原发性肝癌治疗现状及展望课件

1、原发性肝癌治疗现状及展望1原发性肝癌治疗现状及展望1Add Your TextconceptConceptConceptConcept中国为HCC高发地区全球新发病例 626,162中国病例占55，约344,000男性高发于女性 (2.67 : 1)2Add Your TextconceptConceptCon中国是肝癌发病重灾区0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242 例）男性死亡率:34.

2、1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）3中国是肝癌发病重灾区0 3.0 5.3 8.3 17内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望4内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范4内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望5内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范566评估全身状态，并发症体质评分 KPS(Karnofsky)，ECOG(美国东部肿瘤协作组）肝功能 Child-Pugh，吲哚氰绿(ICG)清除试验 分期 TNM， 巴塞罗那7评估全身状态，并发症7分级描述0完全正常，能从

3、事病前的所有工作，无任何限制1重体力劳动受限，但可以走动并可以从事轻体力劳动，例如：轻家务劳动和办公室工作2能够走动和自理，但无法从事任何工作，白天卧床时间不超过50%3仅具有部分自理能力，需要卧床，卧床时间白天超过50%4无任何自理能力，完全卧床不起5死亡ECOG 评分8分级描述0完全正常，能从事病前的所有工作，无任何限制1重体力项目/评分123单位胆红素34(50(3)mol/L(mg/dL)白蛋白353.5 28-352.8-3.5282.8 g/Lg/dL 凝血酶原 时间（INR） 1-3(6(2.2)秒(延长) (-)腹水无少中-肝性脑病无-肝功能CHILD-PUGH分级Child

4、A=5-6, Child B=7-9, Child C=10-159项目/评分123单位胆红素50mol/LGIDEON 研究第二次中期分析结果大于1500例伴肝功能不全HCC患者的临床研究结果治疗开始时间（天）治疗开始时间（天）Child-Pugh B期较Child-Pugh A期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似该初步结果显示Child-Pugh评分是总体生存的预测因子10GIDEON 研究第二次中期分析结果大于1500例伴肝功能临床分期巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System）分期PS

5、T肿瘤特征肝脏功能评分0期（极早期肝癌）0单个肿瘤2cmChild-Pugh AA期（早期HCC)0单个肿瘤Child-Pugh ABB期（中期HCC）0多个肿瘤Child-Pugh ABC期（进展期HCC）12血管浸润或肝外转移Child-Pugh ABD期（终末期HCC）34任何肿瘤Child-Pugh C11临床分期巴塞罗那临床分期（Barcelona Clinic HCC治疗的发展史19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶切除肝移植197080s介入治疗术后辅助化疗2000s分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACE RCT 发表1990s2001发表首项术后化

6、疗Meta分析免疫治疗90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954 年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖1963年Thomas Starzl等人完成了首例人肝移植放疗1965年，Ingold等首次报道了40例肝癌患者的放疗效果小肝癌切除化疗多项化疗RCT未显示生存获益12HCC治疗的发展史19世纪末1950s1960s肝切除术肝叶 根治手术 姑息手术 肝移植 消融治疗（射频、微波、无水乙醇）肝动脉介入治疗（TACE等）精确放疗（适形，或立体定向）分子靶向治疗化疗中医药支持对症治疗治疗手段手术治疗局部治疗系统治

7、疗13 根治手术 消融治疗（射频、微波、无水乙醇）分子靶向治疗治疗HCC0期PST 0，Child-Pugh A级A-C期PST 0-2,Child-Pugh A-B级D期PST2,Child-Pugh C级极早期（0）1 HCC2cm 原位癌早期（A）1个HCC或3个结节3cm，PST 0中期（B）多结节，PST 0晚期（C）门脉侵犯,N1,M1,PST 1-2终末期（D）1个HCC3个结节3cm门脉压力/胆红素正常升高相关疾病无有手术切除肝移植消融术TACE索拉非尼根治疗法姑息疗法对症治疗BCLC分期系统及治疗策略（2010）14HCC0期PST 0，Child-Pugh A级A-C期PS

8、HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh C无有全身状况肝功能肝外转移Child-Pugh A/B无有肿瘤数目TACE手术切除放疗分子靶向治疗系统化疗1个23个4个肿瘤大小3cm3cm治疗选择TACE手术切除+局部消融肝移植手术切除局部消融3cm肝移植手术切除TACE+消融肝移植 5cm5m 支持治疗 肝移植 TACE放疗分子靶向治疗系统化疗等支持治疗中国肝癌诊疗规范多学科综合治疗模式建议15HCCPS 02PS 34血管侵犯Child-Pugh 内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望16内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范16手术治疗适应症（

9、1）患者的基本条件：一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能正常，或仅有轻度损害(Child-Pugh A级)，或肝功能分级属B级，经短期护肝治疗后恢复到A级；肝储备功能(如ICGR15)基本在正常范围以内；无不可切除的肝外转移性肿瘤17手术治疗适应症17（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%多发性肿瘤，结节3个，且局限在肝脏的一段或一叶内18（2）根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：18（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，5cm，位于2-6肝段19（3）腹腔镜肝切除术：孤立性癌灶，5c

10、m，位于2-6肝段1（4）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件：3-5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除；肿瘤局限于相邻的2-3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上；肝中央区(中叶或、段)肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上；肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗；周围脏器受侵犯者一并切除。20（4）姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件：20病灶数量/大小及肝功能是各国指南推荐手术治疗时共同考虑的因素组织区域或国家治疗推荐NCCN1美国肝切除术是可行的根除性治疗方案（2A）Child-Pugh A且无

