基因检测与用药

1、基因与用药指导新用药时代科学的进展让很多不行能变为了可能,攀月登空,潜海游龙；如今我们身边充斥着诸多高 科技的元素,基因 DNA更是这其中刺眼的明星；日常我们听到的转基因大豆、转基因 动物、 DNA眼霜；这些看似高科技外衣下的产品,使我们越来越习惯于听说基因的消息,那基因 DNA究竟离我们有多远呢？平日老百姓生活最一般的一部分,感冒发烧,到医院拿点药,或者干脆自己到药店买点儿 药；好了也便好了,不好只能归咎于“ 病毒性的” ；遇到大病,医生幵药也是依据常规处 方,摸着石头过河；患者更是糊里糊涂,听大夫的便是；至于好不好,好到什么程度,那 只能说个人差异了；岂不知,这差异就表达在基因上,而这吃药

2、也是有讲究的；我们的基因打算了我们吃什么 药管用,吃什么药不管用；正确合理的用药是将来个体化医疗的重要组成部分；据世界卫生组织统计,全球死亡患者中,1/3 是死于不合理用药,而非死于自然疾病本身；“ 基因指导用药”这个概念并不等同于一般意义上的“ 抗生素耐药” ；后者是针对侵害人体的细菌而言,抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的物质；细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭,导致耐药菌株队伍不断壮大, 这导致了细菌耐药性的显现,并且这种耐药形势在抗生素滥用的情形下不断恶化,以至于显现 了 “ 超级病菌” ；“ 基因指导用药” 就是针对我们每个人先天的遗传基因而言,在一般情形下,基

3、因是相伴 我们一生不变的,上面提到医生常规用药,同样的病、同样剂量的药,不同患者服用后疗效可能大相径庭,比如：高血压,据不完全统计,我国现有高血压病人约 2 亿；高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危急因素,高血压每年在全球造成的死亡超过 700 万人,也就是每分钟约有 13 个人因高血压而与世长辞；很多高 血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经受；为什么同是高血压,同样的药却结果不一样呢？答案是：基因；基因打算了一个人吃何种药有效、吃何冲药无效,甚至有不良反应；依据现有讨论说明,部分抗高血压的药物降压疗效及不良反应的个体差异主要是由于相关药物的代谢酶、 转运体和受体的基因多态性所致； 临床常用抗

4、高血压药物包括利尿剂、13- 受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子拮抗剂、血管紧急素转换酶抑制剂ACE-I 、血管紧急素受体拮抗剂（ARB等,其中大部分抗高血压药物可能 由于基因多态性差异,致使 不同患者个体间显现降压效 应的差异；患者当发觉患上高血压时,应到相关医院询问,医生幵具化验单检测上述基因,并在医生指导下合理挑选药物,进行有针对性的用药,以免贻误病情或造成不 必要的经济缺失；另一个重要的基因指导药物的代表是硝酸甘油；硝酸甘油用于心绞痛的治疗及预防,主要通过生成一氧化氮（ NO而起血管扩张作用； ALDH2 线粒体乙醛脱氢酶 2 是使硝酸甘油生成 NO的关键酶；携带 ALDH2

5、 rs671 突变基因的个体,即WM GA和 MM AA的患者,乙醛脱氢酶的活性低, 会使硝酸甘油在体内生成 NO的效率下降； 中国汉族人群中携帯该突变的比例在 25%左右；对于该基因有突变的患者,含服硝酸甘油的成效较差,不应当把硝酸甘油片当作救命药品； 因此对于有心绞痛或心肌梗死病史的病人应第一检测 ALDH2的基因型,提前预知含服硝酸甘油是否有效,以预备其他急救药物；除了上面提到的心血管相关药物外,包括神经科常用药物卡马西平,该药的严峻不良反应是会引起危急的甚至致命的皮肤反应 （史蒂文斯 - 约翰逊综合征和中毒性表皮坏死溶解症）,特别在含人白细胞抗原等位基因 HLA-B* 1502 的患者

