中国血液肿瘤真菌诊治指南解读-2014课件

1、血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊断和治疗指南（2013版）解读胡炯上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科欧美真菌指南EORTC/MSG 2008标准IDSA 曲霉菌指南（2008）/ IDSA 念珠菌指南（2009）ECIL-3指南（2009）/ ESCMID指南（2012）中国真菌指南血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案） -中华内科杂志2005, 44 (7): 554-556血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）-中华内科杂志2007, 46 (7): 607-610血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（第三次修订）-中华内

2、科杂志2010, 49 (5): 451-454指南的意义第一版/第二版-从“无”到“有”-统一了IFI分层诊断体系-建立规范，促进对IFI的认识第三版指南-规范了分级治疗的策略、药物选择及疗效判定-使用与国外相对应的语言-推广IFI的共识 侵袭性真菌病 诊断标准 临床诊断标准 未确定IFD 诊断驱动治疗2013指南修订要点诊断级别- 拟诊临床诊断 确诊诊断要素 宿主因素 临床标准 微生物学标准修订II：诊断标准临床诊断：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准和1项微生物学标准拟诊：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准或1项微生物学标准修订II：诊断标准 2010指南:- 临床诊

3、断：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准和1项微生物学标准- 拟诊：1项宿主因素，l项主要(或2项次要)临床标准或1项微生物学标准2010版本主要+次要标准持续发热超过96 h，合理的广谱抗菌药物治疗无效临床标准修订要点2013版本 保留主要临床标准（强调影像学和支气管镜检；取消次要标准） 取消持续粒缺发热临床标准(2010版本)主要标准次要标准下呼吸道肺CT检出以下征象：光晕征；新月形空气征；实变区域内出现空腔咳嗽；胸痛；咯血；呼吸困难鼻及鼻窦影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染：窦壁侵蚀，或感染突入邻近部位，及颅骨基底部位的广泛破坏上呼吸道症状(流涕、鼻塞等)；鼻溃疡、鼻黏膜、结痂、鼻

4、衄；眶周肿胀；上颌窦压痛；硬腭黑色坏死性损伤或穿孔中枢神经系统影像学检查提示中枢神经系统感染：从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而致的脑膜炎、颅内脓肿或梗死等脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞：局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫、偏瘫和脑神经麻痹等)；精神改变；脑膜刺激征象；脑脊液生化学检查和细胞计数异常。临床标准下呼吸道真菌：CT检查至少存在以下三项之一 致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕征 空气新月征 空洞气管支气管炎 支气管镜检发现以下表现：气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或结痂鼻窦感染：影像检查至少符合以下一项 局部出现急性疼痛（包括放射至眼部的疼痛） 鼻部溃疡伴黑痂 从鼻窦侵蚀骨质，

5、包括扩散至颅内中枢神经系统：符合以下至少一项 影像检查提示局灶性病变；MRI/CT检查提示脑膜强化临床标准(2013版本)未确定(Undefined IFD)：具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准修订III：未确定IFD一项法国血液病患者抗真菌治疗多中心前瞻性观察性研究纳入419例（298例成人，121例儿童）血液病或HSCT患者；登记前12周内这些患者均未予以预防性抗真菌治疗。419例患者共出现423例IFD发作：根据2008EORCTC/MSG标准，将患者分为确诊（proven）IFD、临床诊断（probable）IFD、拟诊（possible）I

6、FD、中性粒细胞减少伴发热及未分类（unclassified）患者。所有患者在研究中均予以抗真菌治疗，观察患者抗真菌药物应用情况及12周死亡率。不同级别诊断的整体病死率患者死亡率（%）Herbrecht R,et al.Indications and outcomes of antifungal therapy in French patients with haematological conditions or recipients of haematopoietic stem cell transplantation.J Antimicrob Chemother.2012 Nov;67(

