应用风险管理工具建立OOT类偏差调查流程

1、I摘要研究背景景：偏差差是药品品生产过过程中常常见的一一种现象象，生产产过程中中的人、机、料料、法、环、测测各个方方面的异异常均会会引起偏偏差的出出现。偏偏差的急急时上报报、系统统调查、正 确确处理及及制定改改进措施施是保证证产品质质量的有有力措施施。但是由由于生产产环节的的复杂多多样， 许多偏偏差由于于缺乏系系统性调调查，最最终未能能找到偏偏差产生生的根源源，致使使偏差反反复出现现。针对对上述情情况，本本文试图图以氟康康唑片溶溶出度异异常的偏偏差调查查为例，建立一一整套系系统 偏偏差调查查流程，为今后后在大生生产中出出现的偏偏差，建建立标准准偏差调调查模板板。研究方法法：采用用风险管管理的方

2、方法，利利用鱼刺刺图法，对可能能引起偏偏差的人人、机、 料、法、环环各个因因素时行行评估和和分析，最终确确定关键键控制参参数，并并对其时时行分析析。 研研究结论论：本次次偏差主主要发生生在原辅辅料相溶溶性存在在一定问问题，实实验结果果显示不不 同厂厂家的原原辅料由由于不同同的生产产工艺，所含杂杂质不同同，经过过生产过过程中的的湿热处处理 后后会发现现一定的的反应，可能会会产生新新的物质质，导致致药品质质量发现现变化。通过总总结本 次偏差差调查过过程，我我们针对对生产过过程偏差差建立了了偏差标标准调查查模板。在对偏偏差进行行 分析析时，应应依据风风险评估估的原则则，对人人、机、料、法法、环、测各

3、个个方面进进行评估估， 确确定关键键控制参参数，再再针对这这此关键键控制参参数进行行调查分分析，避避免盲目目的用主主观经验去判断断偏差的的发生原原因。关键词：偏差调调查；氟氟康唑；溶出度度IIEstaabliishaaDevviattionnInvvesttigaatioonPrroceedurrefoorOOOTReesulltAAppllythheRiiskMManaagemmenttTooolAbsttracctBackkgrooundd:Ittisveeryccommmonttofiindddeviiatiionssdurringgphaarmaaceuuticcalmmanuufac

4、cturringgproocesssbeecauuseoofvaarioousaabnoormaalasspecctsoofthhemaachiine，matteriial，metthodd，rinng，meaasurringganddsoonn.Ittisneecesssarrytoorepporttdevviattionnstiimelly，invvesttigaatetthessysttemandddeveeloppimpprovvemeentmmeassureescoorreectllytooenssureetheequaalittyofftheeprooducct.HHoweever

5、r，dueetothhecoompllexiityaandddiveersiityoofthheprroduuctiioncchaiin，mannydeeviaatioonsrrecuuraggainnanddagaainbbecaauseeoflaackiingoofsyysteematticiinveestiigattionnanddfaiilinngtoofinndtherreallcauusessofdeeviaatioons.Thiispaaperratttempptsttotaakettheaabnoormaaldiissooluttionndevviattionnsurrveyy

6、offllucoonazzoleetabblettsfoorexxampplettoesstabblisshasettofsyysteemoffdevviattionninvvesttigaatioonprroceess.Wehoppethhismmodeelwiillbbethhesttanddardddevviattionnsurrveyyinfuuturrelaargee-sccaleeprooducctioondeeviaatiooninnvesstiggatiion.Reseearcchmeethoods:Thiispaaperruseesriiskmmanaagemmenttmet

7、thoddsanndfiishbboneediaagraammeethoodsttoasssesssanndannalyyzevvariioussasppecttsofftheemacchinne，matteriial，metthodd，rinng，meassuriingaandssoonn.Wewannttooulttimaatellydeeterrminnethhecrritiicallconntroolpaarammeteeranndannalyyzeiitsttimeelinnebyytheesemmethhodss.Concclussionns:TTheddeviiatiionooc

8、cuursmmainnlyiincoompaatibbiliityoofdiiffeerenntraawmaaterrialls.TTheeexpeerimmenttalrresuultssshoowstthattdiffferrenttprooducctioonprroceesseeswiillggeneerattediiffeerenntimmpurritiieswwhicchwooulddleaadtooreaactiionssafttermmoisstheeatttreaatmeentiinthheprroduuctiionpproccesssanddtheeninnduccethhe

9、chhanggesoofdrrugqquallityy.Weesttabllishhastaandaardddeviiatiionsurvveymmodeelbyysummmarriziingttheddeviiatiioniinveestiigattionnproocesss.WWeshooulddbasseonntheepriinciipleesoffrisskasssesssmeentttoasssesssvaarioousaaspeectssofthhehuumann，macchinne，matteriial，metthodd，rinnganndmeeasuurinnganndsooo

10、nanndtoodettermminee thhecrritiicallconntroolparaametterss.Ittisneecesssarrytooinvvesttigaatetthessecrritiicallconntroolpaarammeteerstto aavoiidjuudgiingttheccausseofftheedevviattionnbyouurbllinddanddsubbjecctivveexxperriennce.Keywwordds:devviattionninvvesttigaatioon，Fluuconnazoole diissooluttionn P