6、中更简单发生；2022 年 12 月 12 日,美国食品和药品监督治理局（FDA发布关于卡马西平的安全性信息：携带 HLA-B * 1502基因的患者在开头使用卡马西平治疗之前,应进行 HLA-B*1502等位基因检测, 如检测结果呈阳性,就不宜使用卡马西平；在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾省 部分地区, 10%.15% 或更多的患者可能携带 HLA-B*1502；将来的个体化用药是一个因人而异、量体裁衣的用药时代,非遗传因素（年龄、性别、身 高、环境）和遗传因 素（基因）的综合考量帯给我们的是一场用药的变革,是人们对于用 药的一种认知变革,病人不再是盲目的服药,医生也不再是常

7、规的幵处方；医生在幵处方前第一为病人进行相关药物基因的检测,然后依据基因型给病人开具更合理精确的用药方案；这样既削减了药物不良反应的发生,防止了不必要的医疗支出,又能让患者在最快时 间内 用最少钱得到最有效的治疗；编后：基因检测指导用药代表着将来个体化医疗的进展方向,让我们张开臂膀迎接新的用 药时代的到来！药物在治疗疾病的同时,也存在着不良反应；在美国,即使合理使用治疗药物,每年仍有 200 万以上的住院患者 占总住院患者的 67 显现严峻不良反应,其中死亡人数约为 10 万 占总住院患者的 03 ,由于药物不良反应而死亡的人数列于各种缘由死亡人数的第 5 位；在上述不良反应中,其中部分缘由源

8、于人体遗传基因的多态性；通过检测药物相关 基因,可明白基因多态性与临床用药中产生的无效或不良反应的关系；本文就近年来药物 相关基因检测方面的讨论与临床药物效应的关系进行了综述；1、药物作用与相关基因检测的关系药物进入机体经受吸取、分布、代谢和排除4 个过程后排出体外；进入体内的药物与其相关的药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶点相互作用,完成药物的代谢和药效动力学 过程；编码这些代谢酶和靶点蛋白的基因和药物效应亲密相关,称为药物相关基因；这些 基因发生变异,如基因缺失、单核酸多态性或基因重复等分子转变就可引起在药物代谢酶、药物作用靶点和药物转运蛋白水平发生药物反应的遗传差异,从而导致药物在机体

9、内的代 谢和药效发生转变,影响到药物的治疗成效,甚至产生严峻不良反应,这是基因多态性造 成的药物反应个体差异；人体内有很多基因,每个基因都存在一系列的突变,单一基因的突变对药物作用的效应有 影响,因而能使药物对患者产生有利、有害、甚至致命的反应；如 HLA-B*1502基因与抗癫 痫药物卡马西平的不良反应“ 史一约综合征” 有亲密关系；另有报道将基因检测用于指导 华法林的正确使用剂量,由于患者对华法林的剂量反应个体差异很大,其中造成出血不良反应的部分缘由在于CYP2C9和 VKORCl基因变异；讨论发觉；携带其中至少1 种基因变异的患者对华法林的反应更加敏锐,因此美国FDA已经批准修改华法林使

10、用说明书,进行基因分型以指导华法林起始和维护治疗的正确剂量；遗传基因多态性的存在可能是导致药物治疗中药效和不良反应的个体间差异的缘由,因此 猜测药物疗效与不良反应的药物相关基因检测可使临床医生依据患者的个体化基因来确定 药物种类及剂量,从而提高用药的有效性和安全性,并削减药物治疗的费用和风险；2、药物相关基因检测的方法及适合人群21 药物相关基因检测的方法随着人类基因组方案的顺当完成,以及后基因组各项方案的开展和进行；通过药物相关基因的挑选和探针设计,以及临床验证,已经证明白药物相 关基因检测的可行性；目前常用的鉴定遗传变异的基因检测技术有：传统技术有高效的DNA测定手段如凝胶电泳,包括聚合酶

11、链反应、等位基因特异的扩增、荧光染色高通量基因检测等,利用这些技术可 检测一些与药物作用的靶点或与掌握药物作用、分布、排泄相关的基因；当前国际权威数 据库承认的基因 SNP、插入缺失等 检测技术包括： DNA测序、基因芯片、 Taq Man探针 技术、单碱基延长技术、链接酶扩增技术、单链变性凝胶电泳技术、限制性内切酶多态分 析技术等；近几年进展起来的以高度并行性、高通量、微型化和自动化为特点的基因芯片 技术及质谱分析作为基因检测的最新技术开头应用于药物基因组学讨论；目前,个体化药物治疗的基因诊断芯片已经显现；2022 年 12 月,美国 FDA批准“Amp lichip 细胞色素 P450基因