7、11):2731-8.中性粒细胞减少伴发热确诊/临床诊断曲霉菌病确诊念珠菌病确诊/临床诊断其他IFD未分类：- 缺乏特异性临床影像学特征；- 未达到确诊/临床诊断/拟诊IFD标准；无法参照目前诊断级别进行分类未确定(Undefined IFD)：- 与未分类相同，临床/影像学特征未达拟诊/临床诊断标准修订III：未确定IFD未确定IFD群体扩大：临床诊断标准严格 - 拟诊/临床诊断IFD降为未确定IFD未确定IFD：不符拟诊IFD标准，不否定/不肯定存在IFD，随着新证据，可能被划分为IFD或无IFD未确定IFD和拟诊IFD死亡率接近；临床危害性相近修订III：未确定IFD的临床意义侵袭性真菌

8、病的诊断分层标准粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性- 组织活检或-无菌部位真菌培养阳性IFD的可能性 - 诊断依据可靠性修订IV：诊断驱动治疗IFD治疗： 预防治疗（antifungal prophylaxis） 经验治疗（empirical antifungal t

9、herapy） 诊断驱动治疗（diagnostic-driven antifungal therapy） 目标治疗（targeted antifungal therapy）IFD新诊断标准与临床抗真菌治疗策略目标治疗： 临床诊断IFD患者临床上存在典型影像学结果及临床症状，同时真菌学检测阳性结果1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 待发表无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非

10、特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗临床上存在组织学培养或血培养真菌感染阳性的结果1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 目标治疗之二： 确诊IFD患者无发热感染粒缺伴发热

11、未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性- 组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗经验治疗：仅持续粒缺伴发热/无IFD临床影像学/实验室依据经验性治疗指广谱抗生素治疗47 d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但37 d后再

12、次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）无发热感染粒缺伴发热临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性实验室检查无阴性治疗策略预防治疗经验性治疗经验性治疗是临床实践的标准治疗或普遍应用策略：- CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85%优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于其他实验室诊断手段（CT等）存在问题：- 发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细

13、菌或病毒感染、免疫性因素等多种）- 过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加经验性治疗策略Etiology of Febrile Episodes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: Re sults From the Hema e-Chart Registry. Arch Intern Med. 2011;171(16):1502-1503 纳入397例接受化疗的持续发热血液恶性肿瘤患者，且拟诊IFI，其中190例符合经验治疗，207例符合抢先治疗经验治疗显著降低IFI发生率和死亡率%P0.001P=0.002经验性治疗抢先治疗A：全部患者（n

14、=397）B：AML亚组（n=321）P=0.002P=0.002经验治疗显著降低IFI发生率和死亡率Positive GM and pulmonary CT predict higher response rate of empirical antifungal therapy in alloHSCT: Ji Y, et al. BBMT 2011;17(5):759-64. Allo-HSCT：n=124经验性抗真菌治疗- GM+和胸部CT异常患者：治疗反应率高于其他病例（66.1% vs.44.6%,p=0.008）- 二指标均为阴性者抗真菌治疗有效率20%（10/55）- GM实验和C

15、T有助于筛选出经验性抗真菌治疗的获益者 诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：- 当患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗- 启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）- 拟诊和未确定IFD诊断驱动治疗策略临床上只存在生物标记物或显微镜检查或痰培养阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据诊断驱动治疗： “未确定”类型I1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 9

16、7: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗临床上只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据，有/或无真菌学证据诊断驱动治疗： “未确定” 类型II1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-

17、粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗诊断驱动治疗： 拟诊IFD患者临床上存在典型影像学结果及临床症状，无真菌学检测阳性结果患者1.Maertens J, Nucci M & J P Donnelly. Haematologica 2012; 97: 325-72.血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订） 无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性

18、临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗 诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptive therapy）：- 优势：避免经验性治疗盲目性，减少过度抗真菌治疗，对可疑患者启动抗真菌治疗时有更多的临床影像学和微生物学依据 存在问题：依赖实验室诊断诊断技术的普及性、标准化（PCR）、判断折点（GM/G实验）、CT影像学读片诊断驱动治疗策略Empirical versus Preempt

19、ive Antifungal Therapy for High-Risk, Febrile, Neutropenic Patients: A Randomized, Controlled Trial. Cordonnier C, Clin Infect Dis. 2009;48:1042 Empirical arm: persistent or recurrent fever Premptive arm: 4 days fever under antibacterial treatment clinically and imaging-documented pneumonia or acute

