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文档简介

1、药物代谢动力学专题医学知识宣讲药物代谢动力学专题医学知识宣讲学习目标掌握:药物跨膜转运的特点;简单扩散的规律;药物的体内过程;首关消除;肝肠循环;一级/零级消除动力学及特点;主要药动学参数的定义与意义。熟悉:药物在不同酸碱环境中解离度的计算;血浆蛋白结合型药物的特点;药酶与药酶的诱导与抑制。了解:房室模型;时量曲线;多次给药的时量曲线和稳态浓度。学习目标掌握:药物跨膜转运的特点;简单扩散的规律;药物的体内 药物代谢动力学(pharmacokinetics,PK): 简称药动学,研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。 药物从进入机体至排出体外

2、的过程称药物的体内过程,也称人体对药物的处置(disposition)过程。 药物代谢动力学(pharmacokinetiBoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物药物的体内过程BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACT第一节 药代动力学的生物学基础一、药物跨膜转运 药物要达到作用部位,必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称药物的跨膜转运(tra

3、nsport) 。(一)生物膜的结构与功能第一节 药代动力学的生物学基础一、药物跨膜转运医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件1.非载体转运特点:药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运,不需载体、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。 分为滤过和简单扩散,多数药物按后者进行转运。(二)药物转运方式1.非载体转运特点:药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运,不需载1.滤过(filtration, 水性扩散): 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性信道)而扩散。1.滤过(filtration, 水性扩散): 小分子药物可毛细血管内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过 毛细血管

4、内皮孔道约40,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过 简单扩散的特点: 转运速度与脂溶度(lipid solubility)成正比; 顺差转运,不耗能; 转运速度与浓度差成正比 ; 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。无需载体无饱和性无竞争性简单扩散的特点: 转运速度与脂溶度(lipid solubi药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式:解离型药物,极性高,脂溶性小,较难扩散;非解离型药物,极性低,脂溶性大,易扩散。药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式:简单扩散顺差转运不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性简单扩散简单扩散的条件:脂溶性、解离度、浓度差。

5、绝大多数药物为弱酸性或弱碱性,均有解离型与非解离型,后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明(H-H方程) HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lgH+A-HAH+A-HAA-HAA-HAA-HA简单扩散的条件:脂溶性、解离度、浓度差。H+A-H10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时: A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即 A-HA非解离型 解离型解离型非解离型BH+ B pKa:是指弱酸或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。10 pH-pKa = 即 离子障(ion trap

6、ping):非离子型(分子型)药物极性低,亲脂,可以自由透过生物膜,而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。 H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+离子障(ion trapping):非离子型(分子型)药物极医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件例:水杨酸(弱酸)pKa=3.4,在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中,解离型与非解离型的比例分别是多少? 胃液中:10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中:10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1HA A- HA A- 胃中: 酸性药物,A少,HA多,药物易于从胃向血液转运。血中:酸性药物

7、,A多,HA少,药物不易于从血液向胃中转运,所以吸收多。HA A- HA A- 胃中: 酸性药物,苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时,pH值大于pKa,A-增多,即解离型多,重吸收减少,药物排泄加快,中毒时碱化尿液。苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 简单扩散的规律:1.弱酸药在酸性体液中,或弱碱药在碱性体液中的解离度小,药物易通过生物膜扩散转运;2.当生物膜两侧pH值不等时,弱酸药易由较酸侧进入较碱侧,弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 弱酸药(巴比妥类、阿司匹林)可由胃中转运到较碱的血浆中去,而弱碱药(吗啡、利血平)则很少自胃中吸收。简单扩散的规律:

