医学遗传学研究绪论培训课件

1、绪 论医学遗传学研究的对象医学遗传学研究的范围遗传病的概念和分类医学遗传学发展简史医学遗传学分科走进基因组医学时代1绪 论医学遗传学研究的对象医学遗传学研究的范围遗传病的第一节 医学遗传学研究的对象和范围 一、遗传与变异 1.遗传(Hereditary)： 子代和亲代之间在形态构造、生理机能特点上都相似的现象。2第一节 医学遗传学研究的对象和范围 一、遗传与变异2有其父必有其子有其父必有其子性状：生物的形态特征和生理特性 如：是否卷舌，有无耳垂，血型，毛发颜色4性状：生物的形态特征和生理特性 42.变异(Variance)： 亲代和子代之间，以及子代个体间的性状差异。“母生九子，各有不同”“种

2、瓜得豆，种豆得瓜”基因工程遗传和变异是生物界普遍现象，表现型与环境影响密不可分。52.变异(Variance)：5二、医学遗传学研究的对象和范围遗传学(Genetics)：研究生物遗传物质及其变化规律。人类遗传学(Human Genetics)：广泛地探讨人类性状的遗传和变异的规律及物质基础。医学遗传学(Medical Genetics)：遗传学与医学结合产生的边缘学科，研究疾病产生的遗传机制、遗传方式及其诊治和预防的策略和措施。 遗传病的基本特征遗传物质变化突变。 人类疾病在一定程度上都和遗传有关。6二、医学遗传学研究的对象和范围6 第二节 遗传病的概念和分类一、遗传病（Genetic di

3、seases）：遗传物质发生突变所引起的疾病。 垂直传递 特点： 终生性 遗传物质突变 7 第二节 遗传病的概念和分类一、遗传病（Genetic d1. 发病受环境因素不同程度影响环境因素1、遗传因素 决定作用：先天性聋哑、甲型血友病；2、遗传因素 主要，环境因素 诱发：苯丙酮尿症；3、遗传和环境双重作用：哮喘病（80%）、消化性溃疡（37%）；4、环境因素 决定作用：外伤等。（传染性疾病）？1234遗传因素81. 发病受环境因素不同程度影响环境因素1、遗传因素 决2. 遗传病 vs. 家族性疾病 & 先天性疾病家族性疾病 (Familial disease): 大多数遗传病呈家族聚集现象；

4、某些遗传病为散发性，仅有先证者发病； 某些环境因素致病亦有家族聚集现象。先天性疾病(Congenital disease): 指出生时既表现出来的疾病; 大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达； 某些遗传病需发育到一定年龄出现表型； 某些先天畸形为环境因素所致。92. 遗传病 vs. 家族性疾病 & 先天性疾病家族性疾病 二、遗传病分类： 染色体病：染色体数目和结构异常自然流产。 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式)儿童。 多基因病：遗传因素&环境因素共同作用。 体细胞遗传病：体细胞 肿瘤癌。 线粒体病：能量代谢 神经肌肉 母系遗传。10二、遗传病分类： 染色体病：染色体数目和结构异常

5、自然流遗传性疾病的群体发生率疾 病发生率（%）疾 病发 生 率（%）单基因缺陷多基因遗传病 常显遗传病0.14 先天性疾病2.3 常隐遗传病0.17 其他疾病2.4 X连锁遗传病0.05 小 计4.7 小 计0.36未归类遗传病0.12染色体缺陷0.19总计5.3711遗传性疾病的群体发生率疾 病疾 病单基因缺陷多基因遗1. 染色体病 常表现为生长迟缓、智力低下和身体器官异常的复杂综合征(syndrome)。数目异常: 常染色体 21三体综合征，47，XY/XX,+21 性染色体 Turner综合征45,X结构异常: 常染色体 5p-，猫叫综合征 性染色体 脆性X染色体综合征121. 染色体病

6、 常表现为生长迟缓、智力低下和身体器官2. 单基因病 单个基因/等位突变，符合孟德尔遗传。 分类：Autosomal Dominant (AD) 并指、多指症Autosomal Recessive (AR) PKU、先天聋哑X-linked Dominant (XD) 抗VD佝偻病X-linked Recessive (XR) DMD、血友病Y- linked Fashion132. 单基因病 单个基因/等位突变，符合孟德尔遗传。3. 多基因病多基因交互作用：主基因 & 微效基因 与环境因素交互作用 常见复杂疾病: 唇腭裂、精神分裂症、 高血压、糖尿病、先心病 消化性溃疡等。143. 多基因病

