系统遗传学课件资料

1、系统遗传学主讲教师：系统遗传学的简介1关联分析中的交互作用分析23系统遗传学Pathway-based关联研究Gene-based关联研究2一、系统遗传学简介1、系统遗传学的概念 系统遗传学是借助统计学理论和计算机技术从系统水平上解决遗传变异问题的学科。尽管目前，高通量SNP芯片和新一代测序技术的发展，遗传变异的分析已经进入到了快车道，但是由于生命体的复杂性和交互性，必须要从系统的角度解释一些规律。一、系统遗传学简介2、系统遗传学的发展史2003年挪威科学家（之前与曾邦哲也有关于遗传学概念的通讯）称之为整合遗传学（integrative genetics）并建立了研究中心。2005年，国际上C

2、ambien F.和 Laurence T.发表动脉硬化研究的系统遗传学（system genetics）观点，2007年， Morahan G., Williams RW.等论述系统遗传学将成为下一代遗传学发展。2005-2008年，国际系统遗传学研究迅速发展，欧美国家建立了许多系统遗传学研究中心和实验室。2008年美国国立卫生研究院（NIH）设立肿瘤的系统遗传学研究专项基金。2008年3月美国加州举办了整合与系统遗传学会议，2009年10月荷兰召开了系统遗传学研讨会。二、关联分析中的交互作用分析1、交互作用的基本概念交互作用主要指非等位基因间的相互作用, 有的文献中也称上位效应(Epist

3、atic effect)。交互作用概念是在上位效应概念基础上发展起来的。2、交互作用检测方法回归（1）线性回归以二元回归模型为例, 回归模型为： y=m0+m1x1+m2x2+m3x1x2, 其中x1、x2 是预测变量。单纯检测x1 与x2 间是否存在交互作用时, 只需检验回归系数m3 是否为零, m30 说明x1 与x2 间存在二维交互作用。（2）logist回归逻辑回归模型适合处理预测变量为逻辑变量的问题, 常用来寻找基因或因素间的高维交互作用。二、关联分析中的交互作用分析3、交互作用检测方法机器学习MDR方法鉴别病例-对照研究中SNP-SNP的交互作用（Multifactor dimen

4、sionality reduction)步骤(1): 数据分为训练集（例如9 /10的样本）和检验集（如1 /10的样本）。 步骤(2): 从待分析的SNP列表中取出N个SNP（每个SNP，三个基因型），构成N维空间。步骤(3): 计算训练集N维空间中的每个基因型组合在病例与对照中的数目。步骤(4): 计算训练集每个基因型组合在病例与对照中数目的比例。如果超过某个阈值T（例如T= 1.0）计为高风险，反之如果不超过该阈值计为低风险。这样将N维空间降为一维两水平。步骤(5): 通过高风险/低风险基因型组合预测检验集中的个体的基本状态，计算预测错误率，按预测错误率排序SNP组合。 步骤(6): 选

5、择错误率最低的SNP组合为最优组合。 重复以上交叉验证过程（10倍交叉验证，则重复10次），选择验证一致度最高的SNP交互作用。二、关联分析中的交互作用分析4、交互作用检测中存在的问题（1）SNP多阶交互作用数据稀疏性问题（2）SNP多阶交互作用的计算复杂度的问题（时间、空间）（3）可以分析显著SNP位点间的交互作用。（4）可以利用互作网络进行分析。二、关联分析中的交互作用分析三、Gene based 关联研究1、整合基因区域内SNP的p值服从chi2分布三、Gene based 关联研究2、选取基因区域内SNP的最小p值三、pathway based 关联研究1、富集分析Hypergeometric Test (或 Fisher Exact Test).N is the total number of genes that are of interests. S is the number of genes that are significantly associated with the disease。m is the number of genes in the