11、AGE 4目录 HYPERLINK l _TOC_250051 第1章引引言1 HYPERLINK l _TOC_250050 1.1研研究背景景1 HYPERLINK l _TOC_250049 1.1.1偏差差概念及及分类：1 HYPERLINK l _TOC_250048 1.1.2偏差差管理的的重要性性及意义义1 HYPERLINK l _TOC_250047 1.1.3偏差差管理的的一般步步骤及难难点：22 HYPERLINK l _TOC_250046 1.1.4我国国偏差管管理现状状：21.1.5常见见偏差调调查缺陷陷：4 HYPERLINK l _TOC_250045 1.2研

12、研究目的的及意义义5 HYPERLINK l _TOC_250044 1.3研研究结果果5 HYPERLINK l _TOC_250043 第2章研研究方法法62.1生生产过程程偏差调调查流程程简介66 HYPERLINK l _TOC_250042 2.2实实例演示示：以氟氟康唑片片溶出度度异常为为例阐述述偏差调调查流程程7 HYPERLINK l _TOC_250041 2.2.1氟康康唑片溶溶出度异异常偏差差的背景景描述77 HYPERLINK l _TOC_250040 2.2.2氟康唑唑片工艺艺处方：7 HYPERLINK l _TOC_250039 2.2.3氟康康唑片工工艺流程程

13、图8 HYPERLINK l _TOC_250038 2.2.4氟康康唑片生生产工艺艺介绍99 HYPERLINK l _TOC_250037 2.2.5溶出出度概念念及偏差差内容的的理解99 HYPERLINK l _TOC_250036 2.2.6列举举影响溶溶出度的的生产工工序评估估9 HYPERLINK l _TOC_250035 2.2.7.11起始物物料检查查：111 HYPERLINK l _TOC_250034 2.2.7.22氟康唑唑片前处处理工序序的偏差差调查113 HYPERLINK l _TOC_250033 2.2.7.33氟康唑唑片原辅辅料称量量、干混混工序偏偏差调

14、查查：155 HYPERLINK l _TOC_250032 2.2.7.44氟康唑唑片粘合合剂的配配制及加加入工序序偏差调调差：116 HYPERLINK l _TOC_250031 2.2.7.55氟康唑唑片湿混混、制粒粒工序偏偏差调差差：177 HYPERLINK l _TOC_250030 2.2.7.66氟康唑唑片干燥燥工序偏偏差调差差：177 HYPERLINK l _TOC_250029 2.2.7.77氟康唑唑片整粒粒、总混混工序偏偏差调查查：177 HYPERLINK l _TOC_250028 2.2.7.88氟康唑唑片压片片工序偏偏差调查查：200 HYPERLINK l

15、 _TOC_250027 2.2.8对氟氟康唑片片生产各各工序调调查结果果进行总总结分析析26 HYPERLINK l _TOC_250026 2.2.9氟康康唑片偏偏差调查查结果228 HYPERLINK l _TOC_250025 2.2.10氟氟康唑片片溶出度度异常偏偏差调查查结论：29 HYPERLINK l _TOC_250024 2.2.11氟氟康唑片片溶出度度异常偏偏差的纠纠偏措施施29 HYPERLINK l _TOC_250023 第3章结结论及再再验证330 HYPERLINK l _TOC_250022 3.1结结论:生产过过程偏差差调查流流程300 HYPERLINK

16、l _TOC_250021 3.1.1首先先要分析析偏差，找出偏偏差出现现规律，确定调调查的侧侧重点。30 HYPERLINK l _TOC_250020 3.1.2评估估各个生生产工序序对偏差差影响330 HYPERLINK l _TOC_250019 3.1.3确定定各工序序关键控控制因素素30 HYPERLINK l _TOC_250018 3.1.4确定定调查的的关键因因素后，开始全全面调查查。311 HYPERLINK l _TOC_250017 3.2验验证本调调查流程程在其他他生产偏偏差的应应用311 HYPERLINK l _TOC_250016 3.2.1阿奇奇霉素片片粘冲偏

17、偏差背景景描述331 HYPERLINK l _TOC_250015 3.2.2阿奇奇霉素片片工艺处处方311 HYPERLINK l _TOC_250014 3.2.3阿奇奇霉素分分散片工工艺流程程图：332 HYPERLINK l _TOC_250013 3.2.4阿奇奇霉素片片生产工工艺介绍绍33 HYPERLINK l _TOC_250012 3.2.5粘冲冲概念及及影响因因素333 HYPERLINK l _TOC_250011 3.2.6采用用鱼刺图图的方法法，分析析生产工工序各控控制点334 HYPERLINK l _TOC_250010 3.2.7对所所列控制制点进行行检查，并

18、与往往年回顾顾性数据据进行对对比。335 HYPERLINK l _TOC_250009 3.2.7.11阿奇霉霉素分散散片粉碎碎、过筛筛工序偏偏差调查查：355 HYPERLINK l _TOC_250008 3.2.7.22阿奇霉霉素片干干混工序序偏差调调查366 HYPERLINK l _TOC_250007 3.2.7.33阿奇霉霉素片粘粘合剂加加入工序序偏差调调查377 HYPERLINK l _TOC_250006 3.2.7.44阿奇霉霉素片湿湿混、制制粒工序序偏差调调查377 HYPERLINK l _TOC_250005 3.2.7.55阿奇霉霉素片干干燥工序序偏差调调查38