8、简单扩散的规律:3.细胞外液(pH=7.4)较细胞内液(pH=7.0)为碱,所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 碱化体液后,可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散,有利于解除弱酸药中毒(巴比妥类)。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少,有利于弱酸药经肾排泄。简单扩散的规律:(二)载体转运1.主动转运(active transport) 又称逆流转运 特点: 逆差转运:逆浓度梯度通过细胞膜; 需载体:细胞膜为转运提供载体; 消耗能量; 具有饱和性、竞争性。(二)载体转运1.主动转运(active transpor主动转运逆差转运消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性主动转运2.易化扩散顺

9、差转运不消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性2.易化扩散医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件通道蛋白载体蛋白通道蛋白载体蛋白通道蛋白和载体蛋白有什么不同? 通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方,通道蛋白是过江隧道,载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制,大家跑快点就是了;而载体蛋白会受限制一次只能运一个。而且,渡船送过河了还要再返回岸才能再装船运送,耗时长。 所以,此二者相比,主要区别还在运输效率上。通道蛋白和载体蛋白有什么不同? 转运方式浓度(电位)差需载体耗能简单扩散 滤 过 易化扩散顺 主动转运被动转运顺 顺 + 逆 + + 转运方式浓度(电位)差需载

10、体耗能简单扩散 滤 过 易化扩第二节 药物的体内过程 吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion)第二节 药物的体内过程 吸收(AbsorptiBoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTION“RECEPTORS”TISSUE RESERVOIRSSYSTEMIC CIRCULATIONFree DrugBound DrugABSORPTIONEXCRETIONBIOTRANSFORMATION代谢物BoundFreeFreeBoundLOCUS OF ACTRoutes of administrat

11、ionOral(po)Intramuscular (im)Intraperitoneal (ip)Intravenous (iv)InhalationIntracerbroventricular (icv)TopicalOralIMInhalationIVIPICVRoutes of administration二、药物的吸收吸收:药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点:(一) 口服给药 (Oral ingestion) 最常用的给药途径; 吸收部位主要在小肠; 停留时间长,吸收面积大; 毛细血管壁孔道大,血流丰富; pH58,对药物解离影响小。二、药物的吸收吸收:药物自用

12、药部位进入血液循环的过程。医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件 药物在胃肠吸收途径为:胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时,经过灭活代谢,进入体循环的药量减少,称首关效应(first-pass effect)。作用部位肠壁门静脉肝脏 药物在胃肠吸收途径为:胃肠粘膜 毛细血管 门代谢代谢粪作用部位 检测部位肠壁门静脉首关效应(First-pass effect)代谢代谢粪作用部位 肠壁门静脉首关效应(First-pass(二)吸入 肺泡表面积大(200m2)、血流量大。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。(三)局部用药 完整皮肤吸

13、收能力很差,一般药物经皮吸收的较少,但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。(四)舌下给药 吸收面积小,但可避免或减少首过消除。(二)吸入(五)注射给药1. 静脉给药 (Intravenous): 直接将药物注入血管; 2. 肌肉注射 (Intramuscular): 被动扩散滤过,吸收快而全;大多水溶性药可滤过;3. 皮下注射 (subcutaneous)4. 腹腔注射 ( intraperitoneal )5. 脑室内给药 (icv )(五)注射给药 注射给药 药物通过毛细血管壁进入血液循环,一般吸收快而完全。 影响注射吸收的因素: 1.制剂的溶解度; 2.局部组织的血流量。

14、注射给药The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes of drugs administrationThe relationship between drugs三、药物的分布(distribution) 药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。 一般来说:组织血流量大者,药物分布的较快;组织对药物亲和力高者,药物分布的较多。 影响分布的因素: 脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、pH值、各种屏障等。 三、药物的分布(distribu

15、tion) 影响分布的因素:(一)器官血流量:首先向血流量大的器官分布,然后向其他组织转移,这种现象称为再分布(redistribution)。肝、肾、脑等血流量大;脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。(一)器官血流量:首先向血流量大的器官分布,然后向其他组织转(二)血浆蛋白的结合:酸性药物多与清(白)蛋白结合,碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率:治疗量时,在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。(二)血浆蛋白的结合:酸性药物多与清(白)蛋白结合,碱性药物结合型药物的特点: (1)不能通过细胞膜,不易从肾小球滤过; (2)暂时失去药理活性; (3)结合是疏松、可逆的; (