12、分型试验” 的个体化治疗基因型诊断芯片应用于临床；我国中南高校临 床药理讨论所 2022 年开头研制个体化药物治疗基因型诊断产品,现已在高血压患者的药物 治疗相关基因检测中应用；该产品是可检测多个药物代谢酶及受体的基因突变点,并据此开发出指导个体化用药的基因芯片,只需患者2mL血液,便能够在 8h 内得到结果,并协作专用软件,向临床医生供应明确建议,医生可以依据患者个体基因型在用药前挑选药物及 调整剂量；该讨论所仍建立了国内首家依据基因型用药的药物治疗询问中心,在我国领先 启动了基因导向个体化药物治疗；22 药物相关基因检测的适合人群通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗的患者 如心血管药物、精

13、神病药物、消化道药物、抗病毒药物 ；有过严峻药物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人；同时接受多种药物治疗的患者；常常接触有毒物质的患者；使 用某种药物成效始终不抱负；病情掌握不稳固的患者；某些特别人群：儿童和老年人等适 合作药物相关基因检测；3 药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义31 药物治疗作用敏锐性与药物相关基因检测药物靶点基因的多态性与药物的作用亲密相关,已发觉 25 种以上药物靶蛋白的基因多态性影响药物效应；Enans 等讨论出有 3 种多态性类型 Argl6Gly 、Gln27Glu、Thrl6411e 可转变 2- 肾上腺素受体功能；具有16Gly 多态性的哮喘患者,

14、比具有16Arg 的患者对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏锐增加；与16Gly 纯合子相比, 16Arg 纯合子和 16Arg 杂合子对沙丁胺醇的反应性分别高 5 倍和 2 倍；在 P450酶系中, Furuta 等讨论证明奥美拉唑的药动学和药效学与 CYP2C19的基因多态性存在着相关性；具有CYP2C19*2和 CYP2C19*3变异的患者；其奥美拉唑的血浆浓度较高,药理作用较强；具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因的患者与纯合子变异的患者相比,需要较高剂量的奥美拉唑才能起效,符合基因剂量效应；在癌症治疗方面：金沅武等采纳限制性片段长度多态性一聚合酶链式反应 PCR-RFL

15、P方法检测 162 例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌患者的DNA修复基因 XPD和 XRCCl的基因多态性, 比较不同基因型对化疗敏锐性的影响；携带 AsnAsn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个 Asp等位基因 AspAsp 和 AspAsn 基因型 个体的 3 倍,而携带 ArgArg 基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Trp 等位基因 Arg Trp 和 TrpTrp 基因型 个体的 2 倍,二者联合多态性分析发觉, 携带 AspAsp和 ArgTrp 基因型的患者化疗有效率最高,提示 DNA修复基因多态性可以猜测晚期非小细胞肺癌患者对铂类药物的化疗敏锐性；史美祺等报道 XR

16、CC1基因多态性与晚期肺癌对铂类药物为基础的化疗敏锐性相关,检测 XRCCl基因型可以猜测晚期肺癌化疗的敏锐性；陆建伟等报道 MTHFR基因 C677T、A1298C基因型多态性可以猜测以氟尿嘧啶 5-FU 为基础化疗方案治疗晚期消化道癌的疗效和毒性；此类讨论说明检测癌症患者的基因型具有较好的临床意义；在高血压治疗方面： 陈改玲等讨论了缓激肽 2 受体基因启动子一 58TC等位基因在原发性高血压患者中的分布频率及其多态性与血管紧急素转换酶抑制剂 ACEI 降压疗效之间的关系；挑选 283 例 12 级原发性高血压患者,赐予ACEI咪达普利或贝那普利治疗6 周,观看降压疗效； 采纳聚合酶链反应