19、8 HYPERLINK l _TOC_250004 3.2.7.66阿奇霉霉素片整整粒、总总混工序序偏差调调查399 HYPERLINK l _TOC_250003 3.2.7.77阿奇霉霉素片压压片工序序偏差调调查399 HYPERLINK l _TOC_250002 3.2.8调查查结果分分析总结结40 HYPERLINK l _TOC_250001 3.2.9阿奇奇霉素片片粘冲偏偏差调查查结论4423.2.10阿阿奇霉素素片粘冲冲纠偏措措施422 HYPERLINK l _TOC_250000 3.3相相关讨论论：422第1章引引言1.1研研究背景景1.1.1偏差差概念及及分类：根据IC

20、CH的定定义，偏偏差是指指对批准准指令（生产工工艺规程程、岗位位操作法法和标准准操 作作规程等等）或规规定标准准的任何何偏离。根据偏偏差范围围的不同同，可将将偏差分分为OOOT（outtoftrrendd）和OOOS(ooutoofsppeciificcatiion)，OOTT类是指指通过追追溯生产产过程中中的记录录和数据据，得出出某一参参数的系系统趋势势，从而而制订出出此项参参数的正正常波动动范围，如果超超出此 范围但但在标准准以内即即为OOOT结果。OOT类生产产偏差：包括由由于生产产条件或或环境发发生 变变化引起起的偏差差，如物物料称量量用仪器器未校；生产设设备使用用进发生生故障；操作时

21、时环境 达不到到工艺洁洁净度、温湿度度等要求求；制水水系统不不能提供供符合标标准的水水质；生生产时 停水、停电、停汽等等。生产产偏差还还包括由由生产过过程和工工艺执行行过程引引起的偏偏差，如如 某生生产工序序收率或或物料平平衡超出出规定的的限度范范围；人人为原因因投错料料、跑料料等工作作差 错错以及未未按标准准规程操操作引出出的失误误等1。OOS是指在在检验过过程中出出现的任任何偏离离 标准准的结果果。1.1.2偏差差管理的的重要性性及意义义偏差是产产生质量量风险的的必要条条件，药药品生产产偏差是是质量波波动超出出可接近近范围的的 结果果，研究究偏差产产生原因因和各种种累积、共振等等效应并并进

22、行分分析和采采取措施施，是降降低 质质量风险险的最重重要的手手段。在在US-FDAA、中国国新版GGMP 或其他他官方在在例行或或有因审审时，不不充分的的偏差调调查一直直都是主主要的GGMP 缺陷。在美国国FDAA 警告告信中频频繁出现现的就是是偏差调调差失败败或CAAPA系统无无效，在20110 年年美国FFDA交10 名检查查缺陷项项分 布布中，偏偏差管理理名列第第2 名，1200 个缺缺陷项。20111年度度，美国国FDAA 全球球共签发发14封警警告信给给APII生产商商，4 家在中中国，33 家在在印度，加拿大大、英国国和西班班牙各11 家，美国本本土4 家，均均有偏查查调查的的缺陷

23、项项2。偏差管理理的目的的：1、在产产品释放放前偏差差得到有有效的控控制；22、进行行有效的的质量追追溯；3、防止问问题的重重复发生生；积累公公司的知知识系统统，增加对对工艺的的了解，推动技技术、1 PAGE 59质量和流流程的不不断革新新和改进进3。1.1.3偏差差管理的的一般步步骤及难难点：偏差分析析实施的的过程一一般包括括：（1）确认认偏差，即按照照规定好好的程序序，对偏偏差 的的有效性性进行确确认。（2）通过过实验室室调查对对偏差进进行评估估，检查查实验室室数据的的准确 性，分分析同一一样品溶溶液以确确认是否否出现实实验室错错误或仪仪器故障障，并对对实验室室的标准准 品、对照品品、设备

24、备、仪器器、记录录等进行行检查，确定偏偏差是否否因为实实验室内内部的一一此 原原因而存存在；（3）如果果实验室室调查未未发现偏偏差原因因，进行行全范围围偏差调调查，对对实验 室以外外的全范范围进行行调查，根据样样品的种种类、用用途、所所涉及的的范围来来确定调调查的范范 围和和参与调调查的部部门，如如质量保保证、工工程及生生产等，调查应应正式独独立地检检查所涉涉及 的的每个过过程和环环节，直直到得出出结论。（4）对偏偏差调查查结果进进行处理理，调查查出偏差差原 因因后，企业相相关部门门研究并并落实纠纠编措施施，QA对这此此措施进进行审核核批准，如果通通过 偏偏差调查查发现中中控参数数、质量量标准

25、或或分析方方法等不不适用，支持系系统、设设备等清清洁或 维护周周期不合合理，需需要对企企业的文文件系统统进行相相应的修修改，必必要时应应进行再再验证或或 回顾顾性验证证，如果果为原料料的质量量问题，则应通通知问题题原料的的供应商商4。由于药品品生产环环节的复复杂性，药品生生产质量量体系由由多外环环节、多多个系统统衔接和和 支撑撑，药品品生产的的原辅料料采购、物料储储存、取取样过程程、生产产过程、物料运运输以及及成 品品检验各各个环节节隐匿着着各种变变异源，完全消消灭变异异是不可可能的，偏差分分析需要要实验 室检验验技术、批检验验记录、留样、批生产产记录、中控指指标的合合理设定定、生产产环境的的

