质量管理体系那回事三

1、质量管理系统那回事之三-OOS检查有人说了，OOS显然是发生在实验室里的东西,为什么不写在“查验那回事系列中，而放在“QMS那回事”中呢。这主若是由于，诚然问题发现在实验室,但问题的根出处因可能在实验室、生产车间、物料仓储、采买、公用工程等各个方面，因此放在这里提可能更合适些，而且这自己也是误差的一种特例，放在质量管理系统下也更合适.自然我其实不是说大家公司OOS检查文件必定要放在QA文件目录下,放在QC文件目录下在国内公司可能更多，这也很大程度上说明国内QA关于QC认识的程度还不太够。但不论放在哪里，特别是放在QC系统下,OOS检查文件必定完满覆盖整个检查的始末。比方举个例子，头几天去一个公

2、司看了他们的系统，发现他们OOS可是检查了实验室的部分，而几乎没有QA参加，更没有生产检查这部分内容.l问你没有生产检查的内容,那你实验室检查完没有检查出原因怎么办？答那是生产的事，生产来检查。问-那生产检查的指令在哪里，他怎么检查？答那按误差检查呗。l问-现在没有误差发现呢，他怎么按误差检查？问题不用然出现在他们那里.答因此OOS检查必定是一个完满的系统，自然其中可能会波及到误差或CAPA，但一方面你能够转到相应的表格,也能够连续使用OOS检查表格来说明，就像我在第二部分误差调查里说的同样，即即是误差，也其实不用然非得使用“误差检查表格”来达成误差检查，如果可能,没有必要表格转来转去。看过我

3、写的东西人可能都知道，我一般写东西基本上是不看什么指南的，可能有关物质那篇有点例外，那是由于当时的内容主若是用于当年的职称争论，必定要有文件,因此可能引用的药典和指南最多;在一篇文章我也有必要引入一篇指南，由于这是一个我所接触过的我认为最接地气的指南之一，自然这也可能与我看过的指南不是太多有关，特别是国内的，这篇指南就是FDA在2006年宣布的InvestigatingOutofSpecification（OOS）TestResultsforPharmaceuticalProduction，它基本上涵盖了OOS检查的全部要素，这在里，我大部分的见解均出自于此，但我感觉有一些程序上的次序我会有一

4、些调整,这是由于我们所发生的OOS的原因的最大比率是由于实验室造成的,调整也是为了尽可能地确保生产的顺利进行,文章中我还会举一些案例和剖析来帮助大家理解.我向来的原则就是，指南是指导你思路的，而不是给你供给标准的，因此有哪位提出“你这一段话是出自哪个指南/法例哪个章节的？我只能无可奉劝。为什么我写的这两个系列都“那回事，是由于我认为法例可是告诉你需要什么，而不是告诉你怎么去做，怎么做是需要你自己理解的,条条大路通罗马，只需你原因充分合理,那就是OK的，若是你连自己都说服不了自己，找再多指南、有再多的培训也没用，我想这也是cGMP多年都没有变化的原因。我写这些东西的原因，也是希望能经过看我写的东

5、西，能把浮在你头上的见解，真正地落在地上，化为己用。、见解空话少说，与从前不同样的是，要说明几个见解，由于有些词语在不同样环节不同样人理解上可能会有所不同样,若是不起初描绘清楚，那么在后边可能会造成误解。1）第一个名词自然是OOS（OutofSpecification)了，大家说这个谁都知道，不就是检验结果走出标准吗！但问题是，高出哪个标准，是放行标准（国内叫做内控标准)仍是货架标准（国内叫做药典标准），这可能有些人就有歧义了,其实很简单，放行时是针对放行标准，牢固性察看是针对货架标准。甚至在网上素来有人在问，“我的产品(放行时）走出了内控标准，能放行吗？”，而且有相当多的人，甚至包括药监部门

