6婴儿痉挛症癫痫病例讨论

1、一例婴儿痉挛综合征癫痫病例讨论学生：莫承科导师：祁俊华/吴玮哲时间：2018.01.181病史简介诊治经过问题讨论总结一、二、三、四、2一、病史简介基本信息：男，7月，7kg，住院号10044217，2017.12.10入院。主 诉：反复抽搐10余天。 现 病 史：10余天前患儿在玩耍时无明显诱因出现抽搐，表现为点头拥抱样发作、呼之不应、哭闹不安，每分钟约3-4簇，持续时间约数分钟后可自行缓解。无发热、双目凝视、嘴角流涎等，至当地医院就诊，胸片提示支气管肺炎，头颅CT无异常，血常规示WBC 19.67109/L，N 43 %，L 37%，予丙戊酸钠口服、头孢克洛抗感染治疗，病情好转出院。出院后

2、仍有阵发性抽搐，约2次/天，抽搐性质同前。5天前（2017.12.05）患儿出现咳嗽、喉部有痰响，无发热，至我院进一步治疗，以“抽搐查因”收入我科，目前患儿抬头不稳，不会翻身，哭声小，睡眠、喂养可，大小便无异常，发病以来体重无明显变化。3一、病史简介入院查体： T 36.1，P 120次/分，R 24次/分， BP 86/54mmHg，体重7 Kg。表情自如，神清，精神反应一般，哭声及声音较弱。颅神经检查：双眼稍向内斜视，无眼睑下垂，眼球运动可，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，追光追物一般。双侧鼻唇沟对称，悬雍垂居中，双侧腭咽弓对称，运动系统：四肢肌肉无萎缩，四肢肌力减低，肌张力可。感觉系统：

3、疼痛刺激肢体能屈曲躲避。生理反射：瞳孔反射，咽反射正常，肱二头肌反射（+），肱三头肌反射（+），桡反射（+），膝反射（+），踝反射（+）。病理反射：Hoffmann征、Babinski征、Oppenheim征、Gordon征、Chaddock征未引出，脑膜刺激征阴性。4一、病史简介既往史：足月顺产，有窒息抢救史，出生1月时因肺炎在当地医院住院 治疗3周，后续有反复肺炎病史。用药史： 1、头孢克洛 70mg，po，tid(2017.12.05-2017.12.09) 2、丙戊酸钠口服液 1ml，po，bid(2017.12.02-2017.12.09)家族史：父母均体健，否认“癫痫” 、“地中海

4、贫血”等遗传病史。入院诊断： 1、抽搐(待查) 2、运动发育迟缓 3、精神发育迟缓。出院诊断： 1、癫痫（婴儿痉挛症）2、精神发育迟缓 3、运动发育迟缓。5二、治疗经过D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10发作次数0112+21+311110发作表现点头拥抱样，3-4簇每分钟，约数分钟自行缓解。带药出院丙戊酸11.5mg/(kg.d)，分bid17mg/(kg.d)，分bid口服VitB650mg,iv.drip,qd咳嗽+痰鸣氨溴特罗+小儿伪麻美芬+雾化硝西泮0.625mg，po，qd泼尼松1.5mg/(kg.d)B6 14.11um/L丙戊酸37ug/ml未闻及痰鸣音诊断为：婴儿痉挛综

5、合征6三、问题讨论（一）婴儿痉挛综合征用药治疗方案分析？（二）维生素B6在治疗婴儿痉挛症合理性分析？7（一）婴儿痉挛综合征用药治疗方案分析？婴儿痉挛症又称West综合征 癫痫性脑病。通常发病年龄于3-12个月，病因复杂多样，从病因角度可分为症状性、隐源性和特发性，是脑损伤的年龄依赖性反应。表现为：短暂的对称性的颈部、躯干和四肢肌肉的收缩，持续时间可达数秒，成簇发生。 诊断要点：癫痫性痉挛发作、脑电图高度失律和精神运动发育障碍三联征。预后：临床较常见的癫痫性脑病（难治性癫痫），总体预后不良，可能发展成为Lennox-Gastaut综合征。定义：8诊断要点：临床症状发病年龄：7个月表现：点头拥抱样