26、 有效效监测，设备清清洁记录录、物料料控制等等多个技技术环节节的共同同支撐，只有对对药品质质量 形形成的全全过程进进行高效效的监测测，才能开开展有效效的偏差差分析，这也是是偏差调调查的难难点5。1.1.4我国国偏差管管理现状状：偏差管理理的理念念，我国国GMPP 发展展相对比比较晚，19882 年年中国医医药工业业公司制制定了药品生生产管理理规范（试行行稿）比比美国晚晚近200 年，19998 年年版的GGMP中并未未涉 及及偏差管管理的内内容，直直到20008 年1 月1 日实实施的药品GGMP 现场检检查评定定标准中才首首次吸纳纳偏差管管理概念念，要求求生产中中出现的的偏差必必须得到到调查

27、和和记录6，但也也 只是是提出了了框架式式的管理理要求。20009 年年国家食食品药品品监督管管理局在在组织修修订我车车GMP 的过程程中，吸吸纳了欧欧盟GMMP 的的要求，首次在在规范中中引入偏偏差管理理的内容容，在生生产管理理的各要要素部门门均明确确提出偏偏差调查查、处理及及记录的的要求。新版GMMP在2011 年3 月1 日正正式实施施，对硬硬件、软软件、人人员、现现场的偏偏差都进进行了具具体的规规定，并并 在质质量保证证系统出出现的偏偏差处理理进行了了详细的的规定。但目前前，由于新新版GMMP刚刚出出 台中中，在这这之前，我国没没有相应应的规范范性指南南能够对对企业进进行技术术指导，偏

28、差管管理 的的研究仍仍处于初初步阶段段4。我国药生生产偏差差管理存存在以下下两个问问题有：第一、制药企企业对偏偏差认识识不足， 不愿愿意暴露露偏差，不记录录，故意意隐瞒偏偏差，多多数企业业认为，承认偏偏差等于于暴露了了缺 点点，有了了偏差说说明企业业不能正正常生产产、品种种的生产产工艺不不成熟，并且会会影响GGMP审审查的结结果4。FDA和EMEEA对药药品生产产企业的的质量系系统进行行审计的的重点则则是偏差差调 查查，国外外的检查查员往往往都是从从偏差入入手开始始调差1。FDA认为没没有偏差差记录的的生产 企业要要么是质质量管理理非常严严格，要要么就是是故意忽忽略生产产过程中中出现的的偏差。

29、而对我我 国的的制药企企业的现现场检查查的过程程中，很很少发现现企业生生产记录录中出现现偏差问问题，生生产 记记录或检检验记录录中通常常为“合格”或“符合规规定”。这样造造成实际际生产和和现场记记录两张张皮 的的现象，对偏差差的刻意意忽略，使得工工艺过程程中存在在的问题题不能被被及时发发现，产产品出 现的质质量问题题不能得得到根本本的解决决，最终终使实际际生产过过程越来来越偏离离预先批批准的程程 序，等到最最后产品品出现问问题时，都无法法找出问问题的根根源，这这样对药药品生产产是不利利的。第第二、偏偏差管理理的程序序不完整整、不科科学：我我国目前前的现状状是，对对于出现现的偏差差往往 没有如如

30、何解决决的规定定，总是是采取类类似于救救火的方方法进行行纠正，而不是是调查偏偏差产生生 产原原因，对对于偏差差的原因因没有规规定调查查的方式式，处理理也没有有适当的的措施，更没有有纠 正正预防偏偏差出现现的措施施，整个个偏差的的分析过过程不完完善，使使得偏差差的管理理无法有有效地 进行。偏差调查查是偏差差管理的的重要环环节及步步骤，当当实验室室调查未未发现偏偏差原因因，将由由 QA组织实实验室以以外的全全范围调调查。应根据据样品的的种类、用途、所涉及及的范围围来确定定 所调调查范围围和参与与调查的的部门，如质量量保证、工程及及生产等等。调查查应正式式、独立立地 检检查所涉涉及的每每个过程程和环

31、节节，直至至得出结结论。在在调查过过程中，要考虑虑问题的的涉及 范围，如是否否涉及相相同或不不同产品品的前几几批或后后几批，偏差调调差过程程中，依依据偏差差 的性性质，可可能需要要将产品品停止放放行或进进行额外外的稳定定性试验验等。正正确全面面的偏差差调 查查，是寻寻找偏差差发生根根源的基基础，只只有采用用科学系系统的偏偏差调查查方法，才能确确保得 出正确确的结论论，进而而根据此此结论制制定相应应的纠偏偏措施及及改进方方案，真真正做到到PDCCA循环，提提升产品品质量。持续改改进是企企业质量量管理体体系运作作水平提提升的动动力，偏偏差管 理能过过出现分分析过程程偏差，找出偏偏差发生生的根源源，

32、评估估偏差风风险，并并以此制制定纠编编 措施施，为企企业引入入持续改改进的机机制。偏偏差的急急时上报报、系统统调查、正确处处理及制制定 改改进措施施是偏差差管理的的基本步步骤及处处理流程程。正确确偏差调调查会成成为企业业一次改改进提 升的机机会，但但是错误误的偏差差调查，不但解解决不了了问题反反而致使使偏差反反复出现现。1.1.5常见偏偏差调查查缺陷7：1、职责责不明确确，分工工不明确确：各级级质量管管理人员员在偏差差管理中中的责任任不明确确， 尤尤其在偏偏差调查查阶段，没有形形成以质质量部门门牵头，其他各各领域组组成的联联合团队队，经 常将初初级人员员作为偏偏查调查查的主体体，由于于初级人人