6、的一些人(这我也理解，毕竟他们关于结果是吻合性检测，与我们公司是不同样的)，都认为若是没有高出药典标准就能够放行。那么我想问题一下，你的内控标准（放行标准）是干什么的！可能国内好多人即即是QA都不知道内控标准是干什么的，怎么来订，可是说GMP有要求，因此我就订了这么个标准.甚至物料各个查验项目都还有内控标准,包括什么氯化物了、重金属了。其实若是你近几年若是做过研发质量控制、写过CTD申报资料的人可能都知道，在质量标准版块中分别有放行标准和货架标准两个标准,那么你就应当知道，货架标准也就是产品在产品有效期时仍需吻合的标准，也就是最低标准，即申报标准（赞同后在公司通称为药典标准）；而放行标准是在产

7、品放行时所需要吻合的标准，若是你没有这个放行标准，若是你放行时采用的是货架标准,而且检测结果接受限度,那么你怎么保证你的产品在有效期内还能够否吻合你的货架标准呢。因此放行标准的制定第一要考虑你的牢固性变化趋势，再考虑你的生产控制能力而制定的，比方你的产品在牢固性有效期内含量会降低2，而你生产控制能力为3%,那么关于货架标准含量下降为90。0的，建议你的放行标准下限最低不低于95。0，而且即便你产品特别牢固性，你也要控制在93.0以上。这就是你的放行标准,放行时不是能高出的，换句话说，高出内控标准（放行标准）就是OOS,就要检查,结果确认就不能够放行。关于物料也是同样，我们一般制定一个内控标准（

8、一般我们也能够叫做客户标准）的目的是了为保证我们的产品在生产后能力知足产品的放行，比方关于API来说，有一些老的品种没有有关物质检测，或许没有采用HPLC方法，或许没有单杂、总杂和特定杂质的控制，而我们的制剂产品可能有这方面的需求，这时我们就要制定相应的标准了，而且入厂放行也必定依照这个标准来履行,否则你可能很难保证制剂产品的质量。有些API的合成，可能关于杂质和水分也会有近似的要求，这里就不再细说了。2）第二个见解是OOT（OutofTrend），OOS理解了,OOT也就好说了，OOT就是检验结果高出趋势。但好说其实不等于好做，第一要知道的是“什么是趋势，依照字典的解释，“趋势就是事物发展的

9、动向”，关于我们查验来说，就是我们产品的常例检测结果和方向，因此关于我们产品来说，除了放行标准和货架标准以外，还应再有一个“趋势标准”。自然并是不全部的查验项目都需要有这个“趋势标准”(换句话说也就是否是全部检验项目都需要做OOT检查)，关于放行来说，OOT更关注的是我们的生产能力可否能够得到很好地控制，做检查的目的是为了最大可能地出现生产出现偏离（不是误差哟），进而产生不良趋势。那些自己没能统计学意义的项目和产品在放置过程中不会产生不良趋势的限量检测项目，是没有必要进行OOT检查的。由于纯化水微生物限度检测的特别性(周期长、生产几乎每日都得用到)，因此将警备限订为趋势限是不合适的，由于这时你

10、还若是花上一周的时间去检查,可能你的水早都恶化了，最好的方法是实时采用举措,把可能性消灭在萌芽中；但有必要把行动限设为趋势限，此时，检查和紧迫举措能够同步推行。自然，需要注意的是，EP中纯化水微生物限度检测是没有标准的，只有行动限是100cfu/ml,因此当你采用EP标准时,必要时能够再增加一个趋势限。3）实验室错误(LabError），简单地说就是小的已知原因的实验室误差,好似使用了错误的仪器/方法/比较品/样品等等，详确内容将在后边实验室检查中说明。4）无效数据(InvalidData）和从头查验，由于实验室错误原因此直接致使的OOS结果，能够判断原查验结果无效,赞同后能够使用原样从头查验