16、4)具有饱和性和竞争性。华法林(抗凝血药): 结合99% 游离1%华法林保泰松: 结合98% 游离2%出血血浆蛋白结合型药物的特点:华法林(抗凝血药): 结合99% 游离(三)组织细胞结合:某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度:碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。(四)体液的pH值和药物的解离度;(三)组织细胞结合:某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使(五)体内屏障 1. 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密,外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透,脂溶性高或分子量小的药物可透过。(五)体内屏障Blood-br

17、ain barrier limits drug access to brainBlood-brain barrier limits dru血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB) 由毛细血管壁和N胶质细胞构成 血脑屏障 由毛细血管壁和N胶质细胞构成 (五)体内屏障: 2. 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别,一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 3. 血眼屏障:一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药(五)体内屏障:四、药物的代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢(metabolism)或生物转化(biotransformation)。 主要在肝进行,能将脂溶

18、性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消除(elimination)。四、药物的代谢 (一)药物代谢方式: 相反应:氧化、还原或水解。通常使药物失效,但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应:结合。结合后的产物药理活性降低或消失,水溶性增加易经肾排出。 医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件代 谢I 相II 相药物结合药物无活性 活性或结合结合药物亲脂 亲水 排泄代 谢I 相II 相药物结合药物无活性 活性或结合结合(二)药物代谢酶系: 药酶:主要是肝微粒体混合功能氧化酶系,又称单加氧酶,主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系,简称CYP。 特性:专

19、一性低,易饱和,个体差异大,易受药物的诱导或抑制。(二)药物代谢酶系:(三)药物代谢酶的诱导与抑制: 1. 药酶诱导剂:是指能诱导提高药酶活性的药物,是药物产生耐受性的原因之一, 如苯巴比妥。 2. 药酶抑制剂:是指能降低、抑制药酶活性的药物,如氯霉素。(三)药物代谢酶的诱导与抑制:四、排泄(excretion) 血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。 (一)肾脏排泄:肾脏是主要的排泄器官 1.肾小球滤过: 2.肾小管分泌: 3.肾小管重吸收: 脂溶性药物重吸收多,水溶性药物重吸收少; 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度,减少其重吸收,因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱

20、性尿液中解离多,重吸收少,排泄多; 弱碱性药物在酸性尿液中解离多,重吸收少,排泄多。四、排泄(excretion) 血浆中 (二)消化道排泄:包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解,游离药物被重吸收;这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环(hepatoenteral circulation)。 (三)其他途径的排泄 乳腺排泄:由于乳汁略呈酸性又富含脂质,所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他:肺、泪液、汗腺等。 (二)消化道排泄:包括胃肠道分泌和胆道排泄。55 Liver GutFeces excretion Por

21、tal vein 胆汁排泄 和 肝肠循环Bile duct55 Liver GutFeces excretion Po (二)消化道排泄:包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解,游离药物被重吸收;这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环(hepatoenteral circulation)。 (三)其他途径的排泄 乳腺排泄:由于乳汁略呈酸性又富含脂质,所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他:肺、泪液、汗腺等。 经皮肝穿刺胆道引流术 (二)消化道排泄:包括胃肠道分泌和胆道排泄。 第二节 药代动力学的数学基础BoundFr

22、eeLocus of action“receptors”Systemic circulationFree DrugBound DrugAbsorptionExcretionBiotransformatiuonFreeBoundTissue reservoirs第二节 药代动力学的数学基础BoundFreeLocus 房室模型Compartent model 视身体为一系统,按动力学特点分若干房室; 为假设空间,与解剖部位或生理功能无关; 转运速率相同的部位均视为同一房室; 因药物可进、出房室,故称开放性房室系统。 房室模型Compartent model 视身体为一系统 一室模型:假定给药后可

