血小板糖蛋白Ⅱb课件

1、血小板糖蛋白b/a受体拮抗剂治疗急性缺血性卒中的研究进展2017年3月20日李文华目前指南要求目前指南要求问题、困惑与挑战 静脉溶栓后再闭塞问题 r t-PA静脉溶栓是目前治疗AIS的金标准，但再通率仅约4 6%，其中14%34%发生再闭塞，再闭塞往往发生在溶栓后65 min左右，原因可能是部分再通后遗留的局部栓子、内皮损伤，甚至溶栓药物本身所诱发的血小板活化聚集等。问题、困惑与挑战 大量不能静脉溶栓的病人 目前急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS) 早期血管开通方法主要是药物治疗( 静脉溶栓)，但由于严格的时间窗限制(4.5 h)，如合并大动脉闭塞再通率更低(1

2、3%18%) ，能够从此项治疗中获益的患者不到3%，治疗效果并不令人满意。问题、困惑与挑战 血管内治疗再闭塞的问题 为了弥补这一短板，“动静脉桥接治疗”在近几年逐渐发展并成熟起来。它主要是利用支架网眼对残余血栓有一定的附着固定作用，进行反复拉取血栓，而起到清除血栓及恢复血流的效果。在这个过程中，支架难免对血管内壁产生剪切力等损伤，加之血栓分解或血管内皮损伤后脂质核心暴露加重血小板聚集等情况出现，容易出现前向血流缓慢或者血管复通后二次闭塞等情况。问题、困惑与挑战进展性卒中的问题 进展性卒中（stroke in progression，SIP）是AIS的一种特殊类型，其概念和定义尚无统一标准，多数

3、学者将其定义为缺血性卒中发病6 h至1周，虽经积极干预，但神经功能缺损症状和体征仍逐渐进展或呈阶梯状加重。新型抗血小板药物GPb/a受体拮抗剂新型抗血小板药物GPb/a受体拮GPb/a受体的研究始于1974年，Nurden和Caen发现由血小板聚集障碍所致的血小板无力症，其主要分子机制为血小板膜缺失GPb/a受体。GPb/a受体是黏附分子中整合素家族的一种，含两个结合位点，一个识别RGD序列（即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸），另一个识别KGD序列（半胱氨酸-赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-色氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸，赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸是其功能序列）。血小板膜GPb/a受体与Fg等黏附蛋白的结合，是

4、血小板聚集不可缺少的最终共同途径，在止血或血栓形成中发挥重要作用。因此，抗GPb/a受体可直接抑制血小板活性，进而达到有效抑制血栓形成的作用。新型抗血小板药物GPb/a受体拮抗剂目前文献报道的GPb/a受体拮抗剂包括两大类：（1）自然界存在的肽拮抗剂，例如蝮蛇毒素等，主要从蝰蛇和鼓腹巨蝰的毒液中提取，目前尚未应用于临床。（2）人工合成的拮抗剂，主要包括3类：单克隆抗体，如阿昔单抗；肽类拮抗剂，如埃替非巴肽；非肽类拮抗剂，如替罗非班、拉米非班等。新型抗血小板药物GPb/a受体拮抗剂阿昔单抗是Fab（antigen binding fragments）片段的重组体，半衰期只有1030 min6-8

5、，数分钟起效，是GPb/a受体的不可逆结合剂，停药后血小板功能不能马上恢复。阿昔单抗还可以通过免疫复合物激活补体，损伤血小板，因而使用阿昔单抗的患者易于发生出血风险，且不能单纯通过停药而得到改善。阿昔单抗卒中研究ABESTT-研究（急性卒中）单独用药 阿昔单抗卒中研究（Abciximab Emergent Stroke TreatmentTr i a l，ABESTT）中纳入385例发病6 h以内的卒中患者，实验组195例接受阿昔单抗治疗，sICH率略高于安慰剂组（3.6% vs 1%）， 3个月后MRS评分略优于安慰剂组（P = 0.33，OR 1.2，95%CI 0.841.70）。阿昔单

