去甲基化药物治疗MDS

1、 去甲基化药物治疗MDS 华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 洪 梅背景阿扎胞苷/地西他滨已在大多数发达国家上市。去甲基化药物被认为是可以改变MDS的自然病程的药物,因为它可使核型异常患者获得完全的细胞遗传学缓解。尽管阿扎胞苷/地西他滨在临床广泛使用，但是仍然存在一些重要问题:最佳的患者以及药物的选择/给药剂量及方案的选择/如何处理治疗相关性血细胞减少等不良事件。ContentsMDS的分型预后及疗效判定标准去甲基化药物治疗MDS的适宜人群去甲基化药物的选择 去甲基化药物的起效时间/剂量调整及延迟去甲基化药物不良反应处理去甲基化药物的疗效预测MDS的分型/预后/疗效标准MDS疾病诊断及分

2、型时间一个世纪前MDS以难治性贫血被认识1907年提出最早描述MDS的术语：假性再生障碍性贫血（anemia pseudoaplastica）1938年100例关于难治性贫血的病例分析发表1949年Hamilton-Paterson提出白血病前期性贫血（preleukemia anemia）1953年Block等将此概念扩展到多系血细胞减少者，报道了12例多系血细胞减少者进展为急性白血病。1973年Saarni和Linman综述文献认为白血病前期性贫血（preleukemia anemia）是原发性骨髓疾病，特点为：外周血细胞减少，骨髓高增生，前体细胞成熟紊乱，最终向AML转化。1976年FA

3、B协作组组提出MDS名词和两个类型：难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、慢性粒单核细胞白血病（CMML）1982年FAB协作组以形态学为基础提出MDS分型1997年MDS的国际预后指数系统（International Prognostic Scoring System, IPSS,2012年修改为IPSS-R2001年WHO以形态学、细胞生物学及遗传学为基础对MDS分型2005年WPSS（WHO-based prognostic scoring system, WPSS）预后指数系统提出2007年MDS维也纳诊断标准提出FAB分型（1982）类型外周血骨髓RA原始细胞1%原始细胞5%RARS

4、原始细胞1%原始细胞15%RAEB原始细胞20%30%: 或幼粒细胞出现Auer小体CMML原始细胞1109/L原始细胞5%-20%Bennett JM，et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndrome. Br.J.Haematol.1982；51：189-199 类型外周血骨髓RCUD单系或双系血细胞减少1个细胞系中10%的细胞发育不良；原始细胞 5%RARS贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞15%仅红系发育不良；原始细胞5%RCMD血细胞减少，单核细胞1x109 /L2个以上髓细胞系10

5、%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞15%；原始细胞 5%RAEB-1血细胞减少；原始细胞2-4%；单核细胞1x109 /L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体RAEB-2血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞1x109/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（）MDS-U血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞5%MDS伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞1x109/L，原始细胞5%1种造血细胞系发育不良，原始细胞1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体1种造血细

6、胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体aCMLWBC 13x109/L，中性粒细胞前体10%，原始细胞20%细胞过多，原始细胞1x109/L，原始细胞1x109/L，原始细胞20%lMDS/MPNunclassifiable发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）发育异常+骨髓增殖性特征2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification. of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and i

7、mportant changes Blood. 2009 ;114(5):937国际预后积分系统IPSS（1997）危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危019%9.45.7中危-10.5 1.030%3.33.5中危-21.5 2.033%1.11.2高危2.545%0.20.4Greenberg PL， Blood.1997，89：2079-88 预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞 （%）6m) 2. 除外所有可以造成血细胞 减少或病态造血的原因 骨髓涂片/活检，细胞遗传学， FCM，分子标记，其它MDS相关指标（任一条）

8、1.至少1系病态造血血片，骨髓涂片，或切片 2.原始细胞5%骨髓涂片或切片 3.环形铁粒幼细胞15%铁染色 4.典型核型异常常规染色体或FISH辅助标准 1.骨髓干细胞功能循环CFC，网织细胞 2.骨髓异常免疫表型FCM，免疫组化 3.髓细胞单克隆性分子标记，突变 4.异常基因表达谱mRNA微阵分析Minimal MDS diagnostic criteria4IWG 2000IWG 2006CR 骨髓原始细胞5且所有细胞系成熟正常原始细胞5且所有细胞系成熟正常外周血疗效必须维持 2 月血红蛋白110g/L(无输血, 无EPO)中性粒细胞 1,500/mcL (无 CSF)血小板 100,00