11、。关于系统合用性没有经过，甚至平行比较品、平行样品没有经过的情况也能够认为是无效数据,不论检测结果经过与否,由于前者经常是由于仪器运行尚示平稳或存在故障，尔后者经常是由于你在样品制备过程中存在操作错误造成的.自然有好多公司关于样品不平行也要检查的，这不是问题,但也有可能是平行标准设置问题，详见“查验那回事平行测定有关章节。5）Reinjection，直译是再进样，但我感觉用Reanalysis更好一些，毕竟前者听起来感觉合用范围太窄了些,意思是原溶液在从头进样检测确认一下;我所说的再剖析能够考虑再宽一些的范围,好似能够再考虑使用前的小瓶、进样针、从头过滤、从头稀释等操作。但不论是Reinjec

12、tion仍是Reanalysis，都应当是在有必然的前提下才能够赞同的，前提是你发现什么迹象，用这种手段来确认这种思疑的可能性，但一般不作为放行查验的结果。比方我从前碰到过的一个例子，在一次工艺考证中发现有一个样片含量特别低，检查Vial时发现，其瓶垫已经被扎到瓶内，垫上的孔看起来有点像没扎透，思疑这将致使进样针吸样量不足，进而致使含量特别低，从头进样后也证了然这一点，此时若是系统合用性在没有失效的情况下，该从头进样检测数据是能够认定是有效的.还有一个例子,是含量测定，其中一份样品含量显然低于另一份,由于同时检测的其他批次的产品都没有问题，思疑可能是这一份样品在制备过程中忘记了摇匀，因此粗量了

13、一下节余母液的量，计算了一下若是预期成立的话，节余样品的含量检测结果应当是大概多少,检测结果正好吻合预期的结果，说明怀疑的可能性是成立的。这种结果只能是确认可能性,不能够用于放行检测。诚然在FDA指南中有明确要求不能够猜想OOS发生的原因，更重要的是为了预防不确实际的“猜想”可能会致使误区,但若是有显然的迹象存在某种实验室错误或问题时，对这种“猜想”确实认是有必要的，但这种猜想不是瞎想。6）Retesting，有的人习惯称之为复验,有的人习惯称之为原样复验，我更习惯叫它做再检验。天真从名字上来说，与周期性复验易于混杂，因此建议不要采用（自然国内和外国对于复验这个见解在意义上也是完满不同样的，这

14、里就不说了）；而原样复验也会让人产生是原样品仍是原供试品溶液的疑问；因此用再查验一是吻合直译的要求，二也是从名字上也能看得出来不是原供试品溶液了(原供试品溶液用再剖析或再检测的名字更合适)。所谓再查验是指从同一次取样中获得的样品,依照查验方法从头制备和检测的过程（注意不要使用办理好的样品！）。再查验与从头查验的差别在于前者是用于检查，后者是用于放行检测;前者一般由第二个甚至第三个拥有同样资质的人员进行,尔后者则不限制；前者一般需要检测多份样品（Preparation），后者只需要一份样品。7）Resampling，这个应当不会有太大的分歧，就是指从头取样查验.需要注意的是，你要依照前面所获得的

15、数据来评估是原地点/原包装取样，仍是在不同样地点/包装取样，甚至是每件分别取样。还有一个要说明的是,这不是想再取样就再取样的，这也需要几个前提：A、有凭证表示原来取的样品有问题或许没有代表性；B、没有样品或没有足够的样品用于再检查，好似纯化水微生物限度检查用样品不能能储藏至检测结果出来；C、思疑取样过程、样品储藏条件和储藏时间有问题的情况下.8）比较样品(ControlSample），是指那些经过查考证明无误的其他批次的样品，用于辅助检查。建议采用相邻时间点的留样样品。）边缘数据，是指那些检测结果接受标准限度，由于样品自己的差别和检测方法的不确定度，会造成检测结果在限度上下颠簸。吻合,指新的检

16、测结果与原检测结果之间拥有共同的趋势，二者能够认为是一致的。、分类有一些公司将OOS检查依照查验项目和仪器分红了好多类，我个人认为没有必要分红那么多种，除了微生物限度/无菌和外包材由于查验的特别性能够考虑独自分类以外，没有必要再进行分类，甚至只有一种检查表也没有问题，只需你表格设计时考虑得充分。倒是OOS和OOT要不要分红两个表格是值得考虑的。、合用范围OOT检查的范围前面已经说了，这里就只说OOS检查了。OOS检查最少要包括原辅料（包括制药用水）、包装资料、中间产品、成品和牢固性，以及工艺考证的检测。但需要注意的是，用于调治设施参数、监测反响/工序进度的中间控制不需要履行OOS检查程序；加快