33、员没有有偏差管管理相关关知识培培训及系系 统知知识的培培训，无无法在知知识面上上做出正正确的判判断。另另外由于于初级人人员没有有相应的的职 权权进入偏偏差相关关的领域域，无法法获得全全面系统统的信息息，这都都不利于于最终结结果的确确定。 最后往往往初级级人员的的调查基基本类似似于查找找自身问问题，自自我反省省的状态态，导致致调查不不 能做做到刨根根问底，往往得得出一个个结论，即关闭闭偏差调调差。最最常见的的偏差调调差结果果是 操操作工未未按SOOP 进进行操作作，导致致本次偏偏差的发发生，解解决方案案是加强强操作工工的培训训。2、偏差差产生原原因调查查不深入入：偏差差调查的的态度仅仅是尽快快把

34、调查查完成，得出一一个结论论，经常常出现调调查很快快得到结结论的现现状，甚甚至有此此调查人人员在调调差前，已经根根据 以以往经验验认定了了某个结结果，调调查不过过是走个个形势。3、没有有系统的的流程指指导偏差差的调差差过程，往往依依据调差差人员的的经验或或习惯进进行调差差，同时时对重复复出现的的问题未未引起足足够重视视，或对对于长期期存在问问题习以以为常，未 进进行根本本原因的的查找。4、缺乏乏时间，资源和和管理层层的支持持：未得得到管理理层足够够的支技技，以保保证偏差差调查的的顺利进进行，导导致调查查人员没没有足够够的时间间或权限限进入他他希望调调查的领领域。5、偏差差调查缺缺乏时效效性：调

35、调查没有有在接到到报告的的第一时时间内展展开，导导致数据据缺失。6、调查查无果或或为结论论为假：调查的的结论没没有经过过实验的的再次确确认；未未合理的的引用特特定的数数据或文文件使结结论看起起来更有有说服力力；调查查结论不不是最终终的原因因，导致致偏 差差反复出出现。7、调查查报告未未形成纠纠偏和预预防措施施，没有有系统来来明确和和清晰地地呈现纠纠编和预预防措施的执执行情况况和时效效性。1.2研研究目的的及意义义针对目前前我国偏偏差管理理现状，及偏差差调查中中存在问问题，本本文希望望建立一一套系统统 的、科学的的OOTT 类偏偏差调查查流程，为今后后在生产产过程中中的偏差差调查提提供指导导，杜

36、绝绝主观主主义的错错误，用用科学的的态度解解决过程程问题，真正用用好偏差差管理这这个工具具，确保保 药品品质量的的稳定可可靠。1.3研研究结果果对于生产产过程中中出现的的偏差调调查流程程应分为为以下44 步，首先要要分析偏偏差，找找出 偏偏差出现现规律，确定调调查的侧侧重点；其次评评估各个个生产工工序对偏偏差的影影响；然然后确 定各工工序关键键控制因因素；最最后开始始偏差的的全面调调查。偏差：任任何偏离离生产工工艺、物物料平衡衡限度、质量标标准、检检验方法法、操作作规程等等 的情情况。OOT：OUTTOFTRRENDDOOS：outtofsppeciificcatiion，第2章研研究方法法2

37、.1生生产过程程偏差调调查流程程简介2（1）首首先要充充分理解解偏差，分析偏偏差现象象，找出出偏差出出现规律律，确定定偏差调调查的方方向及侧侧重点，并以此此作为评评估生产产工序的的依据，确定偏偏差调查查范围。本项包包括 偏偏差发生生背景的的描述、品种生生产工艺艺处方、流程图图、生产产工艺介介绍、偏偏差理解解及相 关概念念、生产产工序评评估9。（2）采采用风险险管理方方法中的的鱼刺图图法9，以偏差差现象的的产生为为指标，列举出出需 调调查生产产工序中中可能导导致偏差差发出的的关键控控制参数数10。（3）针针对已选选出的关关键控制制参数，开始全全面调查查，应从从人、机机、料、法、环环五个方方面查阅

38、阅偏差发发生批的的相关生生产数据据资料，包括物物料合规规性资料料检查、人员培培训 档档案的调调查、设设备验证证情况检检查、各各生产工工艺参数数合规性性的检查查，同时时与往年年的质 量回顾顾数据做做比较，找出变变异参数数。（4）针针对上述述变异参参数进行行再次实实验验证证，确认认其对偏偏差的影影响程度度。（5）偏偏差调查查结束后后，根据据偏差调调查结果果制定相相应的纠纠偏措施施。 下下面将以以氟康片片溶出度度异常为为例进行行偏差调调查举例例：2.2 实例演演示：以以氟康唑唑片溶出出度异常常为例阐阐述偏差差调查流流程2.2.1氟康康唑片溶溶出度异异常偏差差的背景景描述氟康唑片片为我公公司生产产治疗

39、深深度真菌菌感染的的抗菌药药，该品品种在我我车间有有两年的的 生产产历史，20009 年年我车间间新建后后开始生生产该品品种，220099 年至至20111年共共生产223 批批。20111年7 月，我车间间生产FFK11107009批氟氟康唑片片在压片片后进行行溶出度度检测时时，出现现了同一一批次检检测6 片的溶溶出度，最低的的一片溶溶出度为为1066%，最高一一片的溶溶出度 达到了了1400%，该问题题引起公公司质量量管理部部门的注注意，因此要要求对该该偏差进进行全面面的 调调查。2.2.2氟康唑唑片工艺艺处方：氟康唑30kkg乳糖34kkg淀粉20kkg羟丙纤维维素12kkg羟丙甲纤纤维

