糖尿病周围神经病变的规范化管理课件

1、糖尿病周围神经病变的规范化管理糖尿病周围神经病变的规范化管理1糖尿病周围神经病变的规范化管理糖尿病周围神经病变的规范化管理内 容 糖尿病神经病变分类及机制糖尿病神经病变的管理一级预防-DPN筛查及危险因素控制二级预防-症状控制及策略三级预防-并发症的预防糖尿病周围神经病变的规范化管理2内 容 糖尿病神经病变分类及机制糖尿病周围神经病变的规范化糖尿病神经病变的定义ADA定义:Complex syndrome of neurological abnormalities caused by the metabolic and vascular complications of diabetes.由糖

2、尿病相关的代谢异常和血管并发症导致的神经系统异常的综合征 国际上统一对DPN的简单定义： 排除其他原因导致的糖尿病患者出现末梢神经损伤的症状或体征糖尿病周围神经病变的规范化管理3糖尿病神经病变的定义ADA定义:Complex syndro糖尿病神经病变分型糖尿病周围神经病变的规范化管理4糖尿病神经病变分型糖尿病周围神经病变的规范化管理4糖尿病神经病变的管理-一级预防（筛查）踝反射振动觉 压力觉 针刺痛觉 温度觉操作目的深反射检查，针对胫神经的传导功能深感觉评估。初步评估粗感觉纤维的功能深感觉评估。初步评估粗感觉纤维的功能浅感觉评估，初步评估细感觉纤维的功能浅感觉评估，初步评估细感觉纤维的功能判

3、断标准当双侧踝反射同时出现减弱或消失时判断为阳性；只有单侧出现踝反射减弱、消失、亢进和正常时均判断为阴性。 记录患者回答错误的次数。在每侧3次询问中，患者回答错误2次或3次全错，即判断为该侧振动觉缺失，患者回答错误0次或1次，即判断为该侧振动觉存在。任意一侧振动觉缺失，即判断阳性；双侧振动觉存在，则判断为阴性。 记录患者未感受到压力觉部位。在每侧3个部位的检查中，只要有1个部位患者未感觉到压力觉，即判断该侧压力觉缺失；3个部位均能感受到压力觉，则判断该侧压力觉存在。任意一侧压力觉缺失，即判断为阳性；双侧压力觉均存在，则判断为阴性。 任意一侧针刺痛觉缺失，即判断为阳性；双侧针刺痛觉均存在，则判断

4、为阴性。 记录患者温度觉正常或异常。任意一侧温度觉异常，即判断为阳性；双侧温度觉正常，则判断为阴性。 糖尿病周围神经病变的规范化管理5糖尿病神经病变的管理-一级预防（筛查）踝反射振动觉 压力觉 CDS-DPN筛查流程糖尿病周围神经病变的规范化管理6CDS-DPN筛查流程糖尿病周围神经病变的规范化管理6糖尿病自主神经病变的筛查Neuroendocrinology 2013;98:267280 糖尿病周围神经病变的规范化管理7糖尿病自主神经病变的筛查Neuroendocrinology糖尿病神经病变危险因素 高血糖 年龄 糖尿病病程 吸烟 高血压高甘油三酯肥胖饮酒高身高Deshpande. Phy

5、s Therapy 88: 1254-1264, 2008EURODIAB糖尿病周围神经病变的规范化管理8糖尿病神经病变危险因素 高血糖Deshpande. Phy强化降糖对DPN的效应糖尿病周围神经病变的规范化管理9强化降糖对DPN的效应糖尿病周围神经病变的规范化管理9糖尿病强化治疗对DPN发生和进展的作用糖尿病周围神经病变的规范化管理10糖尿病强化治疗对DPN发生和进展的作用糖尿病周围神经病变的规DCCT研究中强化治疗组的1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险降低并发症A1c降低2带来的风险降低（）视网膜病变63肾病54神经病变60Adapted from Diabetes Control

6、and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993;329:977-986.糖尿病周围神经病变的规范化管理11DCCT研究中强化治疗组的1型糖尿病患者微血管并发症的发生EDIC 研究DCCT结束后神经病变（MNSI2)的随访（8年）糖尿病

7、周围神经病变的规范化管理12EDIC 研究DCCT结束后神经病变（MNSI2)的随访2型糖尿病患者慢性并发症及多因素干预-Steno-2 Diabetologia (2016) 59:22982307糖尿病周围神经病变的规范化管理132型糖尿病患者慢性并发症及多因素干预-Steno-2 DiLifestyle Intervention for Pre-Diabetic NeuropathyDiabetes Care 2006; 29(6): 1294-1299糖尿病周围神经病变的规范化管理14Lifestyle Intervention for PreLifestyle Interventio