7、多基因交互作用：主基因 & 微效基因145. 线粒体病突变发生在特定体细胞，而非生殖细胞，不传递给后代。实例：恶性肿瘤、白血病。4. 体细胞遗传病突变发生在线粒体DNA中，一般由母亲传递给后代。实例： Leber视神经病。155. 线粒体病突变发生在特定体细胞，而非生殖细胞，不传递给后三、遗传病的研究方法群体筛查家系调查系谱分析核型分析双生子分析种族差异比较疾病组分分析伴随性状研究16三、遗传病的研究方法群体筛查16第三节 医学遗传学分科和发展简史现代科学的迅猛发展，新概念、新技术的不断引进，医学遗传学发展十分迅速，从群体 个体 细胞 分子水平。同时向基础及临床许多学科渗透，进而形成了许多与之

8、密切相关的其它遗传学分支。17第三节 医学遗传学分科和发展简史现代科学的迅猛发展，新概念一、医学遗传学分科 1、临床遗传学 研究临床各种遗传病的诊断、产前诊断、预防、遗传咨询以及治疗。 例如：二院 临床遗传科 ：Down综合征，代谢病；细胞遗传学诊断(FISH)，突变检测，产前诊断。 医学遗传教研室：常见单基因病（DMD、血友病、PKU）、性别异常的分子遗传学诊断，产前诊断。 18一、医学遗传学分科 1、临床遗传学 研究临床各种遗2、细胞遗传学 研究人类染色体的数目、结构异常与疾病的关系。1923年 Painter TS，人的染色体数目2n=48，性染色体为 XX，XY。1952年 徐道觉，偶

9、然应用低渗处理细胞获得染色体分散良好为46条，但未能肯定其发现。1956年 蒋有兴和Levan A，证明人的体细胞染色体数为46条，标志着人类细胞遗传学开始。1959年 Lejune J ，发现先天愚型是由于多了一条G组染色体，即21三体。继之发现：Turner综合征（45，X） Klinefelter综合征（47，XXY）现已明确百余种染色体异常综合征和万余种罕见的异常核型。192、细胞遗传学 研究人类染色体的数目、结构异常与疾病的3、体细胞遗传学 以体外细胞的培养和杂交的方法，研究基因作用、人类基因图的绘制，诱变的本质等。优越性： 1）体外培养迅速、大量繁殖传代，可长期保存； 2）可打破种

10、属界限进行不同种属、不同细胞的杂交； 3）可施加各种因素进行研究。应用： 1）杂交进行基因定位： 人鼠 TK酶基因定位。 2）细胞杂交：单克隆抗体的制备。 3）抑制基因研究：肿瘤细胞正常细胞失去肿瘤特征。 4）克隆羊、牛、猴、鼠及猪。203、体细胞遗传学 以体外细胞的培养和杂交的方法，研究基因4、生化遗传学1902年，Garrod AE 分离出尿黑酸尿病患者的尿中尿黑酸，证实该病由于代谢异常所致，提出“先天性代谢缺陷”。 1949年，Pauling L 发现镰状细胞贫血患者Hb与正常人电泳的速率不同，推断其由分子结构改变所致，提出“分子病”的概念。 1956年，Ingram VM 证实了Hbs

11、分子结构的改变是链第6位由谷Aa缬Aa所致。 生化遗传学在此基础上建立和发展，即应用生化的方法研究遗传病的蛋白和酶的变化以及核酸的相应改变。214、生化遗传学1902年，Garrod AE 215、分子遗传学1944年，Avery 肺炎双球菌转化实验证明DNA是遗传物质。 1953年，Watson 和Crick 阐明了DNA双螺旋结构，标志着分子遗传学的开始。1958年，Crick 提出的中心法则是遗传信息的传递原则。1961年，Jacob和Monod 提出乳糖操纵子模型，建立了基因调控的概念。 225、分子遗传学1944年，Avery 221967年，Khorana等 破译了全部遗传密码 1

12、968年，Arber等 发现了限制性核酸内切酶，推进了DNA重组技术 1977年，Sanger 发明了双脱氧核苷酸测序法 DNA序列分析 1985年，Mullis 建立体外扩增DNA方法（PCR） 人工合成DNA 分子遗传学依据上述理论和技术，研究基因结构、突变、表达及调控，阐明遗传病的分子机制，为基因诊断、治疗提供手段。分子遗传学231967年，Khorana等分子遗传学236、肿瘤遗传学 应用遗传学的基本原理和方法，研究肿瘤发生的遗传基础，肿瘤的早期诊断、治疗以及预防提供科学依据。 7、群体遗传学 以群体为研究对象，研究群体中的遗传结构及变化规律，如遗传病的种类、发病率、基因频率和携带者频

