(整理)心可舒片

1、心可舒片制备工艺研究中医对治疗冠心病提出了活血化瘀的理论1,2 ，心可舒片是选用活血化瘀的中药而研 制的复方制剂用于冠心病、高血压病、心律失常等有良好疗效。对于活血散瘀，舒心降压, 扩张血管，降低胆固醇。心可舒片具有较强的活血化瘀行气止痛之功效，用于冠心病心绞痛 (胸痹)中医辨证属心血瘀阻证型者疗效较好。该药不含冰片，对胃肠道功能影响较小，病 人服后多无胃肠道不适症状，对肝肾系统均未见不良影响，是一种较好的治疗心绞痛的中成 药。药物组成：山楂、丹参、葛根、三七、木香。1、丹参：君药(学名：Savia miltiorrhiza Bge.)根主含二帖龊类色素，丹参 酮(tanshinone) I

2、, II A, II B,隐丹参酮(cryptotanshinone),异丹参酮(isotanshinones) 1,11,异隐丹参酮(1 socryptotanshinone)，丹参新酮(miltirone),丹参酸甲 Sb (methyl tanshinonate)，疑基丹参酮 II A( hydroxytanshinone),二氢丹参酮 I ( dihydrotanshinone I ),丹参新醍甲、乙、丙， 次甲丹参醍(methylenetanshinquinone )和鼠尾草酚 (salviol).另报道合铁锈醇(femiginol)、丹参新酮(Al-dehydromiltirone

3、)、A1- 丹参酮 II A ( Al-dehydrotanshinone IIA)、丹参新酉昆 J ( danshenxinkun D )和 1, 2.二氢 丹参SS等.除二祜醍类化合物外，尚合原儿茶醛(protocatechuic aldehyde)、卜谷笛 醇和D ( + ) p- (3,4二務基苯基)乳酸(即丹参素，丹参酸甲)，以及缩竣酸化合 物(salvianolic acids) A,E 等，以及熊果酸(ursolic acid)、异阿魏酸(isoferulic acid) 等。另外，尚含黄苓甘等。2、山楂(Crataegus puinatifida,二名法 Fmctus Crat

4、aegi Puinatifidae)山楂的 主要成 分是黄酮类物质，对。目前，从山楂中分离的黄酮成分有30余种，主要有含碳键 的黄酮甘类、黄酮醇及其苛类、双氧黄酮苛类、聚合黄酮类。另一类较为重要的成分 是有机酸类，如三帖类成分：熊果酸(ursolic acid)、齐墩果酸(oleanolic acid)、其他 酸类如 山楂酸(crataegolic acid,maslinic acid)氯原酸、咖啡酸及苹果酸、酒石酸、 硕脂酸、亚油酸和亚麻酸等等。3、葛根(Radix Puerariae, Lobed Kudzuvine Root)主要含有黄酮类物质:大豆 素，大豆貳，还有大豆素-4, 7-二

5、葡萄糖貳，葛根素，葛根素-7-木糖貳，葛根醇，葛 根藤及异黄酮试等。还含人豆试元(daidzein),大豆试(daidzin),葛根素(puerarm), 牢-甲氧基葛根素(4，-methoxypuerarm),人豆试元-4，, 7-二葡萄糖试(daidzein-4, 7-diglucoside),人豆试元-7- ( 6-0-丙二酰基)-葡萄糖貳daidzem-7- ( 6-O-malonyl) -lucoside,葛根素木糖 (puerannxyloside, PG-2), 3疑基葛根素(3 hydroxypuerarin, PG-1),葛根酚(puerarol),葛根貳(pueroside

6、 )葛根皂醇(kudzusapogenol) C、A 和葛根皂醇B甲酯(kudzusapogenol B methylester)为试元的三菇皂貳,。4、三七(Paiiax Notogmseng (Burk.) F.H.Chen,二名法 Panax Notogiiiseng)含总皂甘 约12%,含有多种与人参皂貳类似的成分，为主要有效成分。从根中分离鉴定了十二 种单体皂貳,分别为人参皂貳(Ginsenoside)Rbl, Rd, Re, Rgl, Rg2, Rhl,七叶胆 试 XVH, (gypenoside XVH),三七皂(notoginsenoaide)Rl, R2, R3, R4, R