8、n for Pre-Diabetic Neuropathy糖尿病周围神经病变的规范化管理15Lifestyle Intervention for Pre运动对DPN症状的控制Kluding Patricia M, et al. J Diabetes Complications 26; 2012运动改善神经痛 17例糖尿病 10周有氧运动 神经痛症状改善表皮内神经纤维分支增加 糖尿病周围神经病变的规范化管理16运动对DPN症状的控制Kluding Patricia M,糖尿病神经病变发病机制糖尿病周围神经病变的规范化管理17糖尿病神经病变发病机制糖尿病周围神经病变的规范化管理17针对糖尿病神经病

9、变发病机制的治疗遗传因素神经缺氧/缺血氧化应激多元醇旁路过度活跃晚期糖化终末产物增加（AGE-AGER-NFkB）亚麻酸缺乏蛋白激酶C NGF障碍免疫异常-改善神经缺血/缺氧状态抗氧化剂-依 达拉奉(Edaravone ）、-硫辛酸（ALA)醛糖还原酶抑制剂(ARIs)亚麻酸（g-Linolenic Acid）PKC抑制剂神经营养因子（neurotrophic factors）神经内分泌调节药物：神经妥乐平，激素糖尿病周围神经病变的规范化管理18针对糖尿病神经病变发病机制的治疗遗传因素-糖尿病周围神经病醛糖还原酶抑制剂托瑞司他（Tolrestat）、 zenarestat、 fidaresta

10、t 、epalrestat机制：减少山梨醇和果糖蓄积减轻氧化应激证据：小样本研究tolrestat, zenarestat 改善症状 fidarestat : 耐受性好 Eparlestat ：在日本和中国应用 无证据支持其应用糖尿病周围神经病变的规范化管理19醛糖还原酶抑制剂托瑞司他（Tolrestat）、 zenar抗氧化应激-a-硫辛酸Meta-Analysis of Individual Neuropathic SymptomsRelative Differences between -Lipoic Acid (600 mg/day i.v.) and Placebo after 3

11、WeeksNeuropathy Impairment Score of the Lower Limbs (NIS-LLZiegler et al.,Diabetic Med,2004;21:114-21糖尿病周围神经病变的规范化管理20抗氧化应激-a-硫辛酸Meta-Analysis of InNATHAN 1: 4-Year StudyZiegler et al., Diabetes Care, 2011; 34: 2054-60糖尿病周围神经病变的规范化管理21NATHAN 1: 4-Year StudyZiegler 改善神经缺血/缺氧状态血 管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）介 导内皮来

12、源舒张因子(EDRF)的释放和血管内皮依赖的血管舒张证实可以提高轻微神经病变的电生理评估（非RCT研究）群多普利提高排神经运动纤维NCV、M波波幅和F波潜伏短效扩血管剂isosorbide dinitrate：改善糖尿病神经痛症状前 列腺素E(PGE)：扩 张 血管、减低血液粘稠度、抗血小板聚集；对受损神经功能的恢复也有促进作用西洛他唑糖尿病周围神经病变的规范化管理22改善神经缺血/缺氧状态血 管紧张素转换酶抑制剂(ACEI）糖ACEI在DPN治疗中的应用Lancet. 1998 ;352(9145):1978-81腓神经电生理学尺神经电生理糖尿病周围神经病变的规范化管理23ACEI在DPN治

13、疗中的应用Lancet. 1998 ;35Tadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db mice糖尿病周围神经病变的规范化管理24Tadalafil increases intraepideTadalafil increases intraepidermal nerve fiber density in diabetic db/db micePLoS One. 2016 Jul 20;11(7):糖尿病周围神经病变的规范化管理25Tadalafil increases intraepide改善神

14、经营养及促进神经生长维生素B12-甲钴胺Benfotiamine：脂溶性维生素B1rhNGF：神经轴索的修复和再生胰岛素样生长因子（IGF-1)神 经营养因子一3(NT-3)人 肝细胞生长因子(HGF)糖尿病周围神经病变的规范化管理26改善神经营养及促进神经生长维生素B12-甲钴胺糖尿病周围神经hNGF-Diabetic Neuropathy StudyNeurology 1998;51:695-702Change in the Lower Limb NIS With NGF糖尿病周围神经病变的规范化管理27hNGF-Diabetic Neuropathy StudyPKC抑制剂-鲁伯斯塔（

15、ruboxistaurin mesylate）鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesylate）抑制PKCFDA批准用于治疗中到重度非增殖性糖尿病视网膜病变在糖尿病肾病治疗的适应症-上市注册试验症状性PDN-RCT研究结果- 糖尿病周围神经病变的规范化管理28PKC抑制剂-鲁伯斯塔（ ruboxistaurin mesRuboxistaurin for the Treatment of Diabetic PeripheralNeuropathy: A Systematic Review of RandomizedClinical Trials Diabetes Metab J 2013

