从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用

1、从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第1页内容提要ADA/EASD共识中基础胰岛素地位空腹血糖控制在糖尿病治疗中意义空腹高血糖产生机理及基础胰岛素作用“心理性胰岛素抵抗”及其对策从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第2页血糖控制不佳原因疾病进展结果治疗伎俩不足治疗理念不正确治疗方案不合理 （如胰岛素使用不及时、不充分）病人依从性差 从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第3页2型糖尿病患者胰岛素分泌 (%)-20+8+14 Lebovitz H. Diab Rev 1999;7:13953OADs

2、开始基础治疗/剂量上调基础 + 餐时诊疗未使用过胰岛患者胰岛素强化治疗14 年 10025 0 75 50餐后高血糖2型糖尿病是一个进展性疾病-细胞功效随时间而衰减从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第4页细胞功效减退决定2型糖尿病发生和发展从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第5页传统阶梯治疗致病情延误欧洲61% 、美国63%患者HbA1c不达标7698HbA1c (%)10OAD monotherapyDiet andexerciseOAD combinationOAD + basal insulinOAD uptitrationDuration of di

3、abetes OAD + multiple dailyinsulin injectionsHbA1c = 6.5%HbA1c = 7.0%1. Liebl A, et al. Diabetologia ;45:S238 2. Saydah SH, et al. JAMA ;291:335423. Campbell IW. Br J Cardiol ;7:62531从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第6页中国已跃居全球第二位糖尿病高发病率国家仅次于印度中国年及年调研均提醒仅1/4患者到达A1C6.5%从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第7页 IDMPS T2D

4、M全球基线数据 EASD 壁报交流血糖、血脂、血压三项达标者仅1.7%血糖控制现实状况从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第8页IDMPS T2DM 全球基线数据 EASD 壁报交流单纯OAD治疗者达总体66.9%单纯胰岛素治疗仅13.8%二者联合占15.7%依据降糖药治疗分类从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第9页主动治疗2型糖尿病“We dont start insulin early enough, or use it aggressively enough”“咱们在胰岛素使用上并没有做到真正早期应用，使用过程中也不够主动”从adaeasd共识看基础胰岛

5、素在糖尿病治疗中的作用第10页 最新公布 ADA & EASD糖尿病管理共识从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第11页Raccah D, et al., Diabetes Metab Res Rev . 生活方式调整口服药品基础加用基础胰岛素并逐步增加剂量基础联合主餐前加用餐时胰岛素基础追加依据需要追加额外餐时剂量-细胞功效进行性衰竭开始胰岛素治疗强化治疗深入强化治疗T2DM：主要阶梯式强化治疗从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第12页Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 基础联合治疗策略：在天天一次甘精胰岛素基础上

6、，主餐前增加注射1次速效胰岛素 -细胞功效进行性衰竭生活方式调整口服药品基础加用基础胰岛素并逐步增加剂量基础联合主餐前增加餐时胰岛素基础追加依据需要追加额外餐时剂量基础联合: 伴随糖尿病进展治疗加强新治疗方案从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第13页Adapted from Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev . 对于采取基础联合治疗患者而言，伴随疾病进展，需要深入强化治疗以实现和保持血糖控制达标-细胞功效进行性衰竭生活方式调整口服药品基础加用基础胰岛素并逐步加大剂量基础联合主餐前增加餐时胰岛素基础追加依据需要追加额外餐时剂量基础追

7、加: 治疗推进下一步从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第14页轻松启用一天一次基础胰岛素Diabetologia ;51:811每3天增加2u直到FBG到达3.897.22 mmol/L 假如FBG 10 mmol/L ，则每3天增加4U假如发生低血糖事件或者FBG 3.89 mmol/L ，降低睡前胰岛素剂量4u, 或若日剂量60u则降低10%剂量INITIATE开启TITRATE增减量MONITOR监测睡前或早餐长期有效胰岛素睡前中效胰岛素剂量：10u 或 0.2u/kg天天监测FBG继续用药方案，每3个月检验HbA1C从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用

8、第15页Diabetologia ;51:811启用基础胰岛素或强化胰岛素治疗 加一次速效胰岛素类似物若午餐前血糖高，则在早餐加若晚餐前血糖高，则在午餐加若睡觉前血糖高，则在晚餐加HbA1C 7%假如FBG达标，则选定餐前加一次餐时胰岛素注射增加剂量仍不能控制，则再加一次餐时胰岛素注射，还可递加第三次餐时胰岛素注射简便基础胰岛素优化法则监测餐前血糖防止低血糖从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第16页胰岛素 (mU/l)06.0012.0024.0018.00015304506.00 早餐午餐晚餐内源性胰岛素分泌理想基础胰岛素理想餐时胰岛素时间 (小时)Kruszynska Y