7、6。5、木香(Aucklandia lappa Decne , Common Vladimiria Root)其根含挥发油 1%2.8% (水蒸气蒸馆f)或4% 7%(溶剂提取)，根油主含去氢木香内酯(deliydrocostuslactone), 木香烯内酯(costunolide),含量达50%1, 2,还含木香祜醛(saussureal), 4p-甲氧 基去氢木香内酯(4p-methoxydehy-drocotuslactone) 2,木香内酯(costuslactone), 二氢木香内酯(di-hydrocostuslactone) 3, a-环木香烯内酯(a-cyclocostuno

8、lide),卩- 环木香烯内酯，土木香内酯(alantolactone),异土木香内酯(isoalan-tollactone) 4, 异去氢木香内酯(isodehydrocostuslactone),异中美菊素(isozaluzanm) C5, 12-甲 氧基二氢去氢木香内酯(12-methoxydihydrodehydrocostuslactone ),二氢木香烯内酯 (diliydro-costunolide) 6,木香烯(costene)等等。心可舒片为薄膜衣片，除去包衣后显棕色；气微，味酸、涩。主要用于胸痹心痛，心 悸眩晕。祖国传统医学认为冠心病心绞痛的发病与寒邪内侵、饮食不当、情志失

9、调、年 迈体虎有关，乃本虎标实、虎实夹杂之证，总以心肾气虚、瘀血阻滞为主要病机。心 可舒片是由多种天然中药材经精工制作而成的中医复方制剂，现已证明其含有多种生 物活性物质。主要成分丹参、葛根、三七、木香、山楂等。药理及动物实验证实：心 可舒片具有活血化瘀，行气止痛之功能，达到增加冠脉流量，改善心肌的供血、供氧， 改善左室作功，使心脏的“泵”功能加强而起到显著的治疗作用。冠心病心绞痛的基本 病理过程是在冠状动脉痉挛，粥样硬化的基础上发生心肌氧代谢供需失调，供血不足， 耗氧量增加是缺血性心脏病的主要因素。理想而有效的治疗药物是以增加冠状动脉血 流量的同时又降低心肌耗氧量，在某些状态下降低心肌耗氧尤

10、为重要。而心可舒片不 但具有以上治疗特性，并对改善心肌的营养状态，增强心肌抗缺血能力，以及对由垂 体后叶素引起的心肌缺血有明显的保护作用。通过临床观察治疗结果证实，心可舒片 治疗冠心病疗效显著，对冠心病心绞痛缩短疗效时间，迅速缓解症状、病情，减轻患 者痛苦和经济负担，提高生活质量起到其他抗冠心病心绞痛类药物无法比拟和替代的 良好作用。心可舒片对心血管病具有标本兼治的独特作用，重在治本，因此远期疗效尤为 突出，随用药持续时间的延长，疗效越加显著，无明显不良反应。对老年慢性病，如 糖尿病，高血脂、哮喘及外周血管病变患者无禁忌。心可舒片比卩受体阻滞剂更适宜 冠心病患者长期治疗，克服卩受体阻滞剂用药过

11、程中需慎重调整剂量的麻烦，所以是 慢性患者长期治疗的新一代广谱高效的血管类药物。一、心可舒片对冠心病心绞痛的作用：心可舒片中含丹参、三七、葛根、木香、山楂， 其改善微循坏，增加冠脉血流量，改善心肌缺血，缓解心绞痛，用于冠心病患者的治疗已得 到中医学基础及临床研究的证实。其有效成分葛根素、丹参酮、三七总皂貳、木香内酯、山 楂酸等，据现代药理研究，上述主要成分除直接有稳定心电活动、稳定膜电位因而抗心律失 常作用外，更具有改善心肌供血、治疗心绞痛、调节血脂异常情况、减缓动脉粥样硬化进展 及抑制血小板聚集、抗自由基损伤、扩张冠状动脉等多种作用，综合全面的改善心肌功能继 而降低心肌自律性，并延长心房肌、

12、心室肌与传导系统的动作电位，终止折返，从而治疗早 搏。二、治疗心律失常：应用心可舒片治疗冠心病并室性早搏患者有较好的临床疗效，能够改 善此类患者的心率变异性，降低QT离散度，双向调节自主保护神经，减少恶性心律失常的 发生，改善心肌功能的基础上改善心律失常。且其不良反应较少，致心律失常作用小，应用 范围广泛、安全。三、心可舒片对血流动力学的影响：这与心可舒中的丹参、三七有抑制凝血功能，促进 纤溶系统功能，抑制血小板粘附聚集和血小板III因子，以及延长血清凝血酶原时间作用有 关。动物实验研究中，王氏等观察心可舒对犬血流动力学及心肌耗氧量的影响，结果显示心 可舒可缩短心脏的收缩期，降低心脏前负荷，抑