16、;37:375-384糖尿病周围神经病变的规范化管理29Ruboxistaurin for the Treatmen-亚麻酸（Linolenic acid）与PDN 多中心，随机，双盲，平行组，1年111 例，GLA 480 mg/day vs 安慰剂上下肢 MNCV, SNAP, CMAP, 冷热阈值, 感觉, 腱反射, 及肌肉力量的标准测试1年后所有16项参数均显著改善 ，代谢控制好的有效性更佳结论：GLA能显著改善DPN的症状和电生理参数 糖尿病周围神经病变的规范化管理30-亚麻酸（Linolenic acid）与PDN 多中心，基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗异常多羟基化合物通路

17、化合物治疗目标随机临床试验状况肌醇亚麻酸合成氧化应激神经缺氧蛋白激酶CC肽神经营养作用长链脂肪酸 代谢非酶糖基化醛糖还原酶抑制剂神经山梨醇索比尼尔托瑞司他泊那司他唑泊司他折那司他利多司他法地司他雷尼司他依帕司他撤回（不良事件）撤回（不良事件）无效撤回（轻微影响）撤回（不良事件）撤回（不良事件）期临床试验中有效期临床试验中有效日本上市肌醇亚麻酸硫辛酸维生素E神经肌醇必需脂肪酸代谢氧自由基氧自由基不确定撤回（有效性欠佳）随机临床试验中有效（研究进行中）一项随机对照试验中有效期临床试验中有效期临床试验中有效期临床试验正在进行期临床试验正在进行期临床试验中有效无效无效撤回神经血流量血管扩张神经ACE抑

18、制剂前列腺素类似物PhVEGT基因转录血管发生PKC抑制剂（鲁伯斯塔）神经血流量神经血流量C肽神经生长因子（NGF）BDNF神经恢复，生长神经恢复，生长左旋肉碱无效氨基胍长链脂肪酸聚集晚期糖基化终产物聚集糖尿病周围神经病变的规范化管理31基于糖尿病神经病变可能的发病机制的治疗异常多羟基化合物通路化对症治疗：痛性神经病变恢复抑制性神经递质-GABA阻断外周神经的敏感性-阻断钠通道阻断中枢敏感性在2亚单位调整Ca2+通道糖尿病周围神经病变的规范化管理32对症治疗：痛性神经病变恢复抑制性神经递质-GABA糖尿病周围DPN的疼痛症状治疗-抗惊厥药普瑞巴林（ pregabalin ）FDA批准用于PDN

19、P加巴喷汀（ gabapentin ）: FDA批准用于PDNP作用机制不明；耐受性好；有效性与三环类相似；剂量 900 mg/d to 3600 mg/d 卡马西平（carbamazepine） : 阻断突触前作用；降低兴奋性神经递质的释放 镇痛作用迅速； 50-100mg BID，最大剂量 1200mg/d苯妥英钠（phenytoin） : 改善疼痛和感觉异常 (100 mg tid)苯二氮（benzodiazepines）和丙戊酸（ valproic acid）：需RCT拉莫三嗪 lamotrigine (Lamictal) : 有效；无RCT研究糖尿病周围神经病变的规范化管理33DPN

20、的疼痛症状治疗-抗惊厥药普瑞巴林（ pregabaliSNRIs类抗抑郁药去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：马普替林maprotiline ( ludiomil) 曲唑酮(trazodone) : - 有效，缺乏RCT研究万拉法新（venlafaxine） :副作用小，缺乏RCT研究度洛西汀（ duloxetine）-FDA批准糖尿病周围神经病变的规范化管理34SNRIs类抗抑郁药去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制剂：糖尿病DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药三环类抗抑郁药突触后去甲肾上腺素和血清素的再摄取最有效；拟胆碱能的副作用(低血压等） 阿米替林或去甲替林 10 mg睡前（到25mg）单用或与加巴

21、喷汀（gabapentin）联用.地昔帕明（pertofran）和去甲替林：镇静作用较弱副作用小糖尿病周围神经病变的规范化管理35DPN的疼痛症状治疗-抗抑郁药三环类抗抑郁药糖尿病周围神经病2017年ADA推荐Consider either pregabalin or duloxetine as the initial approach in the symptomatic treatment for neuropathic pain in diabetes. AGabapentin may also be used as an effective initial approach, taking into account patients socioeconomic status, comorbidities, and potential drug interactions. BAlthough not approved by the U.S. Food and Drug Administration, tricyclic antidepressants are also effective for neuropathic pain in diabetes but should be used with caution given