6、发作，呼之不应，成簇发作，每分钟约3-4簇，持续约数分钟后可自行缓解。脑电图高度失律异常小儿脑电图，呈高幅节律紊乱，监测到20余次痉挛发作。共发病：精神发育迟缓运动发育迟缓临床出现两次（间隔至少24h）非诱发性癫痫发作时就可以确诊为癫痫。婴儿痉挛症临床诊疗指南，癫痫病分册2015版9突发突至、短暂一过性、自限性。West综合征不伴结节性硬化伴有结节性硬化ACTH和泼尼松，或氨己烯酸作为一线治疗药物。氨己烯酸作为一线，若无效，再给予ACTH或泼尼松。不建议或慎用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠等药物。1、临床诊疗指南癫痫病分册2015版 2、新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识。国内治疗方案：10结

7、节性硬化 结节性硬化（TS）是一种常染色体显性遗传病，与两个基因有关，一个基因TSC1定位在第9号染色体长臂上，另一个基因TSC2定位于16P13.3，靠近成 人多囊肾病基因【1】。临床特征表现：面部皮脂腺瘤、癫痫发作和智能减退。头颅CT或：颅内出现结节性钙化。诊断标准：主要指标二级指标三级指标1、伍国富. 结节性硬化合并婴儿痉挛症1例分析J. 中国当代医药, 2012, 19(25):155-155.2017.12.13脑部MR平扫及增强未见明确异常，未能诊断为伴有结节性硬化。11West综合征不伴结节性硬化伴有结节性硬化ACTH和泼尼松，或氨己烯酸作为一线治疗药物。氨己烯酸作为一线，若无效

8、，再给予ACTH或泼尼松。不建议或慎用卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠等药物。1、临床诊疗指南癫痫病分册2015版 2、新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识。国内治疗方案：12WS发病原因不明确，尚未有动物模型模拟。猜测：细胞内电解质比的改变、低血糖或者细胞内低血糖、免疫调节或抑制。有文章认为：HPA轴作用引起的婴幼儿痉挛症，也解释了为什么ACTH或皮质激素治疗婴儿痉挛症的疗效。CRH的生成和释放可能导致神经过度兴奋（特别是脑干和边缘系统），在婴儿不成熟的大脑，会更容易促进婴儿痉挛症的进展。治疗：在HPA轴中，ACTH负反馈于CRH抑制CRH的合成和释放，从而控制肌阵挛，可能与受体水平或特殊离子通

9、道有关。药物治疗机制：2010年美国婴儿痉挛共识报告132015+ILAE儿科专家组报告：小儿癫痫的管理建议14一项婴儿非结节硬化痉挛的短期研究发现，促皮质激素和皮质激素的疗效比氨己烯酸更好【1】。而氨己烯酸对结节硬化痉挛症的疗效更好【1、2】。1、 Gupta R, Appleton R. Corticosteroids in the management of the paediatric epilepsiesJ. Archives of Disease in Childhood, 2005, 90(4):379-84.2、 Lux A L, Edwards S W, Hancock E,

10、 et al. The United Kingdom Infantile Spasms Study comparing vigabatrin with prednisolone or tetracosactide at 14 days: a multicentre, randomised controlled trialJ. Lancet, 2004, 364(9447):1773-1778.15Surabhi C, Anupama B, Roli B, et al. West Syndrome: Response to ValproateJ. Frontiers in Neurology,