13、制心肌收缩，延长心舒期。制备工艺研究：一、剂型选择：选择片剂是因为其稳定性较好且由于片剂有很多类型，可以满足同 临床医疗的需要。特别是薄膜衣片采用IV号胃溶聚丙烯酸树脂（E u d r a g e E 1 0 0）为薄膜衣成膜材料的包衣方法。并与糖衣片进行了平行比较，其 结果表明：用此方法制成的薄膜衣片，在抗湿性、抗热性、抗磨损、水分、外 观等方面均优于糖衣片，增加了片剂的稳定性。工艺设计和工艺路线拟定：山楂、葛根60%乙醇“分流提取 药液木香、三七粉碎细粉丹参煎煮浸膏浓缩浸膏配料、过筛（LHPC、HPC） 预混v 80目加辅料，制粒，干燥60C整粒过筛v 80目总混硕脂酸镁干淀粉胃溶聚丙烯酸

14、树脂包衣最后包装、入库以三七、木香的细粉做底料，并将两种浸膏喷雾干燥3 5-6 0分钟，制得颗粒加如 润滑剂、崩解剂混合，压片并用胃溶薄膜包衣材料包衣既得心可舒片。三、工艺条件筛选（一）原料药处理工艺条件筛选1、将木香、三七粉碎应选用适宜的粉碎方法，对粉碎机的选用应有一 定的要求，粉末要求有一定得粉碎度，要求制片的细粉能过80100目 筛。2、提取：对于山楂、葛根选用醇提水沉法时有乙醇提取（三次）浓缩加水沉淀山楂、葛根提取液浓缩液C水沉杂质（弃去）醇液（回收乙醇）醇浸膏一加辅料制粒以葛根素为指标成分，对制备过程中各环节（醇提液、浓缩液、醇浸膏 等样品）有效成分的提取率、损失率、转移率等进行考查

15、、比较。（1）原料药材中葛根素含量如下表批号原药材中葛根素含量C原（ug/g）1305.52311.93322.7（2）醇提液中葛根素含最如卞批号醇提液中葛根素 浓度（ug/g）生药葛根提取生药葛根含量提取率D（%）浓度（1唧2）(ug/g)11.4810.44305.52.620.464.6311.91.731.3813.8322.73.040.595.9（3）各工序后葛根素的提取率、转移率及损失率如下批号物料折成生药浓度（ug/g） 提取率（）转移率（）损失率（）1药液10.4436100药汁4.583.631.766.0浸膏1.623.610.588.92药液4.61.8100药汁0.3

16、771.87.190.6浸膏0.191.83.392.93药液13.83.4100药汁4.833.434.565.3浸膏1.723.413.085.64药液5.9100药汁0.46110.489.4浸膏0.224.891.8以上实验数据表明：在浸膏制取过程中，葛根素的提取率是极低的，仅为1.8%3.6%, 浓缩过程中损失高达92%,并且经过各单元操作后转移率仅为3.3%13%,而在水沉的杂质中去留下不少葛根素，可见此法需要改进。3、浸泡溶媒对实验结果的影响乙醇浓度5060708090葛根素含量(ug/g)7.313.310.412.513.0从上述町看出60%的乙醇最适合用于提取该物质4、对心

17、可舒片与心可舒胶囊进行比较仪器、试剂和药品口本岛津LC10ATM高效液相色谱仪,SPD-M10AT检测器,CLASS-VP色谱工作站。乙 睛为色谱纯，甲醇、磷酸为分析纯，水为超纯水，丹酚酸B对照品(批号111562-200302,供定量测定用)由中国药品生物制品检定所提供，心可 舒胶囊由山西德元堂药业有限公司提供，心可舒片由山东沃华医药科技股份有限公司提供。方法和结果(2. 1)色谱条件：色谱柱为 ShimadzuShim-packVp-ODS( 250nunX4. 6 min, 5 m);流动相 乙睛-0. 1%磷酸(24 : 76);体积流量:1.0mL/min;进样量:10 L;检测波长