20、 sinusitis, mucositis of grade 3, septic shock, skin lesion suggesting IFI, unexplained CNS symptoms, periorbital inflammation, splenic or hepatic abscess, severe diarrhea, Aspergillus colonization, or ELISA results positive for galactomannan antigenemia. Cumulative incidence of antifungal therapy a

21、nd invasive fungal infection (IFI) during neutropenia (n=287). Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48:1042-1051 2009 by the Infectious Diseases Society of America基于PCR证据启动抗真菌治疗的对比研究Hebart H.et al., Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553 接受Allo-HSCT术的患者氟康唑预防经验性抗真菌治疗N=207中性粒细胞减少伴发热 120小时或 肺浸润“基于PC

22、R证据的抗真菌治疗”N=196PCR阳性患者 或中性粒细胞减少伴发热 120 小时 或 肺浸润两性霉素B脂质体 3 mg/kg两性霉素B脂质体 3 mg/kg76 of 207 (36.7 %)发热 58 %浸润23 %确诊和拟诊: 8.2 %112 of 196 (57.1 %)+ PCR 50%发热 27 %浸润13 %确诊和拟诊: 8.2 %P0.0001主要终点: 100天之后的IFI发病率P0.0001P=NS患者比例(%)移植后100天死亡率一项前瞻性随机对照研究，共纳入408例Allo-HSCT患者，随机分入基于PCR的抢先抗真菌治疗或经验性治疗，治疗药物为两性霉素B。观察2组患

23、者移植100天后的IFI发生率及生存率。基于PCR证据启动抗真菌治疗的对比研究Hebart H.et al., Bone Marrow Transplant 2009; 43: 553 尚无大样本循证医学依据证实诊断驱动治疗优于经验性治疗并可替代经验性治疗诊断驱动治疗的优势取决于IFD风险人群：诊断驱动治疗更适合于IFD风险低的患者，经验性治疗更适合覆盖高危患者诊断驱动治疗的优势取决于依赖的诊断技术经验性治疗与诊断驱动治疗策略缺乏必要实验室和影像学诊断支持单位：经验性是最重要的基本治疗策略具备诊断技术单位：- 可进行经验性治疗或诊断驱动治疗：根据患者IFD高危因素选择- 不应满足于单纯经验性抗

24、真菌治疗；应同时积极进行影像学和实验室诊断检测经验性治疗与诊断驱动治疗策略粒缺发热抗生素治疗无效（周五下午）- 经验性抗真菌治疗；进行真菌学实验室和影像学诊断（周六留取标本/CT）- 阳性结果（周一）：符合经验性/诊断驱动治疗；继续抗真菌治疗- 阴性结果（周一）：不符合诊断驱动治疗-即刻停止经验性抗真菌治疗；或重复实验室/影像学诊断，连续阴性结果再停止经验性抗真菌治疗经验性/诊断驱动治疗策略指南意义：为临床研究提供可供比较的平台；为临床诊断提供思路；不等同于临床路径探索更敏感和特异诊断方法 提高诊断水平 优化治疗流程（经验性 诊断驱动治疗）总结 侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌治疗策略无

25、发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性- 组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗侵袭性真菌病的诊断分层标准和临床抗真菌治疗策略无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无- 粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效

26、；- 其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性- G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性- 组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗发热驱动治疗诊断驱动治疗目标治疗经验性治疗肺部CT在IFD诊治中的临床价值肺部CT非特异表现的诊断意义胸部CT特异性 - 拟诊肺部IFD - 诊断依据可靠性提高胸部CT非特异表现 - 未确定肺部IFD - 不排除肺部IFD 临床重要性相近或相同思考1. 特异性和

27、非特异性CT表现的差别？侵袭性肺曲霉病的特征性和非特征性改变 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.影像学特征发生率(%)结节(直径1cm)94.5%晕轮征60.9%实变30.2%结节，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空气支气管像15.7%成簇的小结节(直径1cm)10.6%胸腔积液10.6%非特征性CT表现的临床价值根据EORTC-MSG标准：符合任一3项特征性CT改变：确诊(proven)或临床诊断(proba