23、立即均匀地分布到机体的各个部位,在体内分布迅速达到平衡。 二室模型:假定机体由两个房室组成,既中央室和周边室,药物进入体内首先分布到中央室,然后再分布到周边室。 医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件开放性一室模型CtlgCt*体内D0ke开放性一室模型CtlgCt*体内D0ke开放性二室模型Blgct消除项分布项A外周室中央室D0k21k10k12开放性二室模型Blgct消除项分布项A外周室中央室D0k外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k21k10一室模型二室模型外周室一室模型与二室模型比较体内D0ke中央室D0k12k2二、速率类型 =k Cn dCdt体内药

24、物浓度随时间变化的关系:(米-曼氏方程) 单位时间内血药浓度的瞬时变化率,即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度(C)和消除速率常数(k )成正比。 n是微分方程中的阶次,n=1时为一级速率过程;n=0时为零级速率过程。二、速率类型 (一)、一级速率类型 是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除(恒比消除)。其方程式为; =ke C 将上式积分得 Ct = C0 e-ke t e(自然对数的底)2.7183换算成常用对数 lgCt = lgC0 - t t = lg dCdtke2.303C0Ctke2.303 消除速率常数(ke) : 表示体内药量瞬时消除的百分率,用h-1或min-1表示,

25、不表示单位时间内消除的实际药量。如ke0.1 h-1,表示体内剩余药量中每小时有10被消除。因为药量是不断地从体内消除,体内剩余药量时刻变化着,故单位时间内实际消除的药量随时间递减。(一)、一级速率类型 是指体内药物在单位时间内以恒定的 t = lg 当Ct =1/2C0 时 ,t = t1/2 则: t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2 =C0Ctke2.303ke2.303ke2.303ke0.693 t = lg 药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比t1/2 倍数 体内剩余分数 体内剩余百分比 0 1 100 1 1/2 50 2 1/4 25 3 1/8 12.5

26、4 1/16 6.25 5 1/32 3.125 6 1/64 1.56 7 1/128 0.78药物经过若干t1/2 后体内剩余百分比 按一级速率过程消除的药物,经过5个t1/2,体内药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注,经过5个t1/2基本可达Css 按一级速率过程消除的药物,经过5个t1/2,体内药物在体内蓄积和从体内消除时程 87.5% 94% 97%药物在体内蓄积和从体内消除时程 87.5% 94% 大多数药物在常用量时,按一级速率过程消除。特点:1.每一药物都有特定的ke (恒比消除);2.消除半衰期恒定,每一药物有特定(不依赖剂量)的t1/2;3.一次给药,经

27、过45个t1/2 后,认为药物从体内基本清除;4.规则重复给药,经过45个t1/2 后,血药浓度达到稳态浓度(Css)。 大多数药物在常用量时,按一级速率过程消除。 (二)零级速率过程是指血浆药物按恒定的速率进行消除,其速率与血药浓度无关,不呈比例消除。多数情况下是药量过大,超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为: = -kC0 = - k0 积分得t = C0 - k0 t , t = 当:Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值,实际是机体消除药物的最大速度。dCdtC0Ctk00.5C0k0 (二)零级速率过程dCdtC0二、零级消除动力学是指血浆药物按

28、恒定的速率(量)进行消除。多数情况下是药量过大,超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为: dC/dt = - k C0 = - k0 积分得t = C0 - k0 t , t = 当:Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值,是机体消除药物的最大速度。C0Ctk00.5C0k0药物一级消除动力学过程 t1/2 血药浓度(mg/L) 100 1 50 2 25 3 12.5 4 6.25 5 3.13 6 1.56 7 0.78药物零级速率过程 时间(h) 血药浓度(mg/L) 时间(h) 血药浓度(mg/L) 0 100 7 30 1 90 7.5 25 2