40、素1.00kg配制批量量60 万片 粘合剂剂：3%羟丙甲甲纤维素素60%乙醇溶溶液2.2.3氟康康唑片工工艺流程程图原料辅辅料前前处处理理称量称量干 混湿 混制 粒烘 干整 粒总 混压 片内 包外 包D级区氟康唑工工艺流程程图（图图1）2.2.4氟康康唑片生生产工艺艺介绍取氟康片片原料经经80 目筛粉粉碎，淀淀粉、乳乳糖、羟羟丙纤维维素、羟羟丙甲纤纤维素分分别800目筛，按按上述处处方称取取所需原原辅料，投入湿湿法制粒粒机内，设定搅搅拌转速速1000 转/分，开启搅拌拌20 分钟，最后33 分钟钟切碎，切碎转转速10000 转/分。停停止切碎碎，将搅搅拌转速速设定在220 转转/分，将配制制好

41、的羟羟丙甲纤纤维素乙乙醇溶液液加入湿湿法制粒粒机内，分别开开启搅 拌及切切碎（转转速同上上），3 分钟钟，用220 目目尼龙网网制粒，采用真真空干燥燥烘箱烘烘干，用用 188 目筛筛网整粒粒，加入入颗粒量量1%的硬硬脂酸镁镁，总混混30 分钟，取样，测定颗颗粒中氟氟康 唑唑含量，根据含含量拆算算片重后后压片，取样检检测本品品氟康唑唑的溶出出度及含含量。2.2.5 溶溶出度概概念及偏偏差内容容的理解解溶出度是是指药物物从片剂剂等固体体制剂在在规定的的溶剂中中溶出的的速度和和程度。 本品品溶出度度检查方方法为取取氟康片片6片，置置溶出度度测定仪仪中，加加入到11moll/L的的盐酸溶液中中，在设设

42、定温度度下，开开启转篮篮1 小时时，取溶溶出液置置紫外分分光光度度仪中，以氟 康唑对对照品为为对照，在2661nmm处测定定吸收度度，计算算每片的的溶出度度，并与与标示量量性比 较11。本次溶出出度结果果为，检检测6 片氟康康唑片，6 片的的氟康唑唑溶出度度分别为为1066.2%、 1008.44%，1155.3%，1133.4%，1155.8%，1400.2%，平均均值为1116.55，最低一一片与最最高一片片的溶出出度结果果相差334%。从上述结结果中可可以看出出，本品品的氟康康唑溶出出异常偏偏高，而而且存在在不均匀匀的情况况。针对对这两种种情况进进行分析析： 造造成溶出出度高的的原因有有

43、:（1）投料过程程异常，超量投投料。（2）有杂质混混入，干扰检测结果果溶出度高高低不均均匀的原原因有：（1）配料料过程物物料混合合不均匀匀。（2）压片片过程片片 重差差异大，导致含含量不均均匀。（3）压片片过程每每片硬度度差异大大，导致致释放度度不同。针对上述述情况，我们分分别对生生产工序序及检验验工序进进行了影影响因素素分析。2.2.6列举举影响溶溶出度的的生产工工序评估估首先对各各个工序序是否存存在影响响进行评评估（表表1）表1 各各个生产产工序影影响评估估表生产工序序是否存在在投料过过是否存在在混合不不是否会导导致片重重是否会有有杂质的的程异常的的可能均匀的可可能或硬度差差异大混入起始物

44、料料是是原辅料粉粉碎、筛筛粉是是是干混是是粘合剂加加入是是是湿混是是一制粒是干燥是整粒、总总混是是是是压片是我们对以以上所列列的各个个工序采采用鱼刺刺图的方方法，将将生产过过程中会会影响上上述特性性 的各各个控制制点一一一列出8。压片整整粒、总混干燥制粒切碎时间间切碎刀转转速 混混合时间间 混合合刀转速速片重差异异硬度 脆脆碎度主压 预预压粘合剂加加入速度度粘合剂加加入量 粘合剂剂含量粘合剂溶溶解度筛网目数数 总混混机转速速 总混混机装载载量总混时间间 切碎碎时间切碎刀转转混合时间间 混合合刀转速速烘箱温度度 烘箱箱真空度度烘干时间间 干颗颗粒水分分 辅料料过筛目目数粉碎时物物料温度度原料粉碎

45、碎目数筛网目数数辅料中杂杂质 原原料中杂杂质原料含量量药片 溶溶出度湿混粘粘合剂加加入投料顺序序干混粉碎、过过筛起始物料料图2药片片溶出度度各工序序影响因因素鱼刺刺图2.2.7 对关键键控制点点逐个进进行检查查，并与与往年回回顾性数数据进行行对比：2.2.7.11起始物物料检查查：本品处方方组成为为：氟康康唑、淀淀粉、糊糊精、羟羟丙纤维维素、羟羟甲纤维维素五种种物料。 查找找本批所所用的这这五种原原辅料的的检验报报告显示示如表22：表2FFK11107009批氟氟康唑片片原辅料料调查表表名称生产厂家家生产批号号检验单号号检测标准准有效期至至氟康唑绍兴医药药有FCZ00100090111YK11

