外源化学物致突变作用 (2)讲稿

1、外源化学物致突变作用 (2)第一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月遗传（heredity）物种通过各种繁殖方式保证世代间生命延续的过程变异（variation）亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异基本概念2第二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月致突变作用（mutagenesis）外来因素，特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力可随细胞分裂过程而传递3第三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月突变（mutation）遗传结构本身的变化及引起的变异，是遗传物质的一种可遗传的变异，是致突变作用的后果自发突变 (spontaneous mutation) 诱发突变

2、(induced mutation)4第四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月基因突变（gene mutation）一个或几个DNA碱基对的改变染色体畸变(chromosome aberration)染色体数目及结构的改变致突变物(mutagen) 能够引起突变的物质5第五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 遗传毒理学（genetic toxicology） 研究化学性和放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应 研究致突变的作用机制 应用检测系统发现和探究致突变物 提出评价致突变物健康危害的方法 主要内容6第六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月遗传毒性

3、(genetic toxicity) 指对基因组的损害能力,包括对基因组的毒作用引起的致突变性及其他各种不同效应致突变性（mutagenicity)指引起遗传物质发生突变的能力7第七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 DNA 遗传信息储存之处，大分子 脱氧核糖+磷酸+碱 基因 DNA分子中最小的具有完整功能的单位 染色质与染色体 DNA + 组蛋白 + 非组蛋白 + 少量RNA 核型 将体细胞全部染色体按大小形态等方式排列8第八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月DNA分子模型9第九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月第十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月染色体结构

4、10第十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月人类染色体核型 荧光染色照片人类染色体核型照片11第十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月中心法则12第十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月体细胞和生殖细胞 体细胞：癌变 生殖细胞：突变可以传给下一代 显性突变 纯合或杂合表型均异常 隐性突变 纯合表型异常 杂合表型正常，为携带者基因型与表型 基因型控制生物性状的基因组成 表型是在发育过程中，由基因所控制生物性 状的具体表现 13第十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月细胞分裂周期14第十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月第十六张，PPT共五十三页，创作于2

5、022年6月有丝分裂15第十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月减数分裂16第十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月1 碱基置换（base substitution） 指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变 转换：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶 颠换：嘌呤嘧啶，嘧啶嘌呤移码突变（frameshift mutation） 一对或几对（3对除外）的碱基减少或增加，以致受损点开始碱基序列完全改变致突变类型基因突变17第十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月点突变模式图18第二十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 移码突变模式图19第二十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月

6、染色体畸变(chromosome aberration) 结构改变染色单体型畸变（chromatid-type aberration)染色体型畸变 （chromosome-type aberration)20第二十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月染色体结构异常类型 1 缺失 deletion-del 2 易位 translocation-t3 等臂染色体 isochromosome-iso 4 插入 insersion-ins 5 重复 duplication-dup 6 倒位 inversion-inv 7 双着丝粒染色体 dicentric chromosome-dic 8 环

7、状染色体 ring chromosome r21第二十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月缺 失易 位22第二十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月ABAB插入 insertion-ins重复 duplication-dup23第二十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月ABBA倒位 inversion-inv24第二十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月非整倍体与多倍体(aneuploid and polyploid) 数目改变二倍体三倍体25第二十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月碱基损伤 1. 碱基错配 2. 平面大分子嵌入DNA链 3. 碱基类似

8、物取代 4. 碱基的化学结构改变或破坏致突变作用机制引起突变的DNA变化26第二十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月碱基错配27第二十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月碱基类似物取代28第三十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月碱基化学结构改变29第三十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月DNA链损伤 1 二聚体的形成 (dimer) 2 DNA加合物 (DNA adduct) 3 DNA-蛋白质交联物 (DNA-protein crosslinks, DPC)30第三十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月DNA加合物31第三十三张，PPT共五十三页，

9、创作于2022年6月32第三十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月引起突变的细胞分裂过程改变 1 与微管蛋白二聚体结合 2 与微管上的巯基结合 3 已组装好微管的破坏 4 中心粒移动受阻 5 其他作用其他改变 1 DNA高保真复制受损 2 DNA修复受损 33第三十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月化学毒物致突变作用的结果 34第三十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月（一）DNA损伤的修复1 直接修复 光复活（photoactivation）光裂合酶 “适应性”反应 烷基转移酶 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基化转移酶（MGMT）机体对致突变作用影响35第三十七张，PP

10、T共五十三页，创作于2022年6月 2 切除修复 a 核苷酸切除修复(Nucleotide excision repair) b 碱基切除修复(Base excision repair) 3 错配修复 (Mismatch repair) 4 双链断裂修复 5 交联修复 6 呼救性修复（SOS repair）36第三十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月DNA 修复系统 DNA Repair systems 37第三十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月氧化代谢酶 细胞色素P-450是机体代谢化学毒物的主要酶类酯酶 环氧水化酶（EH）谷胱甘肽硫转移酶(GST) 体内重要的解毒酶系

11、之一，许多疏水性及亲电子 物质通过GST与谷胱甘肽结合形成硫醚酸，经尿 排除体外。（二）遗传因素对致突变作用的影响代谢酶遗传多态性38第四十张，PPT共五十三页，创作于2022年6月参与化学物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶 I 相酶 II 相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶(CPR) 谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶CYPs参与了90%以上的化合物代谢39第四十一张，PPT共五十三页，创作于2022年6月O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）聚（二磷

12、酸腺苷-核糖）多聚酶（PARP）是另一类参与DNA断裂修复酶其他 DNA错配修复酶修复功能的个体差异40第四十二张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 观察的遗传学终点 基因突变 染色体畸变 染色体组畸变 DNA原始损伤 染色体分离改变观察致突变作用基本方法41第四十三张，PPT共五十三页，创作于2022年6月 成套的观察项目 体内、体外 体细胞、生殖细胞 代谢活化 突变机制差异42第四十四张，PPT共五十三页，创作于2022年6月成套项目选择原则 1. 同时反映基因突变、染色体畸变、染色 体分离异常及原发性DNA损伤等每一类型 的遗传学终点 2. 物种：动物、细胞；原核生物、真核细 胞；

13、细菌、动物细胞、人体细胞 3. 体内、体外试验配合 4. 体细胞、生殖细胞43第四十五张，PPT共五十三页，创作于2022年6月常用的致突变实验微核实验(micronucleus test, MN)微核与染色体损伤有关，是染色体或染色单体无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体44第四十六张，PPT共五十三页，创作于2022年6月染色体畸变分析(chromosome aberration analysis)将观察细胞停留在细胞分裂中期相，用显微镜检查染色体畸变和染色体分离异常45第四十七张，PPT共五十三页，创作于2022年6月单细胞凝胶电泳 (Comet assay)碱性彗星试验可检测DNA链断裂、碱性不稳定位点和不完全剪切修复位点的数量46第四十八张，PPT共五十三页，创作于2022年6月致突变试验中的一些问题 阴性和阳性对照的设立 体外试验的活化系统 哺乳动物细胞：如大鼠肝原代细胞 S9：含混合功能氧化酶 纯化酶和基因工程47第四十九张，PPT共五十三页，创作于2022年6月试验结果在毒理学安全性评价中的作用质量控制： 阴性和阳性对照 盲法原则 统计分析 结果重现性48第五十张，PPT共