多发性骨髓瘤讲课

1、多发性骨髓瘤讲课多发性骨髓瘤讲课 定 义多发性骨髓瘤(multiple myeloma MM):是一种以异常浆细胞在骨髓异常增生,引起骨髓造血功能衰竭,产生异常增多的单克隆免疫球蛋白,并导致多发性骨骼破坏等一系列病理改变为特征的浆细胞疾病. 定 义多发性骨髓瘤(m 浆细胞浆细胞(plasma cell),又称效应B细胞.是骨髓中比例较少的白细胞,浆细胞在体内主要分布在淋巴结和脾脏.浆细胞还可见于消化管和呼吸道固有膜的结缔组织内.浆细胞具有合成,贮存抗体即免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)的功能,参与体液免疫反应. 浆细胞浆细胞(plasma cell),又正常造血系统正常造血系统

2、 M蛋白(Monoclonal Protein)即单克隆免疫球蛋白是指理化性质十分均一,无与抗源结合的免疫活性(无完整结构,无活性)的免疫球蛋白. M蛋白(Monoclonal Protein)即单克隆本周氏蛋白(BerceJones)本斯琼斯蛋白: 异常浆细胞 合成的M蛋白的多肽链亚单位(轻链),因轻链为小分子可经肾小球滤过排除,这种轻链在尿中以凝溶蛋白的形式排出体外.本周氏蛋白(BerceJones)本斯琼斯蛋白: 流行病学我国MM发病率约为1/10万，低于西方工业发达国家（约4/10万）。发病年龄大多在5060岁之间，40岁以下者较少见，男女之比为3：2。 流行病学我国MM发病率约为1/

3、1【病因和发病机制】细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高，提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。【病因和发病机制】细胞因子白介素-6（IL-6）是促进B细胞【病理生理和临床表现】（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的浸润与破坏（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱（三）肾功能损害【病理生理和临床表现】（一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他组织器官的 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏1、骨骼破坏 骨髓瘤细胞在骨髓中增生，刺激由基质细

4、胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6，激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。骨痛为常见症状。疼痛部位多在骶部，其次为胸廓和肢体。有自发性骨折的可能，多发生在肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。多处肋骨或脊柱骨折可引起胸廓或脊柱畸形。骨髓瘤细胞浸润引起胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者.单个骨骼损害称为孤立性骨髓瘤。 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 广泛的骨质疏松局灶性溶骨性损害粟粒状、虫咬状 或穿凿样病理性骨折诊断：X线骨骼检查广泛的骨质疏松诊断：X线骨骼检查 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 组织器官的浸润与破坏 2、髓外侵润器官肿大 神经损害 : 中枢神经系统症状：肿块或骨碎片压迫脊髓外周神经系统症状

5、：感觉异常、麻木等 POEMS综合症:多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者。髓外骨髓瘤 浆细胞白血病 系骨髓瘤细胞侵润外周血所致，浆细胞超过2.0109/L时即可诊断，大多属IgA型，其症状和治疗同其他急性白血病。 （一）骨髓瘤细胞对骨髓和其他 （二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal immunoglobulin,M蛋白）引起的全身紊乱骨髓瘤细胞分泌大量M蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑制。体液免疫缺陷，反复感染肾脏损害淀粉样变性高粘滞综合征出血倾向（二）骨髓瘤细胞分泌单株免疫球蛋白（monoclonal i（三）肾功能损害为仅次于感染的致死原因。临

6、床表现有蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾孟造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制：游离轻链（本周蛋白）被肾近曲小管吸收后沉积在上皮细胞浆内，使肾小管细胞变性，功能受损。如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张高血钙引起多尿，以至少尿；尿酸过多，沉积在肾小管。（三）肾功能损害为仅次于感染的致死原因。临床表现有蛋白尿、管多发性骨髓瘤的临床表现 总结多发性骨髓瘤的临床表现 总结主要临床表现HyperCalcemia（ 高钙血症）Renal Impairment（肾功能损伤）Anemia（贫血）Bone Disease（骨疾病）主要临床表现HyperCalcemiaRenal Imp

7、ai血象骨髓象检验其它检验血骨检验其它【实验室和其他检查】（一）血象 贫血可为首见征象，多属正常细胞性贫血。血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠迭），可伴有少数幼粒、幼红细胞。血沉显著增快。晚期骨髓瘤细胞在血中大量出现，形成浆细胞白血病。【实验室和其他检查】（一）血象 血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列 血片中的浆细胞及红细胞串钱状排列多发性骨髓瘤血象多发性骨髓瘤血象【实验室和其他检查】（二）骨髓 异常浆细胞大于10%，并伴有质的改变。该细胞大小形态不一。细胞浆呈灰蓝色，有时可见多核（23个核），核内有核仁14个，核旁淡染区消失，胞浆内可有少数嗜苯胺蓝颗粒，偶见嗜酸性球状包涵体（Russel小体）