29、80 8 20 3 70 9 10 4 60 5 50 6 40消除 5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h二、零级消除动力学是指血浆药物按恒定的速率(量)进行消除零级速率过程的特点1. 血浆药物按恒定的速度(量)进行消除(恒量消除),其消除速度与血浆浓度无关;2. t1/2不恒定(依赖剂量的t1/2);3. 停药后,药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4. 重复给药,血浆药物浓度超比例地增加,非常容易引起蓄积中毒。零级速率过程的特点 包括零级和一级速率过程在内的混合型消除过程。该消除过程在高浓度时为零级过程;低浓度时为一级过程。 米-曼速率过

30、程 包括零级和一级速率过程在内的混合型消除过程。该消除过?思考 某一催眠药(在体内按一级速率消除), t1/2为1h,一次给药后,血浆药物浓度为100mg/L,患者立即入睡,当病人醒来时,血中浓度12.5mg/L,请问其睡了几个小时?如果剂量增加一倍能多睡几个小时?100mg50mg25mg1h12.5mg1h1h200mg100mg50mg1h25mg1h1h1h12.5mg?思考 某一催眠药(在体内按一级速率消除), t1/2为三、药代动力学基本参数(一)速率常数ke:一级消除速率常数k0:零级消除速率常数三、药代动力学基本参数(一)速率常数ke:一级消除速率常数(二)消除半衰期(half

31、 -life,t1/2) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。t1/2 =ke0.6930.5C0k0t1/2 =一级速率消除半衰期零级速率消除半衰期(二)消除半衰期(half -life,t1/2)t1/2 药物消除半衰期的意义: 1. 反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢; 2. 预测连续用药达到Css的时间; 3. 预测停药后药物的消除时间; 4. 确定合适的给药间隔时间。医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件(三)表观分布容积(Vd) 当分布达到平衡时,药物在体内以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量(A)与血浆药物浓度(C)之比。 Vd = 单位:L或L/kgA(m

32、g)C0(mg/L)(三)表观分布容积(Vd)A(mg)C0(mg/L)如:A药:体内药量600g,血药浓度3g/L, Vd = 600/3 = 200L B药:体内药量600g ,血药浓度120g/L, Vd = 600/120 = 5L(Vd)的生理意义及应用:1.用来估算血容量及体液量;2.反应药物分布的广泛性或与组织结合的程度;3.根据药物分布容积调整剂量。 血浆3L 细胞间液11L 细胞内液32L70kg体重,全身总体液量:46L 血浆3L 细胞间液11L 细胞内(四)清除率(clearance,CL) CL= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 单位:ml h-1 总清

33、除率 Cls = Cl肝 Cl肾 Cl其他ke0.693t1/20.693t1/20.693Vd机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。(四)清除率(clearance,CL)ke0.693t1/(五)血药浓度-时间曲线下面积曲线下面积(AUC,area under the curve) :血药浓度随时间变化的积分值;代表药物被吸收的总量。(五)血药浓度-时间曲线下面积一、一次给药的药时曲线下面积药-时关系:血药浓度随时间的推移而变化的关系。峰浓度(Cmax):药物在体内达到的最高浓度。达峰时间(Tmax):用药后达到药峰浓度的时间。 tCmaxTmax血药浓度(mg/L)一、一次给药的药时曲线下面积药-时关系:血药浓度随时间的推医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件药-时曲线 时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCMECTmax血药浓度(mg/L)吸收分布相药-时曲线 时间代谢排泄相Cmax潜伏期持续期残留期MTCM医学药物代谢动力学专题医学知识宣讲专题培训课件二、多次给药的稳态血浆浓度(非血管给药)多次给药的时-量曲线(Css.max:峰浓度;Css.min:谷浓度)二、多次给药的稳态血浆浓度(非血管给药)多次给药的时-量曲线二、多次给药的稳态血浆浓度(静脉给药)Ct MTC MECt1/2t1

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