28、ble)（N=83，对照组）不符合上述3项特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonary infiltrates) （N=42，病例组）2003年1月-2009年12月，121名患者125次GM+Clin Infect Dis 2010:51:1273-80非特征性CT表现的临床价值Clin Infect Dis 2010:51:1273-80非特征性CT表现的临床价值Clin Infect Dis 2010:51:1273-80 对于预先设定的终点：4/6/12周生存率，两组无显著差别； 病例组中有26例患者后续又进行了影像学检查，其中11例患者被重新归为对照组 -非特征性改变患者可能进

29、展为特征性改变血管侵袭性 vs.气道侵袭性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 一项在法国进行的前瞻性研究：入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55） 基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查 研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系； 2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；IPA的CT表现：血管侵袭性 & 气道侵袭性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837血管侵袭性气道侵袭性

30、至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征 该图像来自于一名AL患者 小叶中心的小结节，有或无树芽征，无halo sign的结节 该图像来自于一名allo-HSCT患者注：实变既有可能是血管侵袭，也有可能是气道侵袭CT表现和临床特征相关性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837A：allo-HSCT (N=23)B：AL (N=22)C：其他 (N=10)P=0.0002 (A vs. B)P=0.005 (B vs. A)P=0.005 (B vs. C)P=0.0007 (A vs. B)P=0.14 (A vs. C)

31、P=0.005 (B vs. A)P=0.048 (B vs. C)胸部CT表现与基础疾病相关性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837CT表现Allo-HSCT(%)AL (%)其他 (%)血管侵袭性13%45%10%气道侵袭性44%14%20%血管 & 气道侵袭性13%9%20%非血管 & 非气道侵袭性30%32%50% 其他包括：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、毛细胞白血病 血管侵袭性：至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象 气道侵袭性：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无

32、halo sign的结节，可有其他征象 非血管 & 气道侵袭性：有/无halo sign的实变、有空腔形成的实变、无halo sign的大结节，或/无空气半月征AL患者为主(P=0.01) 非AL患者为主(P=0.049) 胸部CT表现与患者的白细胞计数相关性Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837白细胞计数100/mm3 (N=28)P值血管侵袭性疾病*(N=140)1310.001至少1个气道侵袭性征象(N=22)4180.001气道侵袭性疾病#(N=15)2130.005 *：至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征

33、 #：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halo sign的结节气道侵袭性CT表现-呼吸道标本曲霉分离率更高Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-183783%46%P=0.043至少有1个气道侵袭征象的患者曲霉分离率（%）没有气道侵袭征象的患者另外，对11名有血管侵袭、且有呼吸道标本的患者进行分析：9人呼吸道标本中未分离到曲霉菌只有2人分离到曲霉菌合并IPA的血液病患者，呼吸道标本中曲霉菌分离率与基础疾病和白细胞计数有关；CT表现气道侵袭性疾病，真菌学检查更容易为阳性结果。移植、非急性白血病、白细胞计数100/mm3气道侵袭性IPA相对多见；

34、AL合并白细胞计数100/mm3的血管侵袭性更常见Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837血管侵袭性 vs.气道侵袭性研究结果思考2. 血管侵袭性 & 气道侵袭性IPA关联性血管侵袭性IPA & 气道侵袭性IPA既往肺部IFD研究大多关注粒缺发热患者 - 血管侵袭性曲霉感染气道侵袭性IPA：CT表现非特征性气道病变，与肺部IPA临床诊断标准要求的特异性有差异气道侵袭性IPA患者的曲霉菌分离率高非特异性特异性转化：病理变化气管血管延伸Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837气道-血管侵袭性IPA的演变过程ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p. 48794886免疫抑制的兔模型： 支气管内滴入烟曲霉孢子 如图所示为不同时间点真菌侵袭肺组织病理切片炎症浸润、孢子萌发、菌丝形成肺动脉闭塞肺泡巨噬细胞吞噬孢子气道-血管侵袭性IPA的演变过程ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Nov. 2010, p. 48794886气道-血管侵袭性IPA的演变过程Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-