13、率，以控制遗传病在群体中的播散。 其理论依据是1908年Hardy和1909年Weinberg提出的遗传平衡定律。246、肿瘤遗传学 应用遗传学的基本原理和方法，研究肿瘤 8、免疫遗传学 9、药物遗传学 10、遗传毒理学11、发育遗传学 12、行为遗传学25 8、免疫遗传学 25二、遗传学史上的里程碑1865 Mendel 豌豆分离律和自由组合律1902 Garrod 尿黑酸尿症先天性代谢缺陷1926 Morgan 果蝇染色体1953 Watson & Crick DNA双螺旋结构1956 Pauling 镰状细胞贫血症分子病1969 Pardue 分子杂交1972 Berg 体外DNA重组1

14、977 Sanger 双脱氧核苷酸法DNA测序1985 Mullis PCR 体外DNA扩增2003 HGP 解译人类遗传密码26二、遗传学史上的里程碑1865 Mendel 豌豆分离 第四节 走进基因组医学时代一、研究热点1. 基因工程 20世纪70年代兴起。在核酸限制性内切酶、载体质粒、连接酶和其它修饰酶被陆续发现以后，人类实现重组疫苗、生物制药、转基因动/植物等。2. 克隆 对哺乳动物特定发育阶段的核供体（胚胎分裂球或体细胞核）,及相应的核受体（去核的受精卵或成熟的卵母细胞）进行体外重构胚胎并移植，从而达到扩繁同基因型哺乳动物种群的目的。27 第四节 走进基因组医学时代一、研究热点27克

15、隆羊多利(1997.4.23-2003.4.14),威尔穆特教授-克隆羊之父 1997年2月，威尔穆特等利用绵羊乳腺细胞成功地克隆出体细胞核移植后代-Doly。 28克隆羊多利(1997.4.23-2003.4.14),威3. RNA干扰- 表观遗传现象之一，转录后基因沉默。1990 Jorgensen，向矮牵牛中导入更多拷贝与粉红色色素合成有关的基因，以产生颜色更深的紫色矮牵牛花,结果许多花朵的颜色，反而变成白色。发生导入的基因和其同源的内源基因同时都被抑制的现象。 1995 Dr Guo，在秀丽小杆线虫中发现正义RNA具有很高的基因沉默活性。1998 华盛顿卡内基研究院Andrew Fir

16、e和马萨诸塞大学Craig Mello通过实验阐明了这一反常现象。293. RNA干扰-294.基因诊断 & 基因治疗利用分子遗传学的技术方法技术从DNA水平检测人类遗传性疾病的基因缺陷。被广泛地应用于遗传病的诊断、产前诊断、个体对某种重大疾病的易感性。 如：地贫、镰状细胞贫血、遗传病产前无创诊断。 将某种遗传物质转移到患者细胞内，使其体内发挥作用，以达到治疗疾病目的方法。 如：ADA，地中海贫血。5 Knock-in/Knock-out 模式生物。6 Y染色体与人类进化、性别分化。304.基因诊断 & 基因治疗30Human Genome ProjectGregor Mendel (1822

17、1884) Francis Crick James Watson (1916-2004) (1928- )1990.10-2003.45. 人类基因组计划Double helix 186519532003 孟德尔提出“遗传因子” DNA双螺旋结构 人类基因组计划完成31Human Genome ProjectGregor Me 1）人类基因组的组成（3.2109 bp）32 1）人类基因组的组成（3.2109 bp）321986年3月，Renato Dulbecco 提出1990年10月，美国政府正式启动了HGP,投资30亿美元，预期 于2005年完成人类基因组约30亿个碱基对的全序列测定19

18、98年5月，Craig Venter创立Celera公司1999年9月，中国加入HGP，测序任务3000万bp1999年12月，第22条染色体破译2000年4月，中国完成1%测序任务2000年5月，第21条染色体破译2000年6月，人类基因组工作框架图公布2001年2月，公布基因组基本信息2001年9月，HGP第十次战略大会在杭州召开，还有1%的难测序列，约700个疑难点2003年4月，六国共同完成人类基因测序工作。 2）HGP 简史331986年3月，Renato Dulbecco 提出 2）1990年启动的人类基因组计划（HGP）于2001年“大功告成”，至2003年结束，历时共13年。2