11、2012, 3:166.小儿科杂志-前瞻性试验39.5%28.5%58%40%丙戊酸激素16国外药物治疗方案目前不足证据证明激素在短期治疗新生儿痉挛症是否和ACTH一样有效。ACTH在短期治疗婴儿痉挛症比氨己烯酸更加有效，但除外伴有结节性硬化症。小剂量20-30IU 和大剂量150IU/m2ACTH治疗WS很可能是等效的。暂无证据显示其他治疗药物如丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯等或联合治疗方案在短期治疗婴儿痉挛症的有效性。尽早干预治疗会带来更长期发展的结局。2012年AAN+CNS循证指南更新：婴儿痉挛的药物治疗。尽早治疗、激素治疗、药物监护。17促皮质激素：ACTH结构：39个氨基酸的多肽，刺激

12、肾上腺皮质分泌糖皮质激素、盐皮质激素和雄性激素。不良反应：过敏反应、胃溃疡、水钠潴留、低钾血症、高血压、充血性心衰、脑萎缩、生长抑制。注意事项：促皮质激素不可用氯化钠溶解或稀释，应用葡萄糖稀释滴注。1、上海第一生化促皮质激素说明书 2、美国剂量手册适应症：活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮等胶原性疾患；严重的支气管哮喘、严重皮炎等过敏性疾病及急性白血病、何杰金氏病【1】。（暂无用于婴儿痉挛症）用法用量：足月新生儿肾上腺素分泌不足/诊断或2岁替代疗法：15ug/kg/dose 【2】。该患儿促肾上腺皮质激素46.20pmol/L，高于正常值（0-10.12pmol/L）18人工合成的ACT

13、H比天然的ACTH不良反应要多。日本长期的经验性治疗标准：ACTH剂量：0.25mg/d（10IU/d）治疗8周，与世界各地的治疗方案相比，这治疗方案可以使50-80%的患者得到完全控制，但这个剂量引起脑萎缩的不良反应也是不可以避免的【1】。Fukuyama Y. Infantile spasms. In: Hara T, Hirai T, Fukuyama Y, editors. Epilepsy: its clinic and the research. Tokyo: Igaku Shoin; 1974. p. 16488 (in Japanese).190.005mg(=0.2IU)/k

14、g/d,2-3周，发作和脑电图得以控制，1-2周内剂量渐减为零。如果治疗无效，进行第二个疗程，将剂量渐加至0.025mg(=1.0IU)/kg/day 治疗两周。第一疗程控制痉挛和高度节律失常患者17人（55%），第二疗治疗中剩下的14名患者有8名患者的痉挛得以控制。无显著性不良反应出现。剂量比从前治疗方案小。Fukuyama Y. Infantile spasms. In: Hara T, Hirai T, Fukuyama Y,editors. Epilepsy: its clinic and the research. Tokyo: Igaku Shoin;1974. p. 16488

15、(in Japanese).Oguni H, Yanagaki S, Hayashi K, et al. Extremely low-dose ACTH step-up protocol for West syndrome: Maximum therapeutic effect with minimal side effectsJ. Brain & Development, 2006, 28(1):8-13.方案：结果：续上20激素治疗：泼尼松剂量：治疗婴儿痉挛症泼尼松1.5-2mg/kg/d口服，短程治疗3-8周，长程治疗为4-6个月【1】。冲击疗法20mg/(kg.d)5天，后改为强的松口

16、服1-2mg/(kg.d)8-12周【3】。1、第7版诸福棠实用儿科学2、泼尼松说明书 3、杨艳晓. 甲强龙冲击治疗婴儿痉挛症的疗效评价J. 中国社区医师, 2017, 33(16):21-22.作用机制：同ACTH，间接负反馈于CRH。不良反应：过敏反应、胃溃疡、水钠潴留、低钾血症、高血压、充血性心衰、生长抑制。适应症：过敏性与自身免疫性炎症疾病、结缔组织病、系统性红斑狼疮、重症多肌炎、急性白血病、严重支气管炎【2】。21氨己烯酸药品作用时间是看GABA转氨酵素之再合成之速率而定，而非以血浆中药品浓度而定。作用机制：氨己烯酸使GABA氨基转移酶的选择性非可逆性抑制剂，减少GABA氨基转移酶破

