附ROS分泌肿瘤细胞增殖血管内皮细胞生成管腔形成内皮细胞趋化淋巴细胞增殖NK细胞杀伤化学性肝损伤模型心肌细胞毒性模型心脏灌流模型子宫收缩模型移植性小鼠模型化疗致心脏毒性化疗致血小板减少细胞免疫功能鸡胚血管形成急性血栓形成模型高脂大鼠模型犬血流动力学多发梗塞痴呆大鼠肾性高血压大鼠急性脑缺血大鼠细胞水

18、平组织整体核瘤小鼠裸鼠模型腹水瘤模型白血病小鼠模型活体微循环障碍模型体外连续动态仿生系统52天津市现代中药大品种群系统开发（2006）四、名优中成药二次开发53天津市现代中药大品种群系统开发（2007）54天津市现代中药大品种群系统开发（2008）55 基于源头的药材评价 原料真伪鉴别 指纹图谱研究 生产过程的质量控制 主要成分测定方法 有毒物质限量检测促进学术推广找准市场卖点树立品牌形象质量控制研究质量可控现代中药大品种群系统开发制剂工艺研究安全性评价临床再评价药效机制研究营销策略研究制备工艺现代化 制剂成型工艺 传统剂型改进 生产自动化非临床安评价 临床安评价增加临床适应症 突出优势病征

19、完善IV期临床 药效及主治症评价多层次的作用机制研究 药代动力学研究工艺先进安全有效药效机理明确拓展市场中成药二次开发共性关键技术名优中成药二次开发模式现代中药大品种群5657天津市销售过亿中药品种由2个增加到 10个30 个中成药品种的合计年销售额从2006 年的12.2 亿元增至2011年 31.5亿元；销售收入累计实现 125.6 亿元，利税 26.3亿元国家中长期科技发展规划纲要(2006-2020)“重大新药创制”重大专项将“中药大品种技术改造”列为重点内容综合效益显著57建立了名优中成药二次开发模式，在全国十多家领军中药企业、数十个中成药二次开发中得到推广58疗效显著临床报道有肝毒

20、害销售额从6亿减少到2亿壮骨关节丸药材壮骨关节丸全方52熟地12补骨脂3淫羊藿3独活3乳香3没药3续断5狗脊5鸡血藤3骨碎补4桑寄生5木香3工艺改进肝毒性59应用实例1：壮骨关节丸肝毒性药材的筛选59熟地淫羊藿、独活补骨脂乳香、没药续断、狗脊、鸡血藤骨碎补、桑寄生、木香肝毒性文献分析熟地淫羊藿、独活补骨脂乳香、没药续断、狗脊、鸡血藤骨碎补、桑寄生、木香针对中药大复方药材多的特点，采用分组筛选的方式。传统中医理论和现代药理学相结合，合理分组。60 工艺改进方向：除去补骨脂中的补骨脂苷、异补骨脂苷。 补骨脂分别用75%乙醇冷浸3次，合并提取液，减压浓缩，回收乙醇，静置分层，分取下层棕黑色油状物。水提物补骨脂素、异补骨脂素主要成分为（异）补骨脂素和（异）补骨脂酚有肝毒性补骨脂苷、异补骨脂苷体内转化工艺改进61补骨脂壮骨关节丸