19、001年2月15日出版的英国nature杂志和2001年2月16日出版的美国science杂志。 分别正式公布了人类基因组计划和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据，人类基因组草图诞生了。2001年2月，公布人类基因组草图存在很多重要的不足。例如，仅测出了约90的常染色质基因组序列，而且序列之间存在147821个未检测出的空缺等等，使得2001年人类基因草图略显潦草。341990年启动的人类基因组计划（HGP）于2001年“大功告国际人类基因组测序协作组（IHGSC）立即启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了3年的时间将草图一点点地丰满起来，那些令人头疼的缝隙也从原来的15万个

20、减少到现在的341个。在20012003年之间，IHGSC的不懈努力终于将此草图转化为今天这张既高度精确又相当完整的人类基因组图。发表在2004年10月21日Nature（2004, 431:931）上。报告对2001年2月发表的初步分析报告进行了补充。35国际人类基因组测序协作组（IHGSC）立即启动了一项十分艰难36363)人类基因组计划的宗旨破译DNA序列中蕴藏的全部信息。揭示人体生理和病理过程的分子基础。逐步认识生命的起源、进化、遗传、发育、衰老以及死亡的本质。为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供最为合理和有效的方法和途径。373)人类基因组计划的宗旨破译DNA序列中蕴藏的全部信息。

21、374)人类基因组计划（1990.102003.4）主要内容制图（Mapping）遗传图：又称连锁图，是以遗传多态性（遗传 标记）为位标，以遗传学距离cM为图距制作的 基因图。 RFLP，STR，SNP。物理图：以已知核苷酸的一个DNA片段为标记，以序列长度kb/Mb为距离的基因组图。 测序（Sequencing） 利用自动测序仪，完成全部碱基的测序图。384)人类基因组计划（1990.102003.4）主要内容制测序策略Celera公司Whole shotgun HGPNested shotgun 全基因组霰弹法 分级霰弹法39测序策略3940405)人类基因组计划（1990.102003.

22、4）基本策略(1) 对基因组进行标记和划界将每条染色体划分为长短臂、带、亚带和亚亚带，为定位基因和特定序列提供了染色体标志。一般以500 kb标以一个特异的DNA标记，作为特定基因或序列的界标。(2) 切割和排序标记好后，再对基因组DNA用一定内切酶切割成片段并进行克隆，并用已知的标记将这些克隆有序排列。(3) 建立遗传图谱、物理图谱和基因图谱。(4) 进行全序列测定。(5) 确定每一个基因结构、特性和功能。415)人类基因组计划（1990.102003.4）基本策略(6)人类基因组计划的意义 是人类自然科学史上最重大的研究项目之一，可与产生原子弹的曼哈顿工程和人类登月阿波罗飞行任务相媲美，是

23、当前国际生物学、医学领域内一项引人注目的工程，将推动整个生命科学的发展。 人类基因组研究成果表明:（1）基因数量少得惊人，约2-2.5万；（2）人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”；（3）三分之一重复序列为“垃圾”DNA；（4）个体间99.99的基因序列相同。种族歧视毫无根据。426)人类基因组计划的意义 是人类自然科学史上最中国人类基因组计划1993年，启动中国人类基因组计划（CHGP），首先开展了 “中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”。1997年，启动了“重大疾病相关基因的定位、克隆、结构 与功能研究”项目。 在上海和北京相继成立了国家人类基因组南方、北方中心。研究成果:1%测序任

24、务：2000年4月，3号染色体3000万bp，精确度 99.99%，发现142个基因（80个为预测基因）“炎黄一号”：2007年10月11日，完成第一个完整的中国人 基因组图谱。43中国人类基因组计划1993年，启动中国人类基因组计划（CHG7) HGP带来的新名词(1) 基因组学（genomics）：Mckusick于1986年首创，指的是从整体的方式来阐明基因组功能遗传的科学。 (2) 比较基因组学（comparative genomics）：研究模式生物与人类及其他生物基因组整体比较全基因组核苷酸序列特点。特点是在整个基因组的层次上比较基因组的大小及基因数目、位置、顺序、特定基因的缺失等。(3) 药物基因组学（pharcogenomics）：从基因组入手，研究药物作用的遗传多态性，优化药物设计，发现药物作用的靶点的科学。447) HGP带来的新名词(1) 基因组学（genomics）(4) 转录物组学(transcriptomics): 研究细胞在不同时空基因转录物的种类，结构和功能 。(5) 蛋白质组学(proteomics): 研究细胞内全部蛋白质组的组成、结构与功能及其活动规律。(6) 功能基因组学(functional genomics): 研究基因及DNA序列功能，基因表达的调控，以及基因组和基因与