46、1100060001中国药典典20111年9 月320100版二部部限公司日标准乳糖辽宁东源源医1105503001Fk111061130006中国药典典20122.077.04420100版二部部药有限公公司标准淀粉河南正弘弘药1102209FK111011120001中国药典典20122.011.288用辅料有有限20100版二部部公司标准羟丙纤维维素辽宁奥达达制2010009001FK111051100004中国药典典20122.055.18820100版二部部药有限公公司标准羟丙甲纤纤维辽宁奥达达制2010012001FK111022200001中国药典典20122.044.08820

47、100版二部部素药有限公公司标准通过检查查供应商商档案，本批所所用原辅辅料的生生产厂家家均为合合格供应应商，同同时各原原 辅料料均为检检测合格格的原辅辅料，且且在效期期内。考虑到氟氟康唑片片溶出度度异常有有可能与与原料含含量不均均匀或原原辅料中中的杂质质干扰有有 关，我们分分别对本本批所用用氟康唑唑原料不不同位置置进行取取样，检检测含量量，同时时对本批批所 用用辅料在在2611nm处处的干扰扰吸收进进行了检检测，结结果如下下：（1）氟氟康唑原原料中含含量均均均度检查查及杂质质吸收度度检查11：表3 氟氟康唑原原料含量量检测结结果检测点含量（%）样品199.330.07样品299.330.00样

48、品399.330.14样品499.220.07样品599.330.14不同位置置取样测测定的氟氟康唑原原料含量量平均值值为999.3，RSSD0.004上述结果果显示氟氟康唑原原料含量量均匀度度符合要要求，无无异常情情况。可可以排除除原料含含 量不不均匀的的情况。（2）空空白辅料料杂质检检测： 氟康唑唑空白样样品的制制备：取取淀粉、糊精、羟丙纤纤维素、羟丙甲甲纤维素素按氟康康唑片的处方方比例配配制干混混小样1100gg。 同同时采用用紫外分分光光度度法检测测了氟康康唑空白白样品，仪器： 紫外可见分分光光度度计TUU-19901电子天天平（梅梅特勒托利多多）试药：氟氟康唑对对照品（中国国药品生生

49、物制品品鉴定所所）批号：10003144-20005003供含 量测定定用）；氟康康唑空白白样品（自制）：分析析纯，其其他试剂剂为分析析纯。对照品溶溶液制备备：取氟氟康唑对对照品111.003mgg，加盐盐酸溶液液（91000）约100ml溶溶解，定定量至110mll。样品溶液液制备：取氟康康唑空白白样品，依照中国药药典220100 版附附录XCC 中溶溶出度测测定法，以盐酸酸溶液（91100）5000ml 为溶出出介质，转速为为每分钟钟1000转，依依法操作作，经445 分分钟后，取溶液液滤过，取续滤滤液，分分别为样样品1、样品品2、样品品3、样品品4、样品5、样品品6。空白对照照的制备备：

50、取溶溶出介质质做为空空白对照照。 检检测波长长：2661nmm检测方法法:取样品品溶液、对照品品溶液、空白对对照依照照紫外分分光光度度法中国国药典20100版附录录A在261nm的波波长处测测定吸光光度12。 结结果见下下表：表4FFK11107009批氟氟康唑片片辅料吸吸光度检检测结果果对照吸光光度空白对照照吸光度样品1样品2样品3样品4样品5样品6吸光度0.34400000000从上述吸吸收度数数值中我我们可以以看空白白辅料混混合物中中无异常常吸收，可以排排除原辅辅料的干扰扰。2.2.7.22氟康唑唑片前处处理工序序的偏差差调查（1）人人员资质质： 查查阅本岗岗位员工工的培训训档案，经过调

51、调查认为为本岗位位人员上上岗位前前经过相相应培训训，人员资质质符合要要求。（2）设设备及仪仪器：我们查阅阅2011 年7 月9 日当当天上述述设备的的使用记记录及台台称称量量记录，未发现现异 常常。表5FFK11107009批氟氟康唑片片前处理理岗位设设备状态态表设备名称称生产厂家家设备编号号是否经过过验证目前状本批生产产过程中中是或校验态否有故障障发生万能粉碎碎机辽宁洪远远机械厂SY10002113是完好否电子台秤秤梅特勒托利多是完好否筛粉机辽宁洪远远机械厂SY10002007是完好否（3）操操作过程程氟康唑片片前处理理操作为为，氟康康唑原料料用800 目筛筛粉碎，收率应应在999.000%

52、 1000.000%，淀淀粉、糊糊精、羟羟丙甲纤纤维素、羟丙纤纤维素过过80 目筛，收率应应在99.000%-1000.000%之间间。我们查阅阅当时的的生产记记录，并并与前处处理岗位位的标准准操作规规程及氟氟康唑工工艺操作作 规程程进行比比对结果果如下：表6FFK11107009批氟氟康唑片片前处理理生产记记录物料名称称处理编号号处理方法法处理前重重量处理后重重量收率（%）氟康唑1107709粉碎过880目筛50.000kgg49.880kgg99.660%淀粉1107709过80目目筛50.000kgg49.880kgg99.660%羟丙纤维维素1107709过80目目筛20.000kgg

53、19.995kgg99.775%糊精1107709过80目目筛50.000kgg49.990kgg99.880%羟丙甲纤纤维素1107709过80目目筛20.000kgg19.990kgg99.550从上述数数据中可可以看出出，本批批所用原原辅料的的前处理理生产记记录显示示原辅料料的前处处理所用筛筛网目数数、收率率等均在在规定范范围内，无异常常。 同同时查阅阅相关的的原辅料料出入库库台帐及及货位卡卡，均能能做到帐帐卡物一一致。设设备使用用记录及天天平使用用记录也也与生产产记录显显示内容容一致。2.2.7.33氟康唑唑片原辅辅料称量量、干混混工序偏偏差调查查：（1）人人员资质质： 查查阅本岗岗位