18、:286nm。(2.2)对照品溶液的制备：精密称取丹酚酸B对照品适量，加75%甲醇制成0. 154mg/ niL 的溶液，即得。(2. 3)供试品溶液的制备：取心可舒胶囊、心可舒片各20粒或片，研细，取约lg,精密称定, 分别置具塞锥形瓶中，精密加入75%甲醇50niL,密塞，称定质 量，超声处理(功率250W,频率50kHz) 25mm,放冷，再称定质量，用75%甲醇补足减失的 质量，摇匀,滤过，取续滤液，即得。(2. 4)阴性对照溶液的制备：取缺丹参药材的处方量药材，参照制剂工艺过程制备阴性样 品，按照供试品溶液的制备操作，即得。(2-5)线性关系考察：取0. 154mg/mL丹酚酸B对照

19、品溶液,分别进样2、5、8、10、15、20 L, 测定丹酚酸B的峰面积值。以峰面积平均值为纵坐标，质量浓度为横坐标，绘制标准曲线, 得回归方程Y= 144297 , X- 82& 22, r =0. 9999,表明丹酚酸B在0. 3083. 08 g线性关系 良好。(2.6)精密度试验：称取批号5002001心可舒胶囊粉末lg,制备供试品溶液，精密吸取供试 品溶液10 L,重复进样6次，进样测定丹酚酸B峰面积，结果其RSD为0.41%。(2. 7)重现性试验：称取批号5002001心可舒胶囊和批号051014心可舒片粉末各6份，每 份lg,精密称定，制备供试品溶液，进样10 L测定，每份两次

20、，以峰面积平均值计算质量分 数，结果心可舒胶囊和心可舒片中丹酚酸B质量分数的RSD分别为1.02%. 0.98%。(2. 8)稳定性试验：称取批号5002001心可舒胶囊粉末lg,制备供试品溶液，精密吸取供试 品溶液10 L,分别在0、2、4、6、8、16、24h进样测定丹酚酸B峰面积，计算。结果其RSD 为0-57%。表明供试品溶液在24h内稳定。(2. 9)回收率试验：取批号5002001的心町舒胶囊粉末约0. 5g(含丹酚酸B1.6mg)共6份, 精密称定。分别按相当于样品中丹酚酸B质量的80%、100%、120%的质量加入对照品，制 备供试品溶液，进样测定，计算回收率。结果丹酚酸B的平

21、均回收率为99. 48%, RSD为1. 24%。(2. 10)样品的测定：分别称取心可舒胶囊和心可舒片粉末约lg,精密称定，制备供试品溶 液，精密吸取10 L进样，测定峰面积，以外标法计算，结果见表4。Table 1 Detenninationof salvianolic acidBinXuikeshuprepai,ations( 11= 3) TOC o 1-5 h z 心可舒胶囊50020013-2350030143.46心可舒片0510149.070604349.570605349.23 (3在进行色谱条件选择过程中，分别考察了流动相甲醇-乙膳-甲酸-水（30 ： 10 ： 1 ： 5

22、9）、乙膳 -0. 1%磷酸（24 : 76）和不同色谱柱 Hypersil ODS2 柱、Waters Symmetry 柱、 ShimadzuShun-packVp-ODS柱对分离效果的影响。结呆以流动相乙月青-0. 1%磷酸 ShimadzuShim-packVp-ODS色谱柱的分离效果较好。中国药典2005年版一部丹参药材项 下选择75%甲醇为提取溶剂。由于丹酚酸B对热不稳定，故采用超声提取，同时辅以循坏水 降温的方法，考察不同的提取时间（15、25、35、45mm）。结果表明，超声25mm已能将样 品中的丹酚酸B提取完全，因此选择75%甲醇为提取溶剂，超声提取25mm。5采用TLC法

23、对方中葛根素和丹参酮0A进行定性鉴别，用HPLC法对其进行了含量测定。1仪器与试药 Agilent 1100全自动液相色谱仪系统；紫外检测器；超声波清洗机（上海超 声波仪器厂）NETTLERAE240电子分析天平；UV- 2401可见-紫外分光光度计。葛根素、 丹参酮对照品（中国药品生物制品检定所，供含量测定用）；试验用水为纯化水；甲醇 为色谱纯；硅胶G、硅胶H（青岛海洋化工有限公司），其余试剂均为分析纯。心可舒片为市 场购得；按配方自制阴性对照样品。2定性鉴别1葛根取本品内容物（约相当于一片的量）加甲醇5nil超声提取10分钟，滤过，滤液作为供 试品溶液；同法制备缺少葛根的阴性对照溶液。另取