9、T et al. Diabetologia 1987;30:1621基础追加是最符合晚期2型糖尿病患者生理胰岛素治疗方案从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第17页8INS-AUC= 胰岛素 灌注率 曲线下面积INS-AUC02h: p0.05，vs RHI谷赖胰岛素 0.15 U/kgRHI 0.15 U/kg正常血糖葡萄糖钳夹试验2:谷赖胰岛素 vs RHI，18 名患者时间 (小时)胰岛素 (U/ml)160080010862420 名1型糖尿病患者1葡萄糖灌注率 (mg/kg/min)024时间 (小时)13甘精胰岛素 0.3 U/kg41216204201Lepore

10、 M et al. Diabetes ;49:214282Becker RH et al. Diabetes Care ;30:25067甘精胰岛素与谷赖胰岛素生理特征可互补从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第18页教授共识对临床治疗启迪到达和维持正常血糖目标缩短改变治疗方案期限只要HbA1c 7%尽快联适用药， 或转换为新治疗方法STEP 1: 生活干预二甲双胍STEP 2: 加用药品-基础胰岛素，磺脲类STEP 3: 强化治疗Nathan DM, et al. Diabetologia ;49:171121对于未达标患者，及时开启基础胰岛素治疗从adaeasd共识看基础胰

11、岛素在糖尿病治疗中的作用第19页 正常人胰岛素分泌与血糖关系小时进餐进餐进餐25010070基础胰岛素01020304050024681012141618202224血清胰岛素 (mU/L)进餐时胰岛素血糖水平血浆葡萄糖 (mg/dL)基础胰岛素：控制非进食状态下血糖，尤其是空腹血糖从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第20页与2型糖尿病患者相比，对照组二十四小时血糖谱 (P0.001).Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.时间(h)400300200100066101418222血浆

12、葡萄糖(mg/dL) 糖尿病 (未治疗)正常进餐进餐进餐201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血糖升高深入增高了餐后血糖水平空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高”从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第21页Adapted from Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-1239.降低空腹血糖：有效降低二十四小时血糖200100时间(h)400300066101418222糖尿病(治疗后)Normal进餐进餐进餐血浆葡萄糖(mg/dL)201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/L)即使餐后血糖相对于基础血糖增幅不变，

13、但其绝对值伴随基础血糖下降而下降从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第22页空腹高血糖预测餐后高血糖升幅空腹血糖与餐后血糖以及血糖自基线改变亲密相关T2DM, n=21, FPG 7.42.4mmol/L30分钟1h2h3h4h与餐后血糖水平相关系数0.86(P0.001)0.9(P0.001)0.89(P0.001)0.84(P0.001)0.89(P0.001)与餐后血糖增幅相关系数0.55(P=0.01)0.7(P0.001)0.59(P=0.005)0.6(P=0.004) 总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC相关性含有统计学意义 （r0.71，P0.001）Di

14、abetes care ;25(7):12478从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第23页空腹血糖与胰岛素快速分泌反应79899099100114115149150349N242073128006004002000-100015306090120胰岛素快速分泌反应(% increase)时间 (min)Adapted from Brunzell et al. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.FPG (mg/dL)从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第24页空腹血糖受损缺血性心脏病危险因子051015非糖尿病n=9973

15、6.39.220.1缺血性心脏病死亡率全因死亡率IFGn=1258未诊疗糖尿病N=82220254.814.324.3死亡率（%）Am Heart J ；141(3):485-490*P0.001CHD4574岁随访7.7年从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第25页空腹血糖心血管死亡危险原因4.555.566.577.50.5144.555.566.577.50.5142风险比和95%CI4.555.566.577.50.514总卒中总缺血性心脏病心血管死亡追访年，空腹血糖每降低1mmol/L, 总卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%Diab

16、etes Care. ;27(12):2836-42. 依据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、 7mmol/L）分为四组亚太地域人群中(237468例）血糖和心血管疾病危险研究(1661卒中816CHD)从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第26页肝糖产生增加造成空腹高血糖DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.空腹血浆葡萄糖(mmol/L)空腹血浆葡萄糖(mg/dL)对照T2DMr=0.847P0.001肝糖产生(mg/kg min)010020030010155从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第27页 胰岛素