17、牢固性首次超标或不同样于过去趋势的超标需要进行调查，而已经确认的超标趋势则不需要再进行检查.有些公司把含量平均度和溶出度检测规定直接依照第二、第三阶段进行检测,而不是进行OOS检查。这从药典的原则来说是没有问题的,但实质上仍是有必要依照实质情况来确定，特别是单制剂单位有显然差别时,经常出来查验问题的可能性是很高的，此时走OOS检查或最少依照OOS检查程序进行实验室错误检查仍是有必要的。还有一些情况,发生在查验时，诚然能够认为是误差，好似干净考证采用HPLC法时，除标的化合物外，检测到其他未知峰的情况，以及残留溶剂检测时检测出未知峰的情况，采用OOS检查的方式比误差检查更方便，更拥有指导性。或许

18、这种近似的情况你也能够直接规定到OOS检查的范围内。比方前几年我们在检测胶囊壳氯乙醇含量量发现在样品在空白溶剂峰地点处有一个小尖（当年仍是否是中国药典标准，采用的是填充柱条件），感觉像是有个溶剂峰存在，就进行了检查，发现不是实验室问题和查验问题后，与供给商联系（印象中仿佛是上海一家全国排名前几名的胶囊壳生产商），对方不认可使用了任何有机溶剂,我们此后又开发了毛细管GC的方法以便把该峰分别出来，再去送检了GCMS，确认了该溶剂为正丙醇,再给供给商打电话时对方认可使用了正丙醇作为消泡剂并给了我们他们的用量，同时对此后的批次进行了相应的控制.、检查程序微生物限度/无菌检查能够认为是简化版的OOS检查

19、程序，因此在这里不再独自说了，只是要注意，若是没有发现实验室错误的情况下，微生物限度控制菌检查和无菌检查是不能够进行再查验/再取样查验进行检查的，换句话说，只能判断不吻合规定(原因我这里就不说了，相信QA、QC和搞无菌生产都知道）。这就要求你在检测同时进行的超净台同步动向微生物限度检测是特别必要的(标准1cfu/皿/次），这将证明你检测结果的有效性。而外包材,特别是印刷性包材，一般是依照弊端项检查的要求进行的，因此相应的程序与正常的OOS检查会有所不同样，我们大部分情况下能够可是进行实验室错误检查和结果复核即可。在这里，我过去常的理化查验为例，来说明OOS检查的程序.1）实验室错误检查当你发现

20、了实验室错误，不论怎样都要先停下来往报告，但我感觉与FDA指南稍有不同样的地方，就是你第一要Double-Check一下你的带入计算全部的数据可否正确(有时你会发现有的人在套用从前的Excel计算表格，而又没有删除干净从前的数据，也有数据输入错误的时候，好似位数多了少了、输串行了等等）,若是是一个非考证过的计算表格你还要看计算公式是否是正确的.换句话说，若是可是计算错误，你查验员是有责任第一进行确认的，尔后再报OOS.在你的OOS检查和其他管理文件中应有明确规定，在查验结果没有确认和经过从前，你全部样品（包括供试品贮备溶液和供试品溶液）、溶剂都应储藏，以备OOS检查；你所用到的全部比较品、试剂

21、、耗材等都应有唯一编号，记录在相应的查验记录中，并可追忆到相应的最小包装单位，这些东西可能正常时不会有太多关注，但有OOS或误差检查时就要能够追忆获得。我的建议是，你的不论是查验记录也好、溶液配制记录也好，在设计时都要考虑将所使用的仪器、比较品、试剂、溶液的编号和有效期地点预留出来，以备填写;溶液配制方法要详确，好似比较品溶液称多少、配多少、取多少、稀释至多少，溶出介质配制7L时需要试剂各多少、14L时是多少、20L时是多少。尽可能除去查验员在此出现的计算错误造成的查验结果的异样，而且可能最大的成本节俭。我记得刚去上家单位时QC有个研究生，配制比较品溶液时居然使用1000ml量瓶，还要再稀释,