6、抗卒中研究ABESTT-研究（急性卒中）ABESTT研究纳入发病5 h内的808例患者，阿昔单抗组与对照组3个月良好预后率无明显差异（32% vs33%，P =0.944），且阿昔单抗组发病5 d内致死性颅内出血及sICH的发生率明显增加（5.5%vs 0.5%，P =0.002）。Stead通过分析相关研究，纳入474个病例，比较静脉内使用阿昔单抗与安慰剂的差异，得出的数据也不支持卒中患者使用阿昔单抗。替罗非班卒中研究（急性卒中）Torgano的替罗非班在急性缺血性卒中的安全性及有效性（Study of Efficacy of Tirofiban in Acute ischemic stro

7、ke，SETIS）研究选择发病6 h内，美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分525分的150例AIS患者，证实替罗非班相较于阿司匹林并未增加患者颅内出血的风险，但也未发现明显的有效性，这可能与研究纳入的患者症状较重且研究包含后循环梗死的患者有关。替罗非班卒中研究（急性卒中）Siebler进行的替罗非班在急性缺血性卒中的安全性（Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke，SATIS）研究纳入1880岁，发病322 h，NIHSS评分418分的260例AIS患

8、者，一组给予替罗非班（0.4 gkg-1min-1，泵注30 min后，0.1 gkg-1min-1维持48 h），另一组给予安慰剂（0.9%生理盐水1 ml/h，泵48 h），两组之间出血率无明显差异，替罗非班组在5个月内有更低的死亡率，但发病27 dNIHSS评分，远期MRS评分两组间未发现显著差异。联合r t-PA静脉溶栓治疗2012年溶栓联合抗血小板治疗缺血性卒中（antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke，ARTIS）的随机双盲研究，纳入642例接受rt-PA（0.9 m

9、g/kg）静脉溶栓的AIS患者，在溶栓后90 min内分别静脉给予阿司匹林300 mg和安慰剂，实验组90 d预后无明显改善，出血率显著增加。联合r t-PA静脉溶栓治疗Straub早在2004年就报道了19例大脑中动脉闭塞脑梗死溶栓01（thrombolysis in myocardial infarction，T IMI评分01级）的卒中患者，使用低剂量rt-PA溶栓后联合替罗非班治疗后，68%的患者血管再通（TIMI 23级，用药后MRI显示缺血区域较用药前明显减小），血管再通的患者取得了良好的预后，并无sICH的发生。 Seitz纳入192例患者联合应用低剂量r t-PA与替罗非班，4

10、8%的患者取得良好的预后。联合r t-PA静脉溶栓治疗急性缺血性卒中使用r t-PA联合埃替非巴肽治疗（the combined approach to lysis uti lizing eptifibatide and recombinant tissue-type plasminogen activator rt-PA，CLEAR）的研究是第一个随机双盲静脉溶栓联GPb/a受体拮抗剂治疗AIS的研究，纳入94例患者，69例患者使用低剂量rt-PA（0.30.45 mg/kg）与埃替非巴肽联合（75 g/kg静脉推注后，以0.75 gkg-1min-1持续泵注2 h治疗），25例患者标准治疗

11、，联合治疗组发生1例sICH，标准治疗组发生2例sICH，虽然此研究未证实溶栓联合GPb/a受体拮抗剂的有效性，但证实了埃替非巴肽与rt-PA联合应用的安全性。联合r t-PA静脉溶栓治疗 而在随后进行的急性缺血性卒中使用rt-PA联合埃替非巴肽增强治疗（The Combined Approach to Lysis Utilizing Eptifibatide and rt-PA in Acute Ischemic Stroke-Enhanced Regimen，CLEAR-ER）（2013）研究纳入126例患者，实验组101例在使用减量（0.6 mg/kg）rt-PA静脉溶栓后早期使用埃替非

12、巴肽（135 g/kg静脉推注后，以0.75 gkg-1min-1持续泵注2 h），49.5%取得良好预后，而对照组25例仅36.0%取得良好预后。后续研究通过将CLEARER研究与国立神经病及中风研究所（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS）研究配对，进一步证明rt-PA与埃替非巴肽联合治疗的有效性39。联合r t-PA静脉溶栓治疗2015年发表的急性缺血性卒中使用足量rt-PA联合埃替非巴肽治疗（CLEAR-Full Dose Regimen，CLEARFDR）研究纳入27例AIS患者，使用足量rt-PA（0