17、在肝脏作用受损造成空腹高血糖2 mg/kg/min正常胰岛素作用正常血糖5 mmol/L(90 mg/dL)2.5 mg/kg/min胰岛素作用受损 产生 产生肝脏脂肪增加2型糖尿病胰岛素缺乏加重了高血糖 血糖10 mmol/L(180 mg/dL)DeFronzo RA. Diabetes. 1988;37:667-687.从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第28页基础胰岛素：降低T2DM患者空腹血糖和肝糖输出Yki-Jrvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.10 0 2.0 4.0葡萄糖产生P 0.

18、005umol/kg/minmmol/L50血浆葡萄糖P 0.001mg/dL200100 0葡萄糖消失P 0.05umol/kg/min4.02.0 0胰岛素治疗前胰岛素治疗后2.72.2175(9.7)96(5.3)2.52.2从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第29页长久基础胰岛素治疗对代谢作用BMI=体重指数; Vehkavaara S et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. ;24:325-330.研究设计11例未用过胰岛素治疗2型糖尿病患者年纪59岁; BMI, 28 kg/m2来得时加既往口服降糖药治疗 3.5年在0, 0.5

19、和3.5 年检测内皮功效 00.511.522.5时间 (年)3HbA1c00.10.20.30.40.50.60.759 IU/d0.61 IU/kg0.511.522.53时间 (年)IU/kg来得时剂量Percent7.07.58.08.59.09.5从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第30页 使用：病程5、FPG 平均11.1mmol/L、 HbA1c10% 85%左右患者HbA1c可7.0% or 7.5%：起始：中、长期有效胰岛素10单位/或 0.2单位千克体重日调整：依据空腹血糖调整使用剂量：0.40.7单位千克体重日基础胰岛素联合口服药品（我国外相关研究结果）

20、从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第31页小 结空腹高血糖控制对糖尿病治疗意义重大基础胰岛素是有效控制空腹高血糖主要办法从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第32页常见胰岛素不足短效胰岛素：餐后早期高血糖吸收后低血糖注射时间不方便中效胰岛素：基础胰岛素提供不完全形成胰岛素峰造成低血糖生物学利用度变异大从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第33页理想基础胰岛素作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相同作用重复性好血糖控制好；低血糖更少，安全作用二十四小时，天天注射一次，注射方便治疗满意度高，患者轻易接收White JR Jr, Campbell R

21、K. Am J Health Syst Pharm. ;60:1145-1152.Barnett AH. Diabet Med. ;20:873-885.从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第34页每小时均值皮下注射后时间（小时）=观察期终点 葡萄糖利用率(mg/kg/min)Adapted from Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. .30 012345602010来得时(n=20)NPH胰岛素(n=20)来得时模拟生理性基础胰岛素分泌平稳、无峰值，作用维持二十四小时1型糖尿病

22、患者葡萄糖钳夹技术测定葡萄糖利用率反应胰岛素作用4-6hr 峰值2-3hr到达稳定1416hr24hr从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第35页来得时临床应用治疗达标研究（OHA+LANTUS/OHA+NPH）LAPTOP研究（ OHA+LANTUS/预混人胰岛素）APOLLO研究（OHA+LANTUS/OHA+速效人胰岛素类似物）AT LUNTUS研究有效性、安全性、方便性得到证实从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第36页OAD=oral anti-diabetic drug.Janka HU , et al, Diabetes Care. Feb;28(

23、2):254-9 LAPTOP研究(T=24周) 入组对象:口服药(磺脲双胍)控制不佳2型糖尿病患者P=0.0013基线 24周时基线 24周时来得时(1次/天)+OAD组N=177预混70/30(2次/天)N=187%45%29%+55% 预混70/30(2次/天)N=187来得时(1次/天)+OAD组N=177-60%P0.008低血糖事件：事件/患者-年A1c7%且无夜间低血糖患者百分比更多A1C,更少低血糖从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第37页A1c7%且无夜间低血糖患者百分比症状性低血糖证实低血糖事件4.0mmol/L低血糖事件：事件/患者-年Riddle MC