22、一次就要花掉对照品约克级！事实上她从数学上看没有错，但查验不能是是数学,还有好多其他学科和学问，这里就不再扩展了。我可是说若是你没有文件规定详细的配制方法，可是按药典的要求给出浓度，那么可能每一个人的配制方法即可能会不同样，产生错误的风险就会比较大。在储藏好全部凭证后,你能够报告你的领导（至于是哪一层领导，你自己的文件去规定吧,但应能够在第一时间能够传达到你实验室负责人），再去申请一份OOS检查表格，这个表格应有一个唯一的编号,建议这个编号/表格由QA而不是QC给出,这样就相当于将发生OOS的信息传达给了QA，必要时还要将信息实时传达给有关的生产、物料、工程部门,确保其能够实时作出必要的举措，

23、预防一旦OOS为真而造成的损失扩大。OOS检查负责人(一般是你的直属领导、主管或实验室负责人）第一要详确认识你查验的详确操作细节，以从中发现其中可能存在的弊端。比方我们有一个品种,其含量平均度检测方法是取一片研细，加雅致量取的50ml甲醇，超声使溶解,滤过（依照查验方法实质上我就已经想出其可能的问题所在）。在与她交流时发现，她在查验中用于盛装供试品母液的是三角瓶，而且有的瓶子在使用前并未干燥，而在超声时瓶口可是用PE膜封口这就已经发现了问题所在,容器不足够干燥关于定容的方法可能影响其实不大，超声时即便不封口关于定容的方法也影响不大;但关于定量加入溶剂的方法,由于溶剂的体积在计算时是固定的,若是

24、你加入溶剂的瓶中原来还有必然水分,那么相当于溶剂样品被稀释了，这种影响可能还不用然有多大，毕竟脑子再有问题瓶子里面的水量也不会高出ml级(但仍不能够忽略，无论是哪一种方法瓶子都应当是干燥的），最大的问题出现在瓶子不是密封的，特别是在超声情况下，大家都知道在超声过程中溶剂的温度会高升，而且甲醇是低沸点的挥发性溶剂,你在超声过程中甲醇一般会有挥发的情况，即便不说PE膜密封的密封度和穿透性，吸附在膜表面的溶剂也会造成溶剂量的降低,进而使样品浓度变高。这就发现的OOS可能的原因，进一步经过试验来考证甲醇的挥发性就印证了猜想的正确性.此后使用了干燥的100ml量瓶（能够密封的)代替三角瓶，就获得了正常的

25、检测结果.在进行交流的同时,还要从以下几个方面进行检查:、有关人员可否经过有关品种、仪器、项目的培训，必要时要确认他可否有过该品种、该项目的查验，其检测结果在统计上可否与他人可否存在较显然的差别.B、所使用的仪器可否经过确认/校准并在有效期内,运行方法参数设计可否正确;所使用的对照品是否是规定的用途和使用方法，并在有效期内，特别是比较品溶液和滴定液的牢固性；还要注意的是若是你的查验方法是电位滴定，而若是滴定液的标定采用的是指示剂来确定的终点，那么二者可能会产生相应的差别;所使用的耗材（好似色谱柱)、试剂、溶液可否合用且在有效期内。C、你所使用的供试品和批次可否正确,可否有同时检测的其他不同样批

26、次的产品，其检测结果怎样。自动进样样品盘中样品的信息与Sequence可否一致。比方我有一次在北京某区药检所复核他们的查验中就发现，他们在检测释放度时12小时的样品仍使用了8小时的样品。建议放置溶出度/释放度样品时样品在样品盘中不要蛇形排列，而是一个时间点/一批样品放一排（即一排放6个而不是放10个）,这样产生样品排错的风陡峭降低好多。我现在对实验室的要求是，你在进样前将Sequence打印出来，再与样品盘中的标签Double-Check一下，逐个画勾。D、你所使用的查验方法可否正确，样品办理可否严格依照SOP履行.好的SOP应不段完善，明确规定重点的详确信息.好似色谱柱和滤膜的品牌、填料/材

