冠心病抗血小板治疗的现在和未来-曲鹏课件

1、冠心病抗血小板治疗的现在和未来曲 鹏大连医科大学附属二院ACS 为什么需要抗血小板治疗？不稳定性动脉粥样硬化斑块破裂？保护性内皮细胞层的破裂？强促血栓内皮下层的暴露血小板粘附到损伤的部位血小板活化GP IIb/IIIa 受体暴露血小板聚集通过纤维蛋白原（fibrinogen）与 GP IIb/IIIa 受体结合纤维蛋白沉积 血小板块参与到纤维蛋白丝当中CLOPIDOGREL & TICLOPIDINE不可逆抑制ADP诱导的血小板聚集PLAVIX: 不稳定性心绞痛, NSTEMI, PVD, AMI/CVA二级预防阿司匹林过敏/胃肠道不耐受消化不良, 皮疹, 腹泻TICLID: 中性粒细胞就是,

2、 ITP, TTPClopidogrel in ACS & PCISTEMINSTEMIElective PCICLARITY: 28 days Rx (loading dose given)CURE (up to 12 months mean 9 months)PCI CURECREDO (all got clopidogrel for 28 days then randomised up to 1 year)COMMIT 28 days Rx (no loading dose)CLARITY-TIMI 28 (300mg loading dose in AMI) Primary endpo

3、ints:PlaceboClopidogrelp=0.000000361.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobettern=1752n=173936%Odds reductionCREDO: Clopidogrel Loading Dose Timing and Risk of MACE- 6- 5- 4- 3- 2051015202530Hours Prior to PCI of Study Drug Loading DoseLog Odds of Death, MI or UTVR at 28 DaysPlaceboClopidogrelP=0

4、.020for treatment/timing interactionSteinhubl, et alCilastazol (Stiloz):作用机制不太明确 是一种磷酸二酯酶 III (PDE III) 抑制剂血管扩张剂和血小板抑制剂起初证实对间歇性跛行有效适用于最近卒中、心肌梗死或周围血管病的动脉粥样硬化的患者，以 减少事件发生（心肌梗死、卒中，和心血管死亡）为什么不用Cilastazol ?Aspirin对既往有ACS或卒中者有效，但对间歇性跛行无效Clopidogrel 似乎对上述所有病人都有效Cilastazol 对上述所有病人都有效Cilastazol 的风险:引起轻度心率加快(

5、 7 beats/min) 和轻度VPC增加 (从1/h to 4/h) 使用cilostazol的病人主诉心悸的较多Cilostazol在动物实验中抗血小板剂量时 有正性肌力作用Milrinone / Amrinone是其同一家族心力衰竭病人禁忌与clopidogrel合用可能增加出血风险静脉使用抗血小板药物Gp IIb-IIIa 受体抑制剂通过抑制血栓形成的关键步骤,抑制凝血酶原与活化的血小板激活结合 适应症Substantial benefit 行急诊PCI的病人 10%-27% RRRModestly benefit 平时不需使用，但进行PCI者Questionable benefit

6、 不需进行PCI者REOPRO (Abciximab) INTEGRILIN (Eptifibatide) AGGRASTAT (Tirofiban)TrialsPRISM-PLUS (Tirofiban prior to PCI)EPIC (Abciximab prior to PCI)CAPTURE (Abciximab prior to PCI)GUSTO IV-ACS (Abciximab no PCI)PARAGON (Lamifiban no PCI)PURSUIT (Eptifibatide - no PCI)RESTORE (Tirofiban no PCI)Abciximab

7、单克隆抗体: 免疫原性不易从受体分离在PCI时优于Tirofiban和Eptifibatide作用时间持续10小时或更长Abciximab 需应用12 小时在ACS, 18-24小时内拟行PCI的患者应使用 AbciximabEptifibatide人工合成的肽快速受体阻断、快速分离作用时间: 30 45 分钟应持续应用18-24 小时上游使用优于AbciximabTirofiban非肽类PCI中还没有更大的收益对ACS 不行PCI者也有一定的收益Lamifiban:较新的GP2b3a 拮抗剂口服的 2b 3a 抑制剂:OROFIBANxemilofiban, lefradafiban, si