24、葛根素对照品加甲醇溶解制成 0 2mg nil-1的溶液，作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各10 1,分别点于同一以竣甲基 纤维素钠为黏和剂的硅胶H薄层板上，以氯仿-甲醇冰（7#2 5#0 25）为展开剂，展开，取 出，晾干，置紫外光灯（365nm）卞检视，供试品色谱图中，在与对照品色谱相应的位置上, 显相同颜色的荧光斑点，2 丹参取2 1项下剩余的供试品溶液，水浴蒸干，加醋酸乙酯lml使溶解，作为供试品溶液；取缺 少丹参的阴性对照样品适量加甲醇5nil超声提取10分钟，滤过，滤液水浴蒸干，加醋酸乙 酯lml使溶解，作为缺少丹参的阴性对照溶液。另取丹参酮0A对照品适量，加醋酸乙酯溶 解制成0

25、2mg nil-1的溶液作为对照品溶液。吸取上述三种溶液各10 1,分别点于同一硅 胶G薄层板上,以苯-醋酸乙酯（19#1）为展开剂，展开，取出晾干，口光卞观察，供试品色谱 图中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。3含量测定1 色谱条件 色谱柱：安捷伦SBC18 （ 4 6mm 3 250nmi,5 m）;检测波长:250mn;流 动相：甲醇-水（85#15）;流速：1 0ml min-1;柱温：室温;进样量：10 1。2 对照品储备溶液的制备精密称取葛根素对照品10 5mg,丹参酮DA对照品 10 Omg,分别置于50ml量瓶中，加甲醇溶解并桶释至刻度，混匀即得。3 3 测定波长

26、的选择 分别取两种对照品储备液各2ml,加甲醇25ml,混匀，在 200400nm波长处进行打描，从吸收光谱图中看出葛根在250mii波长处有最大吸收；丹参在 250mn波长处有一肩峰，也有较人的吸光度；所以选择25011111波长作为二者的测定波长。3 4 供试品溶液的制备 取本品10片除去包衣，精称，研细，称取细粉适量置具塞三角 瓶中，精密加甲醇501H1,称重，超声处理30111111,放至室温，再称重，用甲醇补足减失的重量, 滤过，精密移取1ml溶液置1 Onil量瓶中，加甲醇至刻度，混匀，作供试品溶液。同法制备 除葛根、丹参外的阴性供试品溶液。5系统适应性试验 在上述色谱条件下，葛根

27、素和丹参酮0A的保留时间分别约为2和13 5,理论塔板数大于2000和3500。阴性供试品溶液对测定无干扰,。3 6 线性关系考察分别取两种对照品储备液各1 0, 1 5, 2 0,2 5, 3 Oinl于100ml 量瓶中，加甲醇至刻度，混匀，作为对照品溶液。在上述色谱条件下测定，并以峰面枳为纵坐 标，以浓度为横坐标进行线性回归，葛根素的回归方程为Y= 75 6334 +42 4504X1-0 9999,表明浓度在0 0021 7) 0063mg ml-1范I制内呈良好的线性关系；丹参酮DA回归 方程为 Y=1 06S7+ 40 8949X r=0 9997,表明浓度在 0 00200 00

28、60mg ml-1 范怜| 内 呈良好的线性关系。3 7 精密度试验 取上述一份对照品溶液进样10 1,重复进样51857 32776, RSD为 1 1%；丹参酮DA的平均峰面枳为1636 82349, RSD为0 95%,结果表明精密度良好。3 8 重复性试验 取同一批样品(031096),分别称取5份，同3 4项下制备5份供试品溶 液，每份溶液进样两次，按外标法计算，含量平均值为葛根素1 128mg片，丹参酮 Al 106mg/ 片,RSD 分别为 1 1%和 1 3%。3 9 稳定性试验 取同一批样品(031096)的供试品溶液分别在2、4、6、8、24h进样，供 试品溶液在24h内基

29、本稳定,6次测定葛根素的平均峰面积为1962 11658, RSD为1 0%;丹 参酮0A的平均峰面积为2019 38757, RSD为1 2%。3 10 回收率试验 精密称取已知含量的本品内容物(031096)适量，分别精密加入一定 量的葛根素和丹参酮0A储备溶液，按供试品溶液制备方法制备并测定，计算加样回收率, 见表1、2o表1葛根素加样回收率试验理论值(mg)加入量mg)测得值(mg)加样回收率()平均回收率()RSD(%)1.1402.15796.91.0102.03097.11.0321.052.03395397.82.21.0712.133101.11.09923598.7表2丹参酮11A加样回收率试验理论值(mg)加入量(mg)测得值(mg)加样回收