27、质和规格，最小弃去的滤液的量，超声的强度、时间和水温等信息;样品制备时也要考虑样品的溶解性和容器的精度要求;样品称量可否知足有关检测的称量精度的要求（详见查验那回事第一部分）.必要时要注意空白的扰乱.F、关于色谱方法，你第一要查察其与典型图谱可否一致，峰形与分别情况可否可接受，色谱峰的积分参数设置可否合理(好似可否有手工积分、垂直积分和切线积分，可否有负峰干扰等情况），储藏时间和峰面积可否有漂移（BracketSTD可否能够经过）。需要注意的是，HPLC小瓶难以冲洗，若是采用非一次性瓶，需要明确规定干净方法并做必要的干净考证.G、关于溶出度/释放度查验，还需要关注现象，好似崩解时间的差别，特别

28、是有的胶囊壳有些扰乱（特别是在加快条件下胶囊壳黏连在一同不崩解）甚至样品在溶出杯中的状态(例如地点)。H、可否同时有其他查验项目超标或异样，这可能对你的检查有很大帮助.比方你有关物质检测超标，但你发现你的供试品或供试品溶液的颜色与从前是不同样的，这可能会表示样品自己有问题，或样品办理中发生什么问题.I、关于微生物限度/无菌查验,第一要关注超净台检测的结果，再要察看阴性试验的结果以及同时检测的其他样品的结果，阳性是没有必要的.必要时还要考虑同批次配制的培养基及基灭菌情况。检查若是发现了实验室错误,那么就需要评估该实验室错误可否对查验结果有影响/这样大的影响，以及检测结果的有效性.若是证明数据是无

29、效的，能够赞同进行从头查验，并以此作为放行查验;若是实验室误差不足以致使OOS结果，或许没有发现实验室错误，那么就应当进入下一个阶段的检查了。本阶段检查应有时限要求，一般需在一个工作日内达成。实验室扩大检查依照FDA的指南，第二阶段检查从生产开始（自然是针对中间产品和成品而言的，物料就没有这一步了），但我的想法与之有所不同样,这话说得实验室有关人员可能也不爱听，但实际上的检查结果基本上产生OOS检查的原因可能是：实验室原因造成的:取样/样品储藏问题：生产造成的：样品自己的问题（70：5:10：15）。原因很简单，关于生产而言，每步工序规定的参数都很细，记录也很完满，发生问题的几率也就比较低；而

30、关于查验而言，一个药典标准下来此后,好多查验中的数据公司可能都没有，比方说振摇使溶解，没有频次没有幅度没有温度，关于固系统剂而言你可能又看不到可否已经溶解,在这些东西没有固定下来从前，出现问题的可能性是比较大的.再有就是一般实验室记录信息的详确程度也远低于生产，那么问题被发现的机率也会比较低，因此这也是OOS主要由实验室造成的主要原因。那么从这个角度上来讲，实验室的扩大检查的重要性要远大于生产检查，但这也并不是说必然就要哪个先哪个后，最最少能够认为有三个检查能够是同步的：实验室扩大调查、取样检查和生产检查。由于几者互相可能穿插其中，因此大家看的时候能够前后文互相照看。但写的时候必定要有先后，因

31、此就先写了实验室扩大检查。实验室错误检查结束后,未找到致使OOS产生的根出处因时，能够申请进行再查验检查，这时赞同的人员的级别应略高一些，好似实验室负责人。同时依照前步检查的初步结论,可以申请可否同进进行Reinjection/Reanalysis的检查(自然再剖析之类的检查也能够设计在第一阶段检查中）。还有一个必要的申请就是同步进行的比较样品的检测,比较样品检测结果与放行检测结果的一致性能够帮助你发现可否有系统误差的存在。再查验检查应由另一位甚至两位拥有同样资质的人员进行，特别是关于该品种或该项目更加熟悉的人员。二者能够是一先一后，也能够是同步。在再查验过程中，有必要OOS调查负责人和原查验