8、brafiban, roxifiban已经证实用于:不稳定性心绞痛和急性心肌梗死PCI时使用不稳定性心绞痛等待PCI时 使用新近用于:梗死后心绞痛，不行PCI者PCI慢血流或无复流易化溶栓治疗今天的抗血小板治疗所有病人Aspirin，加Clopidogrel，NSTE-ACS 病人应用9-12个月Clopidogrel，STEMI 病人不管再灌注策略应用1 个月Clopidogrel，支架术者特别是DES者，延长治疗目前氯吡格雷的局限性起作用慢: 需要PCI前较长时间应用上限效应（ceiling effect）出血 (特别是涉及CABG)中等强度的血小板的抑制作用反应的变异性大不可逆抑制血小板

9、上的ADP受体（P2Y1和P2Y12）但存在一些缺点：1、上限效应（ceiling effect）：氯吡格雷是一种前体药, 需通过细胞色素P450(CYP)通路两步作用（2-step process）产生有活性的代谢产物,而在这一转化过程中大多数被转化为无活性的代谢产物。因此，氯吡格雷的疗效在不同患者或同一患者不同情况下存在很大差异。且在达到一定剂量后其血小板抑制作用不再增加；2、部分患者存在氯吡格雷抵抗，与细胞色素CYP2C19基因多态性有关；3、由于氯吡格雷需要经过CYP3A4代谢，因此与很多药物存在相互作用。有研究发现同时使用质子泵抑制剂（PPI,如奥美拉唑）增加患者心血管事件，因此FD

10、A发布提示应用氯吡格雷时慎用omeprazole；4、氯吡格雷起效慢是其主要缺点，另外作用时间长，在急诊需要尽快抑制血小板功能或应用氯吡格雷后又需要尽快CABG的患者，氯吡格雷的缺点更加明显。 目前氯吡格雷的局限性新的 ADP P2Y12 受体抑制剂PrasugrelTicagrelorCangrelorElinogrelPrasugrelTicagrelorCangrelorElonogrel新的 ADP P2Y12 受体抑制剂Prasugrel与氯吡格雷相比普拉格雷通过细胞色素P450作用（1-step）产生有活性的代谢产物，效率更高起效更快（12个小时即起作用）对血小板抑制作用更加均一和

11、持久此外尚未发现普拉格雷抵抗现象其效果似乎并不受临床、生化因素或基因多态性影响。 Ticlopidine(1st generation)NSClClopidogrel(2nd generation)NSClOOCH3CPrasugrel (CS-747) (LY640315)(3rd generation)NFOSOOCH3The Thienopyridine FamilyActive Metabolite FormationHOOC* HSNOFNSOCH3COFActive MetabolitePrasugrelSankyo Ann Report 51:1,1999ClopidogrelP

12、ro-drugHepatic MetabolismCytochrome P450Active MetaboliteNSOFOHOOC* HSNOClOCH3Sem Vasc Med 3:113, 2003Pre-hepatic metabolismEsterases in blood (? Small Intestine)O85% Inactive MetabolitesEsterases in blood ONSOClOCH3CNSOClOCH3CNSOClOCH3CHealthy volunteer crossover study IPA (20 M ADP) at 24 hoursBra

13、ndt J et al. AHJ 200620020406080 100Inhibition of platelet aggregation (%)Response to prasugrel60 mgResponse to clopidogrel 300 mgN=64 0510150306090180270360450HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004Prasugrel ClopidogrelDaysEndpoint (%)12.19.9HR 1.32(1.03-1.68)P=0.03Prasugrel Clopidogrel1.82.4 138 events 35 even

14、ts Balance of Efficacy and SafetyCV Death / MI / StrokeTIMI Major NonCABG Bleeds NNT = 46 NNH = 167Wiviott et al NEJM 2007Stent Thrombosis(ARC Definite + Probable) 01230306090180270360450HR 0.48P 0.0001Prasugrel Clopidogrel2.4(142)NNT= 771.1 (68)DaysEndpoint (%)Any Stent at Index PCI N= 12,844Diabet

15、ic Subgroup 0246810121416180306090180270360450HR 0.70P=60 kg 60 kg=75NoYes0.512Prior Stroke / TIAAgeWgtRisk (%)+ 54-16-1-16+3-14-13Prasugrel BetterClopidogrel BetterHRPint = 0.006Pint = 0.18Pint = 0.36Post-hoc analysisWiviott et al NEJM 2007SafetySignificant increase in serious bleeding(32% increase