9、0/mcL (无 TPO)疗效必须维持 4 周血红蛋白 110g/L(无输血, 无EPO)中性粒细胞 1,000/mcL (无 CSF)血小板 100,000/mcL (无 TPOPR 骨髓骨髓原始细胞较治疗前下降50，改善至FAB分型中较轻的分型不考虑细胞增生程度和形态学骨髓原始细胞较治疗前下降50，但仍5不考虑细胞增生程度和形态学外周血与CR要求相同与CR要求相同AML转化原始细胞增加至 30%原始细胞增加至 20%细胞遗传学缓解(20 中期分裂相)主要：染色体异常消失微小：染色体异常减少50完全缓解:染色体异常消失且无新发异常部分缓解：染色体异常减少50Marrow CR骨髓：原始细胞

10、5且较治疗前减少50外周血：如达到血液学改善（HI），应注明 Cheson BD et al. Blood 2000; 96:3671 Cheson BD et al. Blood 2006; 108:419IWG疗效标准:2000年 vs 2006年去甲基化药物治疗MDS的适宜人群【适应症】 Dacogen适用于IPSS评分系统中中危-1、中危-2和高危的初治，复治骨髓增生异常综合征（MDS）患 者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形 铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多转变型，慢 性粒-单核细胞白血病。 未包括

11、IPSS低危 sFDA, 2014年4月FDA/sFDA对地西他滨治疗推荐【 Indications 】 Dacogen is indicated for treatment of patients with myelodysplastic syndromes (MDS) including previously treated and untreated, de novo and secondary MDS of all French-American-British subtypes (refractory anemia, refractory anemia with ringed sid

12、eroblasts, refractory anemia with excess blasts, refractory anemia with excess blasts in transformation, and chronic myelomonocytic leukemia) and Intermediate-1, Intermediate-2, and High-Risk International Prognostic Scoring System groups.未包括IPSS低危 FDA, May 2006 地西他滨治疗具有低Blasts的AML（RAEBt）？（EORTC-060

13、11）ASH55- 1452PFSAMLFSOSDecitabineBSCDecitabineBSCDecitabineBSC AMLmedian (months)6.22.87.44.09.85.9HR (99% CI)0.42 (0.18-0.97)0.72 (0.32-1.61)0.86 (0.38-1.87)P-value*0.0080.300.58 MDSmedian (months)6.63.28.87.89.68.9HR (99% CI)0.74 (0.49-1.14)0.91 (0.59-1.41)0.93 (0.60-1.45)P-value*0.070.570.68地西他滨

14、治疗CMML？ n ORR CRSouth Korea 11 6(55)ADOPT 11 8(73)MD.Anderson 18 12(67) 9(50)All 40 26(65)Leukemia Research 32 (2008) 587591 大3天方案标准5天方案 n ORR CR法国16中心 41 15（38%） 4（10%）标准5天方案 Blood 2011;3824地西他滨治疗IPSS 低危/中危1？decitabine 20 mg/m2 SC per day for 3 consecutive days on days 1, 2, and 3 every 28 days (sc

15、hedule A) decitabine 20 mg/m2 SC per day once every 7 days on days 1, 8, and 15 (schedule B) every 28 days. 共65例；中危1=46例/低危=19例；中位疗程A组=7/B组=5.5MD.Anderson JCO 2013;31(20):2548小结：地西他滨治疗范畴初治/复治MDS/包括原发性和继发性/FAB分型所有的亚型/IPSS所有危险度新诊断其它药物治疗失败的MDS患者；达到CR的MDS患者（巩固及维持治疗）；地西他滨治疗后CR，停药后复发的患者；等待骨髓移植的MDS患者（桥接治疗）

16、；骨髓移植后复发的MDS患者；去甲基化药物的选择TrialCALGB （美）9221AZA-001（15国79中心）US OncologyD-0007 MD.AndersonICD03-180MD.AndersonDaco-020ADOPTDMGSSD EORTC06011第1作者/发表时间Silverman2002/2006Fenaux2009Lyons2009Kantarjian2006Kantarjian2007Steensma2009Wijermans 2008病例数150179151899599119研究类型Phase用药方案75mg/M2/d525mg/ M2/疗75mg/M2/d