32、员参加其中，以实时发现原查验员在操作过程中可能出现的问题(可能在认识过程和第一阶段检查中其实不用然能够发现）。检查的样品份数应足够，诚然多一半据不能够推翻少量，但能够供给更多的信心和信息,这个份数在英国OOS检查指南中的建议为5、7或9份，而在FDA指南的安全为7份，但都没有没有明确的规定。若是在检查过程中发现了实验室错误或致使OOS的根出处因，能够参照实验室错误检查的方式进行办理；若是未发现，则需要看一下查验结果:l若是查验结果与原查验结果吻合（特别是比较样品与原放行查验结果也吻合）,则说明原未发现实验室错误，OOS结果成立，可能是取样（包括样品储藏)、样品自己、生产问题造成的，需进行下一步

33、检查。若是查验结果与原查验结果不吻合，吻合质量标准规定和预期检测结果，则检查过程结束，但其实不能够说明原查验结果是无效的，将全部的查验结果汇总，报告给质量负责人/QP，后继办理后边再说。自然在前面所说的前提下，还要进行再取样剖析检查，再取样剖析检查。再取样检查由于波及到多部门，建议由质量负责人/QP赞同进行，检查的内容、方法和判断能够与再查验一致。取样检查这里所说的取样包括取样和样品储藏.取样可能是实验室数据正确性的重要一环,最重要的是样品的代表性和样品包装和储藏对样品自己的影响.相信大家都已经看到了GMP新增附件中有一个取样的征采建议稿,上面比较详确地说了然各样取样的要求，但详细到每个品种、

34、每个案例还需要自己来决定。关于一个API来说，你认为的平均性与关于固系统剂颗粒的平均性应当不是同一个见解的.API你能够直接认为是均一的，取样时不有取样点和取样量的忌惮；而关于固系统剂颗粒而言，取什么点、用什么容器、取多少量才能有代表性,这只能从大量的考证和统计对照数据才能说明。比方用取样枪取13个制剂单位量的样品,用于考证各点的平均性是没有问题的，但用于混杂后测定颗粒含量有时可能就会有问题，由于取样枪可能会有吸附造成检测结果偏低，特别是关于小规格制剂；而经过考证颗粒平均后在一个点用药勺一次取足够的样品时，查验结果的代表性可能反倒是更强，这是由于即便同样有吸附存在，但由于单点取样样品与取样器的

35、接受面积对照要小好多，因此吸附存在的影响也相对就更低，这在我过去多个产品中遇到，若是受取样影响而获得的检测数据用于指导压片或填充,则成品的含量可能会偏高。样品的包装也可能会对查验结果产生影响，一般来说，PVC或PE袋对固体颗粒都会有吸附，特别是关于小规格制剂产品。你能够看到残留到塑料袋中的物料的粒度与倒出的是完全不同样的，一般残留的明重要细一些，而且这种残留的量也是不固定的,你很难经过检测来定量说明吸附量。比方我做过一个试验，取一袋样品，发现有少量吸附，轻轻揉搓，发现吸附量显然增加，再连续鼎力揉搓,结果发现几乎没有可见的吸附了。其他一个现象就是塑料袋和一些塑料膜封口的密封性较差，在样品从取样到检测之间可能会有吸湿性，我也做过一个试验,用非密封膜封口的容器放置一段时间后，样品会有几毫克的增加，因此我们后来的要求关于固系统剂颗粒全部要求在扁形称量瓶中储藏，并放置在含有干燥剂的乐扣盒里;而关于固体物料,一般放在HDPE瓶中而不是PE袋中.样品储藏也可能会对检测结果有影响,特别是一份样品连续用于查验，多次开封，可能就会对查验结果产生影响。比方我碰到过一个乳糖，取样后查验周期拉得较长,在检测紫外吸取项时发现超标,而实验室储藏的第二份样品(我们要求不得发放，仅用于检查）检测则没有问题.当发现取样