16、)Avoid in pts with prior CVA/TIAEfficacy1. A significant reduction in: CV Death/MI/Stroke19% Stent Thrombosis52% uTVR 34% MI 24%2. An early and sustained benefit3. Across ACS spectrumPrasugrel 60 mg LD/10mg MD vs Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MDConclusionsHigher IPA to Support PCINet clinical benefit

17、 significantly favored PrasugrelOptimization of Prasugrel maintenance dosing in a minority of patients may help improve the benefit : risk balanceComparison with Higher Dose ClopidogrelP0.0001 for eachIPA (%; 20 mM ADP)Hours14 DaysIPA (%; 20 mM ADP)P0.0001Prasugrel 10 mgClopidogrel 150 mgWiviott et

18、al Circulation 2007.N=201Prasugrel 60 mgClopidogrel 600 mgPrasugrelTicagrelorCangrelorElinogrel新的 ADP P2Y12 受体抑制剂Ticagrelor一种 non-thienopyridine, in the chemical class CPTP (CycloPentylTriazoloPyrimidine)第一个口服可逆性 ADP P2Y12 受体拮抗剂 直接作用于P2Y12 受体 不需要代谢为活性产物更强 的血小板抑制作用（与clopidogrel相比）更快的抗血小板作用HOHNHOOHOSF

19、FNNNNNTicagrelorDISPERSE IDISPERSE II43个国家参加、入选18,624ACS患者的PLATO研究，证实Ticagrelor（90mg bid）优于氯吡格雷(75mg/日)，治疗1年，每54个病人可预防1例血栓事件，每91人中可预防1例心血管死亡，并且与氯吡格雷相比不增加主要/致死性出血的风险（Ticagrelor组11.6%，氯吡格雷组11.2%）。其作用也不受CYP2C19基因多态性的影响。去年年底欧洲已经允许Ticagrelor上市ESC和EACTS（欧洲心胸外科学会）在“Guideline for Myocardial Revascularizatio

20、n”中IB类推荐用于STEMI、NSTEMI和ACS患者PCI术后。DISPERSE: Faster, Greater and More Consistent IPA with AZD6140 vs clopidogrelTime, hoursTime, hours020406080100AZD6140 (100 mg bd)812812Inhibition, %24ClopidogrelInhibition, %Day 1Day 14Day 1Day 140204060801008128122442424242Husted SE et al Eur Heart J 2006; 27: 103

21、8-1047 DISPERSE2 Study Design DISPERSE2 was a double-blind, randomized study of AZD6140 compared with clopidogrel, both on a background of aspirin (75100 mg od) 50% of patients in each AZD6140 arm received a loading dose of 270 mg In the clopidogrel arm, thienopyridine treatment-nave patients receiv

22、ed a 300-mg loading doseRandomizationVisit 1Day 1Visit 2Visit 3Visit 4Follow-upWeek 4Week 8Week 12Final Visit+7 daysAZD6140 90 mg bidAZD6140 180 mg bidClopidogrel 75 mg qdNSTE-ACS patients with onset of chest pain 2.5 SecondsDyspnea%Discontinuation rates from non-bleeding adverse events were low and

23、 similar between groupsPrimary endpoint:CVD/MI/strokeSecondary endpoint:CVD/MI/stroke/revascularization with PCI;CVD/MI/stroke, severe recurrent ischemia12-month maximum exposure(Min = 6 mo, Max = 12 mo, Mean = 11 mo)(N=18,000)ASA + Clopidogrel300 mg ld/75 mg qd600 mg ld allowed in PCIASA + AZD61401

24、80 mg ld/90 mg bidModerate- to high-risk ACS patients (UA/NSTEMI/STEMI, PCI, medically managed, or CABG)ASA = acetylsalicylic acid; bid = twice daily; CVD = cardiovascular disease; ld = loading dose; MI = myocardial infarction; NSTEMI = non-ST-segment elevation MI; qd = once daily; STEMI = ST-segmen

25、t elevation MI; UA = unstable angina.ClinicalT Identifier:NCT00391872PrasugrelTicagrelorCangrelorElinogrel新的 ADP P2Y12 受体抑制剂CangrelorIntravenous P2Y12 InhibitorPlasma half-life 3-5 minutesFull recovery of platelet function 60 minutesNNNNNHSCF3OHOHOOPOOPPOOOClClOOOS4Na+Data on file, The Medicines Com