24、 , et al, Diabetes Care. Nov;26(11):3080-6P0.05+25%来得时+OAD组(N=367)NPH+OAD组(N=389)治疗达标 (Treat to Target) 研究 (24周)P0.02P0.005更多A1C,更少低血糖从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第38页Gerstein HC, et al. Diabet Med. ;23(7):736-742 .入组对象:2型糖尿病患者 (HbA1c 7.5-11%) , 02种口服降糖药治疗 随机分组: 一组(n=206), 加用来得时; 一组(n=199) ,增加口服药剂量患者百分

25、比基线 24周时基线 24周时来得时+OAD组优化OAD组%44%+61% 27%P0.002连续2次A1C7患者百分比INSIGHT研究(T=24周)48.5%42.2%PNS不增加低血糖事件患者百分比%来得时+OAD组优化OAD组N=209N=199N=209N=199更多A1C,更少低血糖来得时+OAD组从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第39页六项进行中评价2型糖尿病“基础+ ”临床研究研究设计目标牵头国家OPAL甘精胰岛素 + OHAs + 谷赖胰岛素: 早餐vs 正餐早餐和主餐前注射等效性德国OSIRIS甘精胰岛素 + 1,2,3x 谷赖胰岛素 +二甲双胍+/ 磺

26、脲类vs 甘精胰岛素 + 3x 谷赖胰岛素基础/基础联合策略vs. 基础追加大剂量GMA:17 个国家1-2-3甘精胰岛素 + TZD + 1x 谷赖胰岛素 vs 甘精胰岛素 + TZD + 2x 谷赖胰岛素 vs 甘精胰岛素 + TZD +3x 谷赖胰岛素加用谷赖胰岛素天天注射一次和 天天两次以及天天三次注射基础胰岛素一样安全美国ELEONOR甘精胰岛素 + 二甲双胍 + 1x 谷赖胰岛素(血糖自我监测) vs 甘精胰岛素 + 二甲双胍 +1x 谷赖胰岛素 (采取 Telecare 支持系统自我监测血糖)Telecare 支持基础胰岛素/基础联合?意大利Proof-of-Concept甘精胰

27、岛素 + OHAs vs 甘精胰岛素 + 1x 谷赖胰岛素基础/基础最优化之后基础联合策略有效性美国/英国All-to-Target甘精胰岛素 + 1,2,3x 谷赖胰岛素 vs天天两次预混胰岛素 基础/基础联合 vs. 预混美国OPAL & ELEONOR 首先公布结果 (EASD )从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第40页最正确糖尿病治疗方案临床和实境研究证实，伴随糖尿病进展，在特定治疗方案系列中采取甘精胰岛素联合Apidra 是控制糖尿病最正确选择。与其它治疗方案相比，此治疗方案更为有效、更为经济，可带来更高生活质量，从而取得更高患者满意度。Adapted from

28、Raccah D, et al, Diabetes Metab Res Rev . -细胞功效进行性衰竭生活方式调整口服药品基础加用基础 胰岛素并逐步上调剂量基础联合正餐前加用餐时胰岛素基础追加依据需要加用餐时胰岛素从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第41页甘精胰岛素提升治疗满意度APOLLO研究（ n368） ：一天一次注射甘精胰岛素，同一天三次注射餐时胰岛素相比，显著提升了患者满意度症状性低血糖频率也显著降低1LAPTOP研究（n=371）2 甘精胰岛素同一天两次注射预混胰岛素相比，也显著提升了治疗满意度1. Bradley C, et al. Diabetic Medi

29、cine ;23(s4):1009APOLLO, a parallel design comparing an OAD combination therapy with either Lantus once-daily or lispro at mealtime in type 2 diabetic patients failing oral treatmentLAPTOP, (Lantus + Amaryl + metformin vs premixed insulin in Patients with Type-2 diabetes mellitus after failing Oral

30、treatment Pathways) 从adaeasd共识看基础胰岛素在糖尿病治疗中的作用第42页患者对于胰岛素态度心理性胰岛素抵抗是指患者不愿意选择胰岛素治疗或者有意延迟起始胰岛素治疗时间1UKPDS研究显示，随机选取患者中27%最初都会拒绝胰岛素治疗2二分之一以上T2DM患者担心将会使用胰岛素治疗3最近研究调查，即使医生处方要求使用胰岛素，43.8%患者也不愿意选择胰岛素治疗4 回避胰岛素治疗原因经常是因为 患者对胰岛素和糖尿病本质未了解所致11. Polonsky WH, et al. Clin Diabetes ;22:147502. UKPDS 13. BMJ 1995;310:8383. Korytkowski M. Int J Obes Relat Metab Disord ;26: