肾素-血管紧张素系统抑制药

1、一. 肾素血管紧张素系统的构成 Renin-angiotensin system, RAS第一节 概述细胞型血浆型血管紧张素原 Angiotensinogen血管紧张素I Angiotensin I血管紧张素II Angiotensin II醛固酮 Aldosterone血容量 肾素 Renin血管紧张素转化酶 ACEAT1-RAT2-R二. Ang的主要作用： AT1受体1. 血管、血压 增加外周血管阻力，升高血压， 促进血管平滑肌细胞肥大和增生 血管重构（remodeling ）。2. 心脏 正性肌力作用和正性频率作用， 心肌肥厚与重构中起关键作用。 3. 肾脏 肾小动脉收缩（入球、出球）

2、 近曲小管对Na的重吸收， 4. 促进醛固酮的释放 对高血压、心血管重构、动脉粥样硬化及心力衰竭等的发生发展起重要作用。血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）血管紧张素II受体拮抗药肾素抑制药三. 作用于RAAS的药物（-）（-）（-）肾素抑制药血管紧张素原肾素Ang Ang AT1受体ACEAT1受体阻断药血管收缩促交感神经递质释放促醛固酮释放肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖等缓激肽降解产物ACE抑制药糜酶（心、肺、血管）Angiotensin-converting enzyme inhibiters (ACEI)第二节 血管紧张素转化酶抑制药 一. 构效关系 Zn2+是ACE的活性结构，ACE

3、I与此部位结合，使ACE活性消失。分三类： 含巯基：卡托普利（captopril）， 含羧基：依那普利（enalapril）， 雷米普利（ramipril）， 结合牢固作用更持久。 含磷酸基：福辛普利（fosinopril）等。1971年巴西毒蛇研究发现抑制ACE物质，1977年合成captoril，1981年用于临床。 缓激肽(+)激肽B2受体PLCNO合酶NOPLA2PGI2舒张血管、BP，抗血小板聚集、抗心血管增生重构二. 药理作用1. 阻止Ang的生成：取消Ang的作用。 扩张动、静脉，抑制醛固酮释放，抑制心血管肥大增生。2. 减少缓激肽的降解，保存活性3. 保护内皮细胞及抗动脉粥样硬

4、化4. 抗心肌缺血与心肌保护 抗自由基损伤，减轻缺血再灌注损伤。5. 对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。6. 抑制和逆转心血管病理性重构 Ang可促进生长因子表达和蛋白合成。ACEI抑制心血管肌细胞重构，改善心血管功能。1.治疗各期高血压 轻、中度高血压单用，加用利尿药增效，对高肾素性高血压特别有效。对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压，首选。2.用于充血性心力衰竭与心肌梗死 降低死亡率，改善预后，延长寿命，首选。3.治疗糖尿病性肾病 阻止糖尿病引起的肾功能的损伤。卡托普利是FDA唯一批准的糖尿病性肾病治疗药物。三. 临床应用降压特点： 1. 不伴有心率、水钠潴留（醛固

5、酮）; 2. 阻止或逆转心血管病理性重构，保护心、脑、肾脏; 3. 增加对胰岛素的敏感性; 4. 不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱。 5. 不易产生耐受性 。四. 不良反应1. 首剂低血压：多发生于首次用药。2. 刺激性干咳：是病人停药的主要原因。 与缓激肽、P物质及PG在肺内蓄积有关。3. 高血钾： 醛固酮减少 血钾升高。4. 低血糖： ACEI能增强胰岛素的敏感性。5. 血管神经性水肿，应立即停药。五. 常用ACEI的特点： 17种卡托普利（captoril） 1、起效快，口服30分钟降压，1小时达峰； 2、含有巯基，有自由基清除作用。【临床应用】1、高血压2、充血性心衰 最安全有效，能降

6、低死亡率。3、心肌梗死 早期应用可降低病死率和改善心功能。4、糖尿病性肾病。 注意：肾动脉狭窄者禁用。 降低灌注压，GFR。依那普利（enalapril）1、长效、高效 ACEI。2、前药：生成依那普利酸有活性， 作用比卡托普利强10倍。2、起效慢，4-6小时达峰，维持24小时。3、用于高血压和慢性心功能不全。4、逆转心肌肥厚，改善血管顺应性。贝那普利（benazepril）1、前药：在肝脏中转变成贝那普利酸；2、起效快，约4小时达峰，持续时间长， t1/2 24h；3、用于高血压、心力衰竭；4、用于糖尿病性肾病、肾炎等 多种肾病。5、慢性肾衰治疗。ACEI agents药物基团显效时间hr血

7、t1/2hr持续时间hr卡托普利captopril巯基0.52812依那普利enalapril羧基244111224福辛普利fosinopril磷酰基31224结构常用药前体药含巯基(-SH)或含硫基(-SR)卡托普利 captopril不是阿拉普利 alacepril是含羧基(-COOH)依那普利 enalapril是赖诺普利 lisinopril不是培哚普利 perindopril是含磷酰基(-POOR)福辛普利 fosinopril是常用ACEI盐酸贝那普利片福辛普利治疗慢性心衰前后比较心率(/min)心胸比收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)治疗前1280.7213085治疗后840.

8、5910876正常值平均750.330.57140 901981-1999年心血管创新药物研究 第三节 AT1受体拮抗药氯沙坦 （losartan）缬沙坦 （valsartan）伊贝沙坦 （erbesartan）坎替沙坦 （candesartan）依普沙坦 （eprosartan）替米沙坦 （telmisartan）1. 受体水平阻断AngII的作用2. 对AT1受体有高度选择性，作用专一， 亲和力高，作用持久。3. 提高Ang对AT2的作用： 激活AT2受体，激活缓激肽-NO途径，扩血管，降血压，抑制心血管重构。一. 药理作用：二. AT1受体拮抗药的特点：1. 与ACEI的抗高血压、治疗心

9、衰疗效相似。2. 影响缓激肽降解作用小， 不良反应少，不出现干咳、血管神经水肿等。3. 可拮抗经糜酶旁路产生的Ang，较ACEI的抑制作用 更完全。（-）（-）（-）肾素抑制药血管紧张素原肾素Ang Ang AT1受体ACEAT1受体阻断药血管收缩促交感神经递质释放促醛固酮释放肾脏作用（抑制排钠利尿）细胞增殖等缓激肽降解产物ACE抑制药糜酶（心、肺、血管）4. Ang激活AT2受体作用加强， 缓激肽-NO途径：NO的心血管保护作用。5. 与ACEI合用时，对抑制心脏重构，降压，降低血浆醛固酮有良好的相加作用。氯沙坦 (losartan) 三. 常用AT1受体阻断药1. 竞争性拮抗Ang 的血管

10、收缩、心血管重构;2. 代谢物EXP3174：作用比原型强10-40倍；3. 促进尿酸排泄，降低血浆尿酸水平， 氯沙坦特有作用。3. 长期应用抑制左室心肌肥厚和血管壁肥厚。4. 主要用于高血压病。缬沙坦 （valsartan）1、非竞争性拮抗，对AT1亲和力强；2、口服80mg后，4-6hr达最大疗效，降压作用持续24小时；3、长期给药可逆转左室肥厚和血管壁增厚；4、用于高血压的治疗。5、不良反应少。肝、肾功能障碍者，长期应用，可出现低血压。伊贝沙坦 （erbesartan）1、强效、长效AT1受体阻断，与AT1受体亲和力比氯沙坦强10倍；2、口服150mg后，3-4hr达最大疗效，持续24小时；3、逆转左室肥厚；扩张肾血管，但不降低肾小球滤过率；4、用于高血压，高血压合并糖尿病性肾病。 坎替沙坦：长效、强效、选