17、坏GABA，增加GABA在脑内的浓度，由于GABA在脑内为抑制性传导物质，从而可缓解癫痫的发作。氨己烯酸对治疗婴儿痉挛症是有价值的。在192名婴儿痉挛症患儿中使用氨己烯酸单药治疗，平均随访7.6个月后发现有131人的发作症状完全停止；37人发作频率减少，24人症状无改善（其中一名用药后病情加重）【1】。1、马丁代尔，第35版。22儿童初始剂量：20mg/(kg.d) 【1】维持剂量：10-15kg 每日剂量0.1-1g/d10-30kg 每日剂量1-1.5g/d30-50kg 每日剂量1.5-3g/d50kg 每日剂量2-3g/d美国剂量手册【2】婴儿1M-2Y ：起始50mg/(kg.d)，

18、bid;递增25-50mg/(kg.3d)根据耐受和疗效。最大剂量150mg/(kg.d)，bid。停药：递减，25-50mg/(kg.d)每3-4天。不良反应：不良反应发生率约为50%，最常见为困倦、疲乏、儿童中兴奋和激动更为常见。黑框提示1/3患者出现不可逆性视野缺损，英国CMS认为只有在其他联合药物治疗方案都无法奏效时才能由专科医师开具处方。 【1】1、喜保宁说明书 2、美国剂量手册氨己烯酸用法用量：2324患儿可选择治疗方案：一线药物：首选ACTH 或糖皮质激素，备选氨己烯酸。添加药物：丙戊酸、硝基安定、托吡酯。该患儿治疗方案：醋酸泼尼松片 1.5mg/(kg.d)，po，qd。丙戊酸

19、钠口服液 17mg/(kg.d)，po，bid。 硝西泮片0.09mg/(kg.d)，po，bid。药物治疗方案合理性评价推荐维持剂量：20-30mg/(kg.d)，bid/tid。监测血药浓度。合理。合理，推荐： 0.125mg/kg，q12【1】1、马丁代尔，第35版。25用药监护：不良反应监护泼尼松消化道溃疡、高血压、高血糖、库欣综合征、免疫抑制。监测血压、血糖，预防感染，预防消化道溃疡（麦滋林）、预防缺钙（碳酸钙D3）等。丙戊酸震颤、恶心、呕吐、血小板较少、肝毒性、高氨血症、内分泌失调（女性为主）。有机酸血症、线粒体病慎用。定期监测丙戊酸血药浓度50-100mg/L。定期复查肝功能、血

20、常规。硝西泮嗜睡、无力、头痛、便秘，偶见皮疹、肝损害、骨髓抑制、呼吸道分泌物增多【2】。每日观察有无皮疹出现，定期检查血常规、监测肝功能。有报道吞咽困难或食物溢入气管导致窒息【1】。1、马丁代尔第 35版2、诸福棠儿科学26小结（一）婴儿痉挛症的发病病因不明，其中可能与CRH 引起神经兴奋有关。目前治疗婴儿痉挛症的一线药物为ATCH、糖皮质激素、氨己烯酸，可添加治疗药物丙戊酸、硝基安定、托吡酯。对于非结节性婴儿痉挛症，ATCH或糖皮质激素疗效更由于氨己烯酸。治疗婴儿痉挛症应尽早治疗、激素治疗并给予药物监护。27三、问题讨论（一）婴儿痉挛综合征用药治疗方案分析？（二）维生素B6在治疗婴儿痉挛症合