17、525mg/ M2/疗程375-525mg/ M2/疗程135mg/ M2/疗程100mg/ M2/疗程100mg/M2/疗程135mg/ M2/疗程中危2以上%4687NA70664693原发MDS%8010010087708988中位疗程数4963754CR %917NR9371513 mean 13 18.5ORR48494830734334 mean 48.3 45.0 去甲基化治疗大样本资料分析Azacitidine and Decitabine 疗效比较Je-Hwan lee 韩国CRORRGrade3 or higher neutropenia 2年生存中位疗程AZA 7d(n=

18、75)5(6.7%)52%72.2%42.1%5(1-48)DECi 5d(n=74)7(9.5%)63.5%79.6%42.2%4(1-26)Yun-Gyoo Lee韩国其他单位CRORRGrade or higher neutropenia 中位OSEFS中位疗程AZA 7d(n=97)12(12%)44%70%26.0m7.7m5(4-8)DECi 5d(n=97)9(9%)52%87%22.9m7.0m5(4-8)Br J Haematol. 2013 May;161(3):339-47.Ann Hematol. 2013 Jul;92(7):889-97.AZA-7d 对病程超过1年

19、/体能状况较差者能获得更好的存活Aza7对65岁以上病例能取得更好的存活到底选用哪类去甲基化药物治疗2009年开始- NCCN推荐阿扎胞苷作为治疗Higher risk MDS的首选药物，地西他滨作为备选药物。地西他滨在临床试验中没有产生生存优势的原因： D0007/ EORTC均为每疗程135mg/M2的大3天方案；分别仅接受了3，4个中位疗程治疗；而AZA-001患者平均接受了9个治疗疗程. 试验入组人群的差异,D0007中以前接受过治疗MDS患者占22%.去甲基化药物 起效时间/剂量延迟和调整Azacitidine起效的时间Silverman2006年重新分析了CALGB9221,发现到

20、达初次起效的中位时间(包括任意的CR,PR,or HI)是3个cycle.在6个cycle后90%的患者可以看到效果.Silverman2011年重新分析了AZA-001, 6个cycle后91%的患者出现first response,12个cycle后92%的患者达到最佳反应.J Clin Oncol.2006 Aug 20;24(24):3895-903. Cancer.2011 Jun 15;117(12):2697-70230 82%的患者在2个疗程后出现首次反应； 90%患者在3个疗程出现(CR/mCR/PR/HI). 出现最初改善的中位时间 (CR+mCR+PR+HI) 为1.7个

21、月； 24%的受试者需要超过5个疗程才能获得最佳疗效； J Clin Oncol. 2009;27(23):3842-8 Daco-020 ADOPT地西他滨治疗出现反应的时间Decitabine达首次缓解及最佳缓解时间比率达首次缓解疗程数达最佳缓解疗程数比率韩/阿 Leukemia & Lymphoma, 2010; Early Online, 18去甲基化药物最低治疗疗程临床试验: Decitabine 2疗程/Azacitidine4-6个疗程处方信息:建议Dac至少4个cycle,Aza 4-6个cycle；NCCN专家组建议至少接受4-6个疗程的治疗；M.D.Anderson建议:

22、治疗3-4个疗程后重新评估. 出现任何缓解= 继续治疗. 疾病进展= 更换治疗方法. 疾病稳定: 根据副反应决定是否继续用药 诱导治疗期间剂量调整处方信息建议：如果经前一周期的Decitabine治疗，BPC恢复到50109/L，ANC恢复到1109/L需要6周，则推迟给药并在下1个疗程减量。药物的毒性还是疾病本身的问题国外专家意见:如果出现以下情况，可以降低剂量25%-30% 3或4级非骨髓抑制相关毒性反应 严重的骨髓抑制相关并发症（感染，出血） 持续性骨髓抑制,定义为骨髓细胞减少（细胞构成不超过5%）Hematol Oncol Clin North Am.2010；Leukemia & L

23、ymphoma, 2010; 诱导治疗期间用药延迟当下一疗程应该开始时 如果患者的基线ANC没有恢复 血小板计数没有从最低恢复可以考虑骨髓穿刺来明确如果存在以下情况:骨髓发育不良 ( 5% cellularity),明显的原始细胞增加,中性粒细胞缺乏发热,或感染需要延迟用药如存在发热性中性粒细胞减少症或者系统性感染需要延迟直到感染解决总的来说对于单纯中性粒细胞减少或血小板减少剂量延迟是不需要的.剂量延迟不应该超过8周,否则会导致恶性克隆的重新出现.去甲基化药物维持治疗的时间研究发现，即使去甲基化药物治疗时没有观察到缓解，但只要患者能够耐受，就应该给予无限期的维持治疗；依据是试验事后分析结果表明

