外源化合物在体内的生物转运和转化市公开课获奖课件

1、第三章外源化学物在体内生物转运和生物转化卫生毒理学教研室 . 51第1页第1页内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物代谢转化2第2页第2页第一节 生物膜和生物转运一、外源化学物体内动态外源化学物接触皮肤肺消化道粪接触排泄肝吸取再吸取胆汁代谢血液循环白蛋白结合型游离型吸取靶器官(损害)器官组织(贮存)分布肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗排泄图3-1 外源化学物在体内动态过程3第3页第3页Absorption Distribution Metabolism Excretion第一节 生物膜和生物转运一、外源化学物体内动态4第4页第4页Toxicok

2、inetics (毒物动力学 )Toxicodynamics (毒物效应动力学)Biotransportation (生物转运)Biotransformation (生物转化)一、外源化学物体内动态第一节 生物膜和生物转运5第5页第5页二、生物膜和生物转运生物膜构成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等结构：液态镶嵌模型功效隔离功效生化反应和生命活动场合内外环境物质互换屏障第一节 生物膜和生物转运6第6页第6页二、生物膜和生物转运生物转运积极转运(active transport)被动转运膜动转运(cytosis)简朴扩散(simple diffusion)易化扩散(facili

3、tated diffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)第一节 生物膜和生物转运7第7页第7页影响生物转运原因： 外源化学物本身结构、分子量大小、脂/水分派系数大小、带电性、与内源性物质相同性等。影响简朴扩散主要原因： 生物膜浓度梯度、厚度、面积、脂/水分派系数、解离度等。脂/水分派系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水体系中，在分派达到平衡时在脂相和水相溶解度比值。二、生物膜和生物转运第一节 生物膜和生物转运8第8页第8页 吸取（abosor

4、ption）:外源化学物从接触部位，通常是机体外表面或内表面生物膜转运至血循环过程。 first-pass effect: 一、经胃肠道吸取： 吸取特点和影响原因： 小肠结构特点 外源化学物本身理化性质、胃肠液PH值、胃肠道 内食物量和质、肠内茵丛影响 第二节 吸 收9第9页第9页二、经呼吸道吸取： 吸取部位： 气态物质水溶性 影响原因： blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧分压达到动态平衡时，在血液内浓度与在肺泡空气中浓度之比。 三、经皮肤吸取： 不同部位皮肤对毒物通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底四、其它：注射第二节 吸 收10第10页第10页 分

5、布(distribution)指外源化学物吸取进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官过程。 不同外源化学物在体内各器官组织分布不均匀。 影响原因： 组织或器官血流量、外源化学物亲合力。 redistribution: 如 铅 第三节 分 布11第11页第11页一、毒物在组织中贮存：毒理学意义（双重） 血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库二、特殊屏障： 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental barrier) 其它屏障 第三节 分 布12第12页第12页 排泄（excretion）是外源化学物

6、及其代谢产物向机体外转运过程，是生物转运最后一个环节。 肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸取 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸取食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 （毒理学意义） 肺排泄 其它：乳汁排泄 第四节 排 泄13第13页第13页一、生物转化和毒物代谢酶二、相反应三、相反应四、影响生物转化原因第五节 毒物代谢转化14第14页第14页一、生物转化和毒物代谢酶：生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经各种酶催化代谢转化。 相反应和相反应代谢产物(metabolites)：生物转化产物。主要担负生物转化器官是肝脏。其它器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等生物转化能力明显低于肝脏。

7、生物转化意义：水溶性增长、毒性减少代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物代谢产物，毒性减少，易于排出体外，此为解毒反应。代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。第五节 毒物代谢转化15第15页第15页 生物转化酶基本特性： 广泛底物特异性 一些酶含有多态性 含有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力显著区分对于解释化学物损伤组织特异性含有主要毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质可溶部分（胞浆）第五节 毒物代谢转化1

8、6第16页第16页第五节 毒物代谢转化二、相反应： 相反应(phase biotransformation)指通过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应底物。17第17页第17页I相反应类型氧化作用还原作用水解作用硝基和偶氮还原羰基还原含硫基团还原醌还原脱卤还原酯酶酰胺酶环氧化物水化酶第五节 毒物代谢转化18第18页第18页氧化作用P-450催化氧化脂肪族和芳香族羟化:八甲磷双键环氧化：杂原子(S-,N-,I-)氧化和N-羟化杂原子(O-,S-,N-)脱烷基氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素)酯裂解(羧酸

9、酯、磷酸酯)脱氢微粒体含黄素加单氧酶醇、醛、酮氧化和胺类氧化第五节 毒物代谢转化19第19页第19页亲电子剂形成苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP 7,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP 7,8-二羟基-9,10-环氧BaP P-450环氧化物水解酶 (终致癌物)20第20页第20页 P-450第五节 毒物代谢转化21第21页第21页三、相反应： 相反应(phase biotransformation)指含有一定极性外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)。第五节 毒物代谢转化22第22页第22页 内源性辅因子需要经生物合成来提供

10、。除乙酰基和甲基结合反应外，其它相反应都使外源化学物水溶性明显增长，增进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化(“高能”)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。普通能够将内源性辅因子作为体内防御性因子，但有例外。有些含有极性基团外源化学物能够不通过相反应而直接参与相反应。第五节 毒物代谢转化23第23页第23页结合反应类型：葡糖醛酸结合硫酸结合乙酰化作用甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合氨基酸结合 结合酶：UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶乙酰基转移酶甲基转移酶谷胱甘肽

11、-S-转移酶酰基转移酶第五节 毒物代谢转化24第24页第24页四、影响生物转化原因：代谢是化学物毒作用决定原因。诸多原因可影响外源化学物生物转化，包括机体遗传生理原因和环境原因两大类。遗传生理原因有动物物种、性别、年龄等，常表达在代谢酶种类、数量和活性差别上，代谢酶多态性也是影响毒性反应个体差别主要原因。各种环境原因主要通过影响代谢酶和辅酶合成过程以及催化过程来干扰外源化学物生物转化，如代谢酶诱导和克制。另外，其它影响原因尚有营养状态、疾病等。 第五节 毒物代谢转化25第25页第25页代谢酶多态性外源化学物代谢酶诱导 诱导(induction)指有些外源化学物可使一些代谢过程催化酶系酶蛋白合成

12、量增长，伴有活力增强。能引起酶诱导物质称为诱导剂(inducer)。 外源化学物代谢酶克制（inhibition） 第五节 毒物代谢转化26第26页第26页外源化学物代谢酶诱导P-450系诱导剂有5类：巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。另外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。 第五节 毒物代谢转化27第27页第27页外源化学物代谢酶诱导诱导剂对外源化学物代谢和毒作用影响可有下列几种： (1)假如化学物仅经一个路径代谢，诱导可增长其代谢速率。如该化学物经此路径代谢解毒，诱导可减少毒性。 (2)假如化学物经几种路径代谢，而仅有一个路径被诱导，诱导可改变这些代谢路径间平衡，增强或减少毒性。 (3)如被诱导同工酶不涉及某化学物代谢，则诱导不影响该化学物代谢。 (4)诱导还也许