26、panyCangrelor (AR-C69931MX)是一种静脉使用的Direct and Reversible可逆性的ADP-P2Y12受体抑制剂，为ATP类似物（MW=800 Daltons）其半衰期35分钟，20分钟后消失，60分钟内血小板功能完全恢复比 clopidogrel 作用更强 ，90% inhibition of platelet aggregation at 1 - 4 mcg/kg/min iv作用迅速，与噻吩吡啶类药物不同，它直接作用于P2Y12且不依赖与CYP3A4代谢，而是单纯通过内皮相关的ectonucleotidases/CD39代谢G proteinThe P

27、2Y12 Receptor:An Established Therapeutic TargetG proteinReceptor subtypeMolecularstructureSecondmessengerFunctionalresponseAntagonist P2X1Intrinsic ionchannelNa+ and Ca+ +Shape changeAggregationP2Y1A3P5PGPCRGQ PLC/IPCa + +Shape changeTransient aggregationP2Y12Cangreloractive metaboliteGPCRG1AC Cycli

28、c AMPSustained aggregationPlatelet secretionClopidogrelPrasugrelBhatt D, Topol E. Nat Rev Drug Disc 2003;2:15-28.Cangrelor PharmacokineticsSteinhubl et al. Data on File The Medicines CompanyCangrelor Pharmacodynamics Steinhubl et al. Data on File The Medicines CompnayWhole Blood Impedance Aggregomet

29、ry15 g/kg bolus + 2 g/kg/min infusion 30 g/kg bolus + 4 g/kg/min infusion Cangrelor metabolismSequential dephosphorylation to the nucleosideMetabolism not dependent on renal or hepatic function Major metabolite is not pharmacologically activeNo potential for CYP450 drug interactionsNNNNNHSCF3OHOHOHO

30、SSC-931- 9017 and SC-100199. Data on file, The Medicines CompanyCangrelor with Clopidogrel100806040200012311PretreatmentDays on clopidogrelMean (+/ SEM) vehicleMean (+/ SEM) Cangrelor 500 nM in vitro% inhibition of aggregationresponse induced by ADP 10MStorey RF, et al.,Thromb Haemost 2002; 88: 488-

31、94 Cangrelor improves platelet inhibition in patients receiving chronic clopidogrelCangrelor Anti-inflammatory Effects01020304050600.1110100% conjugatesCangrelorcontrolbaselineADP (mM) Storey RF, et al.,Thromb Haemost 2002; 88: 488-94 Effect of cangrelor on the formation of platelet monocyte conjuga

32、tesPhase II clinical data: Compared with Abciximab in PCIDouble-blind randomized trial performed in US5.7%5.4%2.1%1.0%Death, MI, revascularizationMajor bleed (TIMI criteria)Incidence of events up to 7-daysAR-C69931MX report number SC931-5129 Part 2Abciximab (N=94)Cangrelor (N=105)Greenbaum et al. Am

33、 Heart J. 2006;151:689.e1-689.e10 CHAMPION-PCIPCI(with or without stent)1:1 Double blind, double dummyPlacebocapsules(to match)Cangrelorbolus (30g/kg) &infusion (4g/kg/hour)Clopidogrelcapsules(600mg)Placebobolus & infusion(to match)1 Endpoint: Death, MI, and uRevasc at 48 hours2 Endpoints:Death, MI,

34、 uRevasc at 30 daysDeath at 6 months and 1 yearIndex ProcedureStudy drug infusion (for at least 2 hours orthe duration of the procedure, whichever is longer)Clopidogrelcapsules(600 mg)Placebocapsules(to match)Clopidogrel Maintenance(at physician discretion)+Cangrelor (AR-C69931MX)CHAMPION-PCI试验和CHAM

35、PION-PLATFORM试验,都是比较2小时的cangrelor输注和用氯吡格雷600mg负荷剂量，在ACS患者PCI中的作用。 这两个试验最主要的区别在于,CHAMPION-PCI试验是PCI术前开始使用氯吡格雷或输注cangrelor,而CHAMPION-PLATFORM试验是cangrelor在PCI术前给药，氯吡格雷是在PCI术后患者离开导管室时给药。结果表明PCI48小时后，在两个试验中两组药物治疗后，主要终点事件（死亡/心肌梗塞/症状驱动的再次血运重建）没有明显的差异，但采用post hoc分析及亚组分析（死亡/Q-波心肌梗塞/症状驱动的再次血运重建或支架内血栓），特别是在CHA