21、理性分析？28二、治疗经过D1D2D3D4D5D6D7D8D9D10发作次数0112+21+311111发作表现点头拥抱样，3-4簇每分钟，约数分钟自行缓解。带药出院丙戊酸11.5mg/(kg.d)，分bid17mg/(kg.d)，分bid口服VitB650mg,iv.drip,qd咳嗽+痰鸣氨溴特罗+小儿伪麻美芬+雾化硝西泮0.625mg，po，qd泼尼松1.5mg/(kg.d)B6 14.11umol/L丙戊酸37ug/ml未闻及痰鸣音诊断为：婴儿痉挛综合征29维生素B6（Pyridoxine）：吡哆醇性质：水溶性维生素，主要参与氨基酸、糖、脂肪代谢中起重要作用，血红蛋白的形成过程也需要维

22、生素B6。临床应用：维生素B6补充、异烟肼过量引起的周围神经炎、婴儿惊厥、减轻妊娠或化疗引起的呕吐、新生儿遗传性维生素B6依赖综合征。不良反应：维生素B6在肾功能正常时几乎不产生毒性，罕见过敏反应，若每天应用200mg,持续30天以上，可致依赖综合征。孕妇接受大量维生素B6，可致新生儿产生维生素B6依赖综合征。药物过量：可引起严重神经感觉异常，进行性手脚麻木不灵活，停药后可缓解。30维生素B6依赖性癫痫：新生儿初始剂量50-100mg；维持：口服50-100mg/d【1】。维生素B6依赖型癫痫是一种常染色体隐性遗传病，伴随中枢性GABA浓度减低和中枢性谷氨酸盐浓度升高，终生补充维生素B6可以控

23、制癫痫症状，但是今生发育迟缓仍会存在的。1、美国剂量手册诊断：对于反复癫痫发作的儿童，给予维生素B6口服30mg/(kg.d)治疗7天或静脉给予50-100mg的B6后，可停止癫痫发作。停药后，癫痫会复发。维生素B6依赖型癫痫31该患儿维生素B6血清浓度：14.11umol/L。（14.6-72.9umol/L。）1、李军, 刘菁, 武美艳,等. 血清B族维生素含量与癫痫相关性分析J. 中华临床营养杂志, 2014, 22(5):285-287.32维生素B6在治疗癫痫的作用机制谷氨酸（兴奋性）GABA（抑制性）维生素B6辅酶焦富勇, Taku. 静脉输注大剂量盐酸吡哆醇治疗小儿惊厥的疗效观察

24、J. 中国实用儿科杂志, 1995(5):291-292.脱羧酶促进谷氨酸合成GABA33实验组：使用维生素B6 + 硫噻嗪治疗。维生素B6剂量为150-300mg/(kg.d)对照组：维生素B6+安慰剂。结果：对照组没有任何治疗反应。Debus O M, Kurlemann G, Group S. Sulthiame in the Primary Therapy of West Syndrome: A Randomized Double-blind Placebo-controlled Add-on Trial on Baseline Pyridoxine MedicationJ. Epil

25、epsia, 2004, 45(2):103-8.单药维生素B6治疗婴儿 痉挛症有效性341、毛开新. 口服大剂量维生素B6辅助治疗小儿难治性癫痫疗效分析J. 实用医学杂志, 2010, 26(20):3791-3793.2、薛姣, 杨志仙, 吴晔,等. 维生素B6反应性婴儿痉挛临床特征及预后分析J. 中华儿科杂志, 2016, 54(2):141-144.毛开新【1】：难治性癫痫82例（婴儿痉挛症22例），治疗组比对照组在原治疗方案上加用维生素B6 30-50mg/(kg.d)，3次口服，8-12周，治疗组癫痫控制率94.74%，疗效优于对照组，无任何副作用发生。薛姣等【2】：10例婴儿痉挛症，发病年龄3.5-8个月，表现为痉挛+高度失律。给予维生素B6治疗量10mg/(kg.d)；9例在1.5月后癫痫消失，随访2个月-3年3个月中，10例癫痫发作均可控制，一例停药，9例服用维生素B6（0.4-10mg/(kg.d)），其中3例需联合