24、，CR并不是延长生存的必需条件。即使患者的治疗反应仅仅是PR、HI，甚至SD，其死亡风险均低于支持治疗者。去甲基化药物最优的治疗持续时间没有确定也没有达成专家共识,NCCN组委会认为如果存在持续的反应及没有毒性治疗应该持续,针对于个体病人给药频率可以相应调整。 List AF, 2008 ASCO Annual Meeting Abs 7006 Lancet Oncol. 2009 Mar;10(3):223-32.2014 NCCN guideline version2达到最佳缓解后减量或延迟给药?取得最佳缓解（尤其CR)后再减量/延迟给药不会影响疗效和生存.在达到最佳反应疗效时减量/延迟比

25、在达到最佳反应前 或不做任何调整OS有获益.Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013 Aug 19参数最佳缓解后DD/DR最佳缓解前DD/DRP值例数（%）54%46%中位2年OS30%22%0.15中位TFS27月18月0.12复发患者预后较差 Decitabine中位生存期4.3个月,1年生存率28%Azacitidine中位生存期5.8个月,1年生存17%复发后治疗：停药后一定时间复发，可使用原方案再诱导有部分反应率；换用另一种去甲基化药物，强化疗(31%)和干细胞移植新药临床试验 氯法拉滨、沙帕他滨、 拓扑异构酶 I 抑制剂以及称为ON1910的药物。MDS平均

26、应答率约为30%.去甲基化药物治疗后复发或耐药怎么办？14个Azacitidine治疗失败患者decitabineCR3例HI1例ORR28%CANCER 2006.106(8)：1744Leuk Lymphoma. 2008:49(4):690去甲基化药物的不良反应管理去甲基化药物不良反应 去甲基化药物的毒副反应总体上是可耐受和可控的；主要AE是骨髓抑制:包括中性粒细胞缺乏和血小班减少;非血液毒性反应为胃肠道反应:多发生在治疗的第一周； 3-4级ANC减少3-4血小板减少3-4级贫血AZA001(Azacitidine)91%85%54%D0007(decitabine)87%85%12%A

27、DOPT（decitabine）45%18%12%韩国/阿根廷(decitabine)59%18%？地西他滨3-4级骨髓抑制建议的处理 针对重度ANC减少 预防性抗生素治疗： （ANC）1000时应预防性给与抗生素；奎若酮类/伊曲康唑/阿昔洛韦G-CSF的使用： 用法：25g/kg，皮下给药，每日1次； WBC2.0X109/L开始使用，恢复至WBC3.0X109/L时停药； 每次疗效评估前应停用G-CSF至少1周； 当ANC500时如条件允许应住隔离病房； 一旦出现感染应进行积极处理针对重度BPC减少 血小板输注 如患者有发热，则血小板低于2万就应给与预防性血小板输注，如无发热 且无明显出血

28、趋势，则应在血小板低于1万时给予预防性血小板输注； 只有在2次及2次以上输血小板效果都不好，才能判断为血小板输注无效。 对血小板输注无效的病人，应尽量提供HLA匹配的血小板可能会改善效果; TPO 及IL11应用预防药物疗程 感染前兆 (%) 死亡 (%)无预防20245 (22%)*12 (5.9%)#细菌和真菌预防17138 (18%)*1 (0.6%)#细菌预防20631 (15%)6 (2.9%)真菌预防40(0%)0 (0%)Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858)支持治疗: 生长因子: 常规使用而并非必须； 抗生素预防: 建议在前2-3个疗程使用；包括抗革兰阴性菌 (如头孢类), 抗真 菌 (伊曲康唑,氟康唑或伏立康唑) 和抗病毒 (如阿昔洛韦）预防感染治疗：甲基化药物治疗225例高危MDS或AMLMDACC回顾性研究 地西他滨不良反应管理 MDACC经验地西他滨不良反应管理韩国经验患者：28例，Asan 医学中心、Busan Paik医院诊断 MDS, CMML治疗与缓解：DAC5天静脉方案(共131 疗程)；CR 5 (17.9%), ORR 19