36、MPION-PLATFORM试验中，cangrelor组效果更好。Cangrelor (AR-C69931MX)Cangrelor是第一个静脉使用的P2Y12拮抗剂,特别适用于导管室中急诊使用。因为现在越来越多的的病人直接进入导管室进行血管造影和PCI，没有时间预先处理,而静脉制剂可以随时开始或停止,将非常方便。同时对于非常严重病人并可能需要紧急冠状动脉搭桥手术的患者是极为有用的。PrasugrelTicagrelorCangrelorElinogrel新的 ADP P2Y12 受体抑制剂唯一直接作用(非前体药物)、竞争性、可逆性P 2 Y 12抑制剂有静脉和口服两种剂型，既适合紧急使用，也适

37、合长期使用。快速强效静脉给药立即并可达到最大血小板抑制作用，其半衰期是12小时不经CYP代谢，药物相互作用小平衡代谢：50%经肾脏清除，50% 经肝脏清除 (10% 代谢成无活性的代谢产物)。 ElinogrelII期临床试验（ERASE-MI）,采用随机、双盲、安慰剂对照的研究,观察冠心病PCI术中应用不同剂量静脉注射(10、20、40、60毫克) Elinogrel的安全性和耐受性，证明Elinogrel可作为PCI一种辅助治疗。但该研究只是一次性静脉应用Elinogrel的作用，随后转为氯吡格雷治疗。2010年发表的II期临床试验（INNOVATE PCI）则比较了elinogrel静脉

38、注射加长期口服不同剂量的疗效和安全性，研究将冠心病拟行PC I治疗患者随机分为两组，即PCI术前氯吡格雷300或600毫克负荷量,以后75毫克/天,或者elinogrel 80毫克快速静脉注射,以后的是elinogrel 50、100、150毫克口服每日两次。但在试验中数据及安全监控委员会建议停用50毫克口服剂量组，并增加到120毫克elinogrel静脉注射剂量;500名患者随访60天,328名患者随访120天。结果表明，与氯吡格雷组相比，elinogrel无论是静脉还是口服都具有很强的抗血小板作用，虽然该研究没能对终点事件得出结论，但为目前正在进行的大规模临床试验（III期）奠定了基础。我

39、们将拭目以待。 ElinogrelPAR -1 抑制剂另外一种新的作用机制的抗血小板药物蛋白酶活性受体-1 （Protease activated receptors 1，PAR -1）抑制剂也备受关注。凝血酶是体内最强的血小板激活剂之一，凝血酶介导的血小板激活主要通过激活PAR -1。目前主要有两种药物，Atopaxar和Vorapaxar (SCH 530348) 。Platelet StimuliGP IIb/IIIa integrinADPEpinephrineCollagenThrombinPlatelet AggregationSerotoninShear rateAATxA2CO

40、X-1ThrombinThrombinThrombinTxA2TxA2ThrombinADPTXA2ADP P2Y12ADP(fibrinogenreceptor)GP IIb/IIIaActivationCOX-1clopidogrel bisulfateaspirincAMPOral Anti-PAR-1 receptorsSCH 530348E 5555adapted from Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.AtopaxarAtopaxar是一种可逆性PAR-1抑制剂LANCELOT( Lessons from Antagonizing t

41、he Celluar Effects of Thrombin)-ACS：Atopaxar可快速抑制ACS患者血小板功能，并且不增加严重出血并发症LANCELOT-CAD：是有关Atopaxar不同剂量在冠心病患者中的队列研究，同样证明了Atopaxar具有快速的抗血小板作用，但增加轻微出血的发生，增加肝酶，延长QTc，并有一定的剂量依赖性。但没有发现明显的临床后果。 VorapaxarVorapaxar的初期研究表明具有明显的抗血小板作用，降低缺血事件的发生，且不增加出血发现。目前为进一步验证其疗效和安全性，有两项III期临床试验正在进行中，TRA2P-TIMI-50(Trial to Assess the Effects of SCH 530348 in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Atheroscle