17、PCR结合单链构象多态性 SSCP方法检测缓激肽 2 受 体基因型；发觉该讨论中 3 种基因型频率分别为 CC 265,TC 615, TT 120,等位基因频率为 C 0.59 ,T 0.41 ；ACEI治疗后, CC、TC和 TT 组收缩压下降值分别为 10 9 11 8lmmHg,15 9 10 7mmHg,15 1 13 2mmHg；舒张压下降值分别 为8 7 土 60mmHg,8 9 5 9mmHg,11 2 5 5mmHg,3 组之间比较均有统计学差异 PA和 CYP2C1933636 GA分别造成错误的剪切位点和过早的终止密码子,是 2 种最常见的缺陷型等位基因； 具有这种基因型

18、的患者, 服用上述药物时, 酶的失活会导致血药浓度过高,从而增强药物不良反应；仍有讨论说明,HTR2C基因启动区一 759CT 单核酸置换多态性与抗精神病药物利培酮或氯丙嗪治疗导致汉族精神分裂症患者体质量增加相关联,而一759CT 单核酸置换是防治和限制体质量增加的基因爱护因素；瘦素基因启动子区一2548GA 多态性可能与长期使用抗精神病药物的精神分裂患者发生糖尿病存在关联；拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒复制的作用,但长时间服用可引起乙型肝炎病毒发生基因突变,影响治疗成效；讨论结果提示,假如能对患者先进行药物相关基因检测,再开处方,就可对患者实施个体 优化治疗,削减不良反应的发生；33 致病基因多

19、态性与药物相关基因检测与疾病发生有关的基因多态性对药物效应也有影响,如载脂蛋白 EApoE基因多态性和老年性滞呆 AD患者对胆碱脂酶抑制剂他克林治疗的反应相关； ApoE在不同类型细胞间胆固醇和磷脂转运的调剂中起重要作用,人类 ApoE为多态蛋白； ApoE4与散发性和迟发性 AD相关；且在具有胆碱能功能障碍的 AD患者中有重要作用,因而携带 ApoE4的 AD患者以胆碱脂酶抑制剂治疗时成效比 ApoE4阴性的 AD患者差；与疾病相关的代谢酶基因多态性可引起药物代谢才能转变,假如患者存在与所患疾病相关的药物代谢酶基因多态性,那么相应的药物代谢才能受到了影响,在临床上应留意剂量的调整； 疾病状态

20、下参加药物I 相代谢的人干细胞色素P450活性和基因表达可有显着转变,多数情形呈下调状态,能引起药物清除减慢和不良反应的发生,少数情形呈上调状态；药物相代谢酶的活性也可转变；34 药物的相互作用与药物相关基因检测在联合用药时,某些药物的代谢途径可能受到相同 CYP异构酶的催化,影响联合用药的药物代谢,或使药物的药动学性质发生转变,产生不良反应,或使治疗失败；刘昭前等讨论结果说明,CYP2C19和 CYP2C9是催化氟西汀 N-去甲基代谢的主要 CYP酶,而 CYP2C19和 CYP3A4是催化氟西汀 O-脱烷基代谢的主要 CYP酶；进一步的讨论仍证明,CYP2C19多态性对氟西汀体内 N-去甲

21、基代谢和体外 O-脱烷基代谢的催化作用均呈底物剂量依靠性和基因剂量效应；当具有 CYP2C19或 CYP2C9酶诱导或酶抑制物与氟西汀联合用药时,这些药物可以通过影响氟两汀的氧化代谢而转变氟西汀在人 体内的药动学及疗效；目前临床上已发觉能与氟西汀发生药物相互作用的常用药物包括：抗惊厥类药物 卡马西平、苯妥英 , 受体阻断药 美托洛尔 ,抗凝药 华法令 ,苯二氮 草类 地西泮、阿普唑仑 ,抗组胺药 特非那定 和三环类抗抑郁药；另外,基于孕烷受体 PXR调控 CYP3A诱导表达机制发觉很多药物对 PXR有潜在的激活才能,并最终诱导 CYP3A表达；临床上有大于50的药物经 CYP3A代谢,因此这种诱导效应会加速联合用药中其他药物的代谢；最具代表性的是抗抑郁药金丝桃提取物；患者在服用此药并联用其他药物如免疫抑制剂环孢素