54、员工工的培训训档案，经过调调查认为为本岗位位人员上上岗位前前经过相相应培训训，人员资质质符合要要求。（2）本本工序所所用设备备及状态态：我们查阅阅20111年7 月9 日当当天上述述设备及及电子台台秤的使使用记录录，未发发现异常常。表7FFK11107009批氟氟康唑片片配料岗岗位设备备状态设备名称称生产厂家家设备编号号是否经过过验证目前状本批生产产过程中中是态否有故障障发生高效湿法法混合迦南制药药机械SY10005222是完好否制粒机厂摇摆制粒粒机辽宁洪远远制药机械厂SY10002221是完好否真空干燥燥烘箱南京百奥奥制药制械厂SY10002330是完好否提升混合合机迦南制药药机械厂SY10

55、002227是完好否电子台秤秤梅特勒托力多SY10002114是完好否(3)称称量及干干混操作作记录表8FFK11107009批氟氟康唑片片原辅料料称量记记录原辅料名名称处理编号号数量称量人复核人氟康唑110770930.000 kkg孙X张XX淀粉110770934.000kgg孙X张XX糊精110770920.000 kkg孙X张XX羟丙纤维维素110770912.000 kkg孙X张XX羟丙甲纤纤维素11077091.000 kgg孙X张XX表9FFK11107009批氟氟康唑片片投料干干混操作作要点关键控制制点工艺要求求本批生产产操作投料顺序序氟康唑、淀粉、糊精、羟丙纤纤 维素素与羟丙

56、丙甲纤维维素预混混物（1）氟氟康唑（2）淀淀粉（3）糊糊精（4）羟羟丙纤维维素、羟羟丙甲纤维素素预混物物混合刀转转速120 转/分120 转/分混合时间间20 分分钟8：4009：00切碎刀转转速10000 转/分10000 转/分切碎时间间3 分钟钟8：5779：00从上述生生产记录录显示本本批干混混工序的的生产操操作完全全符合工工艺要求求。2.2.7.44 氟康康唑片粘粘合剂的的配制及及加入工工序偏差差调差：生产记录录显示本本批氟康康唑片的的粘合剂剂配制过过程如下下：取羟丙甲甲纤维素素1.000kgg，加入955%的乙乙醇溶液液21.50kkg 搅搅拌，使其溶溶解后，再加 入纯化化水122

57、.500kg，搅拌均均匀，本本批配制制时共加加入了粘粘合剂334.000kgg。表10FK11107709批批氟康唑唑片粘合合剂加入入记录关键控制制点工艺要求求本批生产产操作羟丙甲纤纤维素加加入量1.0001.00095%乙乙醇加入入量21.55021.550纯化水加加入量12.55012.550粘合剂的的溶解度度全部溶解解全部溶解解粘合剂加加入速度度3 分钟钟内加完完9：0119：042.2.7.55氟康唑唑片湿混混、制粒粒工序偏偏差调差差：表11FK11107709批批氟康唑唑片湿混混、制粒粒工序操操作记录录关键控制制点工艺要求求本批生产产操作混合刀转转速120 转/分120 转/分混合时

58、间间3 分钟钟9：0449：07切碎刀转转速10000 转/分10000 转/分切碎时间间3 分钟钟9：0449：07制粒目数数20 目目筛网20 目目筛网2.2.7.66氟康唑唑片干燥燥工序偏偏差调差差：表12FK11107709批批氟康唑唑片干燥燥工序操操作记录录关键控制制点工艺要求求本批生产产操作烘箱温度度6060烘箱真空空度0.007mppa-0.007mppa干燥时间间6 小时时11：00017：00干颗粒水水分4.0%6.00%5.2%2.2.7.77氟康唑唑片整粒粒、总混混工序偏偏差调查查：表13FK11107709批批氟康唑唑片整粒粒、总混混工序操操作记录录关键控制制点工艺要求

59、求本批生产产操作是否符合合要求整粒目数数18 目目筛18 目目筛是外加辅料料及用颗粒量11%的硬硬脂酸0.966kg硬硬脂酸镁镁是量镁总混转速速10转/分钟10转/分钟是总混时间间30 分分钟17：33018：00是总混机装装载量应在总混混容器的的总混罐容容积为4400LL，本批批颗粒总总重是96kgg，颗粒粒堆密度度为0.50，计算的的颗30%-60%之间。粒容积为为96/0.55=1992L，为总混混容器48.00%取样检测测本批配配制氟康康唑片的的颗粒中中氟康唑唑含量及及水分，检测结结果分别别为30.770%，5.33%。对比20010 年全年年氟康唑唑颗粒中中氟康唑唑含量及及水分含含量

60、数据据见表（14）：表14FK11107709批批氟康唑唑片氟康康唑含量量及水分分含量氟康唑颗颗粒氟康唑含含量(%)颗粒水分分含量(%)FK1000200130.225.2FK1000200230.554.8FK1000200330.444.9FK1000200430.554.8FK1000300530.555.0FK1000300630.115.0FK1000300730.224.6FK1000300830.445.3FK1000400930.224.8FK1000411030.994.7FK1000511129.884.6FK1000511230.224.8FK1000611330.445