13、.9 mg/kg）静脉溶栓后联合使用埃替非巴肽（135 mcg/kg静脉推注后，以0.75 mcgkg-1min-1持续泵注2 h），仅1例（3.7%）发生sICH，17例（63%）患者3个月后MRS评分01分或回归入院前MRS评分，研究证实足量rt-PA静脉溶栓后早期联合使用埃替非巴肽后，不仅未增加sICH的发生率，而且还增加了患者临床良好预后率。动脉内治疗联用GPb/a受体拮抗剂研究动脉内治疗 对于大血管闭塞性卒中的患者，动脉内治疗的效果远优于单纯静脉溶栓。但血管内治疗对血管内皮或动脉粥样硬化斑块的机械损伤可激活血小板形成血栓，导致再闭塞，发生率为18%22%。动脉内治疗联用GPb/a受体

14、拮抗剂研究Ries报道在515例颅内动脉瘤的患者中4 8例有血栓形成，42例运用阿昔单抗后，69%患者计算机断层扫描（computed tomog raphy，CT)中没有梗死，也无手术附近出血或者再次出血。动脉内治疗联用GPb/a受体拮抗剂研究Saedon纳入74例颈内动脉剥脱术后，出现微栓子征象50 h的患者，利用经颅彩色多普勒超声（transcranial Doppler ultrasound，TCD）检测颈内动脉剥脱术后微栓子征象消失的时间来比较替罗非班与右旋糖酐的效果，替罗非班组仅需23 min就能使50%的微栓塞征象消失，研究证实替罗非班能有效抑制颈内动脉剥脱术后微栓塞的形成。动脉

15、内治疗联用GPb/a受体拮抗剂研究Velat报道在1373例神经血管介入的患者中，29例并发急性脑血管栓塞并且在血管闭塞的1 h内运用阿昔单抗，其中83%的患者在随访中MRS评分小于或等于3分。小结小结综上所述，新一代GPb/a受体拮抗剂（如替罗非班）可与GPb/a受体高选择可逆性结合，且不具有免疫原性，不激活补体，相较于传统的抗血小板药物和早期的GPb/a受体拮抗剂（如阿昔单抗），具有起效快、作用强、安全性高等特点，已广泛应用于ACS等心血管疾病，在AIS中的作用也越来越受到关注。结合本中心300余例替罗非班在AIS临床应用中显示出的安全性与有效性，笔者认为替罗非班在AIS的治疗中具有良好前

16、景，尤其是对于小血管病变性卒中、进展性卒中及溶栓或取栓后发生再闭塞的卒中，有待于大样本多中心随机试验的进一步验证。盐酸替罗非班为一种可逆性非肽类血小板表面糖蛋白b a 受体拮抗剂， 为一种新型的抗血小板药物， 能阻断引起血小板聚集的最后通路，抗血小板的作用更强；而阿司匹林和氯吡格雷只能分别阻止血小板活化的其中一条途径，这可能是替罗非班临床疗效好的基础。替罗非班对大动脉狭窄疗效欠佳。Philipps 等在应用替罗非班治疗35 例进展性卒中的临床观察中也发现了这一现象，替罗非班对小血管闭塞组的疗效要好于大血管闭塞组。而在对急性心肌梗死的研究中也同样发现替罗非班对微小血栓阻塞远端微血管效果较好。这些证据也提醒人们，对进展性卒中患者，要尽快对脑血管的状态进行评估，对大血管重度狭窄的患者，也许行血管机械开通或取栓是更佳的选择。替罗非班的说明书盐酸替罗非班氯化钠注射液【药品名称】通用名称：盐酸替罗非班氯化钠注射液商品名称：欣维宁英文名称：Tirofiban Hydrochloride and Sodium Chloride Injection汉语拼音：Yansuan Tiluofiban Luhuana Zhusheye【成份】本品的主要成分为盐酸替罗非班，