8、或大小不等的空泡（mott cell）。核染色质疏松，有时凝集成大块，但不呈车轮状排列。自骨压痛处穿刺，可提高阳性率。骨髓瘤细胞免疫表型为CD38+、CD56+， 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排阳性。【实验室和其他检查】（二）骨髓 高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生 高倍镜下，骨髓瘤细胞明显增生 以原始骨髓瘤细胞为主 以原始骨髓瘤细胞为主 幼稚骨髓瘤细胞增生 幼稚骨髓瘤细胞增生 以成熟骨髓瘤细胞为主 以成熟骨髓瘤细胞为主多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）多发性骨髓瘤骨髓象（浆细胞样骨髓瘤细胞）多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞）多发性骨髓瘤骨髓象（网状细胞样骨髓瘤细胞） 桑椹状骨髓瘤细

9、胞 桑椹状骨髓瘤细胞 葡萄状骨髓瘤细胞 葡萄状骨髓瘤细胞 Russel小体 Russel小体血清钙水平血清白蛋白血尿素氮（BUN）血清肌酐诊断：实验室检查血清生化检查血清钙水平诊断：实验室检查血清生化检查乳酸脱氢酶，LDH反映肿瘤负荷C反应蛋白，CRP与IL-6相关，非感染、炎症增高时提示预后不良2微球蛋白， 2MGHLA的轻链反映肿瘤负荷增高提示预后不良诊断：实验室检查LDH、CRP、2M乳酸脱氢酶，LDH诊断：实验室检查LDH、CRP、2M尿常规本-周（Bence-Jones）蛋白试验诊断：实验室检查尿液检查5060901005060室温尿常规诊断：实验室检查尿液检查506090100诊断

10、：实验室检查M蛋白的检测诊断：实验室检查M蛋白的检测诊断：实验室检查M蛋白的检测2免疫固定电泳（IFE）诊断：实验室检查M蛋白的检测2免疫固定电泳（IFE）MM常见细胞遗传学异常MM常见细胞遗传学异常其他血沉：明显增加 染色体检查：1/3患者有异常，以13、14重排最常见 细胞免疫学检查：CD38、CD56均有高表达 分子生物学检查 ：免疫球蛋白重链重排在骨髓中检出率为80其他血沉：明显增加 多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准多发性骨髓瘤诊断的SWOG（西南肿瘤工作组）标准【鉴别诊断】（一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia）（二）反应性浆细胞增多

11、症 （三）引起骨痛和骨质破坏的疾病 【鉴别诊断】（一）MM以外的其他浆细胞病（plasma （一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dyscrasia）巨球蛋白血症 意义未明的单株免疫球蛋白血症（MGUS） 继发性单株免疫球蛋白增多症 重链病 原发性淀粉样变性 （一）MM以外的其他浆细胞病（plasma cell dy（二）反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38+ 、CD56-且不伴有M蛋白，IgH基因重排阴性。（二）反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、（三）引起骨

12、痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、肾小管性酸中毒及甲状旁腺功能亢进症等，因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。（三）引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌，老年性骨质疏松症、MM分型IgG型骨髓瘤IgA型骨髓瘤轻链型骨髓瘤(、）IgD型骨髓瘤IgM型骨髓瘤IgE型骨髓瘤双克隆型骨髓瘤非分泌型骨髓瘤MM分型Ig的结构和类型HHLLMM分型IgG型骨髓瘤MM分型Ig的结构和类型HHLLISS(International Staging System)分期 II期分两类：血清2-M3.5mg/L,白蛋白=3.5-=5.5mg/L,无论

13、白蛋白水平如何Greipp PP, Miguel JS ,et al JCO 2005;23(15):3412-3420ISS(International Staging Syst多发性骨髓瘤的疾病进程和治疗 骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。 多发性骨髓瘤的疾病进程和治疗 骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多多发性骨髓瘤治疗的目的缓解症状控制疾病的活动防止进一步的器官损伤延长无病生存期 (DFS)延长总生存期 (OS)尽可能长时间地维持正常活动能力和 QOL多发性骨髓瘤治疗的目的缓解症状MM治疗: 最终目标年轻患者Refined “Total Therapy”Increase the cure fraction老年患者Individualized sequential approach long-term disease controlMM治疗: 最终目标年轻患者Refined “Total T多发性骨髓瘤的治疗选择化疗移植放疗支持治疗EPO 改善贫血疼痛控制药物双膦酸盐针对骨病变