二膦酸盐类药物的研究进展

1、二膦酸盐类药物的研究进展【关键词】二膦酸盐;合成;衍生物二膦酸盐类(Bisphsphnates,BPs)药物是上世纪70年代开发出来的一种抗代谢性骨病药物，现已被广泛应用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤引发的高钙血症、赫伯特氏并骨转移性疾病等代谢性骨病1。目前临床上使用的二膦酸盐药物根据其年代先后和构造特点分为3代。药物的开展带来了作用强度的相对增强，但并未解决二膦酸盐在临床应用中的一些缺陷2。新型二膦酸盐类药物的合成及研究是近年的研究热点。1二膦酸盐类药物概述二膦酸盐类药物按照分子作用机理6的不同可分为两类：不含氮二膦酸盐以及含氮二膦酸盐。不含氮的二膦酸盐(如氯曲膦酸钠)通过在破骨细胞形成毒性代谢

2、产物或抑制酪氨酸蛋白磷酸酶的活性而发挥作用。含氮二膦酸盐(如阿伦膦酸钠、唑来膦酸)抑制破骨细胞甲羟戊酸途径中的焦磷酸法尼酯合酶(FPPS)，这种酶对破骨细胞发挥功能所需的GTP酶信号蛋白的异戊二烯化起着重要作用，GTP酶信号蛋白对于细胞的形成、活性及凋亡是非常重要的，二膦酸盐类药物的这种作用促进了破骨细胞的凋亡和抑制骨吸收。也有研究说明7，含氮二膦酸盐对于破骨细胞的作用可能实际是由于未异戊二烯化GTP酶的蓄积作用导致，而非减少了蛋白质的异戊二烯化作用。此外，二膦酸盐类药物在细胞学和组织学程度的作用包括以下几个方面6,7：诱导破骨细胞的程序性死亡;抑制破骨细胞的生成和活性;刺激成骨细胞的增殖、成

3、熟。其作用从骨的整体平衡来说，使得骨的生成增加而代谢减少，从而使骨密度增加。BPs类药物在这三个程度的作用是严密联络的。2现有二膦酸盐类药物的合成2.1经由羧酸出发的直接合成此种道路虽然简便，但我们在前期利用此种道路进展的一种构造的二膦酸盐合成反响中发现，在反响进展一段时间后反响物固化，难于搅拌，起始反响物为两相不相溶的试剂，因此会影响反响进程和产物的生成，收率较低。此种方法的缺点还包括对试剂的要求严格，反响要求较高的温度。2.2经由酰卤出发的间接合成Shee3IndiretsynthesisfBPs间接合成法的优点在于不仅合适于合成对称的二膦酸烷基酯，同时也合适于不对称二膦酸烷基酯。但此种道

4、路与直接合成法相比增加了反响步骤，中间处理繁琐，且烷基酯在加热或碱性条件下易发生重排(Shee4)，因此有时得不到产物。2.3其他合成方法3二膦酸盐衍生物的合成研究二膦酸盐类药物分子极性大，在生理pH下电负性强，给药后只有一小局部能到达骨组织，难以吸收利用，且毒副作用较大2。药物学家们对它们的可修饰位点(侧链、膦酸羟基等)进展了各种各样的构造修饰或衍生化，制得了一系列的二膦酸盐类似物及衍生物，对于设计出生物利用度高、组织靶向性强、全身毒性少的新型二膦酸盐药物提供了许多不同的思路。转贴于论文联盟.ll.Shee8SynthesisfapeptideprdrugfBisphsphnatesaell

5、e等19报道了酰氯与脂肪族或芳香族的三甲基硅基磷酸酯反响，然后在甲醇的作用下得到的对称的膦酸羟基局部酯化的二膦酸盐衍生物(Shee9)，其活性试验未见报道，这种衍生物理论上增加了二膦酸盐的亲脂性，利于穿透细胞。然而Ebetin等20将一种含氮杂环的二膦酸盐的1个膦酸基团上的羟基甲基化后，活性试验显示其骨亲和力及抑制骨吸收作用完全丧失。Larry等21合成了二膦酸盐侧链被类异戊二烯基取代的衍生物(Shee10)，并对其理化性质及生物活性进展了研究。这些含类异戊二烯基的二膦酸盐分子的极性较临床使用的二膦酸盐药物低，同时这些带有可识别法尼基焦磷酸酯合酶(FDPS)基团的BPs分子，可以作为蛋白质法尼

6、基转移酶的底物，可以阻止细胞内焦磷酸牛龙牛儿基牛儿酯(GGPP)的合成，降低蛋白质的异戊二烯化，抑制异戊二烯通路，进步BPs的作用效果。4结语二膦酸盐作为一类重要的治疗骨质疏松症的药物已经显示出了良好的效果，其治疗骨代谢相关疾病的效果是稳固的，但其生物利用率较低，临床上为了到达长久的效果必须经常服药或加大剂量，从而引发了一些并发症：一是易引起胃肠道反响，如恶心、呕吐、腹泻;二是抑制骨质矿化。要减少二膦酸盐类药物的副作用及长期服用的并发症，进步二膦酸盐类药物生物利用是关键。BPs在骨无机质HA外表亲合后，只有与骨细胞发生作用，穿透细胞膜后才能与细胞内的FDPS发生作用，所以BPs穿透细胞膜才能的大小，直接影响着药物的作用效果，因此，亲和力强、脂溶性高的BPs是今后研究的方向之一。通过改性二膦酸盐分子构造，降低其极性，进步其亲脂性，是增强其作用效果，减少并发症的途径之一。过去在对侧链R2构造改变时，通过引入脂肪烷基链段来延长侧链R2的链长，仅考察了链长对作用效果的影响，而对引入烷基链段的构造如支化程度、饱和程度、芳香环的存在与否等因素研究较少。此外，如前所述，除单纯对BPs的构造进展改造外，寻找适宜的载体与BPs进展偶