11、门静脉高压单一病灶且无血管侵袭术后能保留20%的肝脏，或肝硬化（术后能保留至少30%40%的肝脏，足够的血管和胆道流量）AASLD2美国如患者为非肝硬化，或有肝硬化但肝储备功能仍维持良好、胆红素正常和肝静脉压力梯度3cm以上不适合手术的肝癌或复发灶，也可起到姑息治疗的作用 28无水乙醇注射（PEI）适应症28化疗治疗:单药疗效不佳作者, 杂志, 年化疗药物患者人数缓解率(%)Melia et al. Cancer 1983依托泊苷2413Hochster et al. J clin oncol 1985表柔比星1817Falkson et al. Cancer 1987顺铂3517Patt e

12、t al. Cancer 2004卡培他滨3711OReilly et al. Cancer 2001伊立替康147Stuart et al. Cancer 1999诺拉曲塞268Gish et al. J clin oncol 2007诺拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs 4.0Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002T1380672110Posey et al. J clin oncol 2005T138067 vs多柔比星169/170Falcon-Lizaraso et al. Pro Am Soc Clin Oncol 2004伊罗夫文297单药化疗有

13、效率低，肿瘤缓解率均未超过20%自上世纪50年代开始，化疗已广泛应用于多数肿瘤的治疗，但在肝癌治疗中进行了尝试，但总体结果不尽人意，生存率未有明显改善29化疗治疗:单药疗效不佳作者, 杂志, 年化疗药物患者人数缓解HCC化疗联合尚缺乏循证证据支持联合化疗方案例数RR%DCR%TTPOS出处吉西他滨+阿霉素GEM1000-1250mg/m2,d1,8;ADM30-60mg/m2,d1.q3W3411.8%56%2.5m4.6mYang TS(Ann Oncol,2002) 奥沙利铂+阿霉素OXA130mg/m2,d1;ADM60mg/m2,d1.q3W3215.6%-3m5.3mUhm JE(C

14、ancer Chemother Pharmacol,2009)PIAFDDP 20mg/m2,d1-4:ADM40mg/m2,d1;5-FU 400mg/m2,d1-4-IFN-5Mu/m2,d1-4,q3w26-50%-6.0mXiao-Yu Yin and et al.World J Gastroenterol。2005; 吉西他滨+奥沙利铂GEMOX-1:GEM1000/m2,d1;OXA100mg/m2,d2.q2wGEMOX-2:GEM1500/m2,d1;OXA85mg/m2,d1.q2w.11/1019%67%5m10mTaieb J(Cancer, 2003)吉西他滨+顺铂GE

15、M1000mg/m2,d1,8;DDP25mg/m2,d1,8.q3W3020%63%4.5m5,3mParikh PM (Trop Gastroenterol,2005)化疗联合方案提高HCC治疗的临床有效率但化疗联合方案的研究样本量较小，毒副作用较大，且多为II期研究，目前尚缺乏有力的循证证据支持30HCC化疗联合尚缺乏循证证据支持联合化疗方案例数RR%DCR分子靶向药物各类分子靶向药物作用于HCC不同发病信号通路，从而达到抗肿瘤作用31分子靶向药物各类分子靶向药物作用于HCC不同发病信号通路，从HCC进入分子靶向治疗时代1950s1960s1970198019902007肝叶切除首次用于

16、HCC的治疗19世纪晚期尝试不规则肝切除治疗HCCStarzi进行了首例肝移植AFP应用于临床筛查，早期发现HCC成为可能TACE及PEI等减瘤方法开始应用于临床确立预防HCC术后复发及转移的分子研究方向分子靶向治疗药物索拉非尼被FDA批准用于治疗晚期HCC局部治疗全身治疗32HCC进入分子靶向治疗时代1950s1960s1970198 索拉非尼：双重抑制、多靶点作用索拉非尼通过双重、多靶点抑制发挥作用:通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)阻断肿瘤血管生成通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖33 索拉非尼：双重抑制、多靶点作用索

17、拉非尼通过双重、多靶点抑制SHARP研究结果Llovet et al NEJM 2008;359:378-390及安慰剂相比，索拉非尼显著延长晚期HCC患者的OS和TTP，且耐受性良好。OS延长44%；TTP延长73% *有统计学意义的OBrien-Fleming检验水准界值为p=0.0077；CI=可信区间TTPOS34SHARP研究结果Llovet et al NEJM 200国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析本统计分析纳入自2008年7月12日起，至2011年1月1日止，接受索拉非尼治疗并符合PAP项目要求，且资料齐全的2973例中晚期肝癌病例具有明确病理分型为肝细胞癌患者1

18、817例35国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析本统计分析纳入索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析经4周或8周确认的CR 77例， PR 642例，SD 2180例总体有效率（CR+PR）为 24.18% 临床获益率（CR+PR+SD） 97.51%中位TTP为8.07月中位索拉非尼治疗时间 9.1月索拉非尼长期应用的耐受性好中位TTP (月)95%CI下限95%CI上限Log-rank检验P值总人群 (N=2973)8.0700 7.8000 8.3300TTP36索拉非尼对国内晚期HCC的病情控制效果分析经4周或8周确认的更多的HCC靶向治疗药物正在研究中37更多的HCC靶

19、向治疗药物正在研究中37内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范治疗方法选择及评价展望38内 容原发性肝癌（简称肝癌，HCC）治疗规范38原发性肝癌治疗展望1、探讨发病机制2、癌前疾病治疗预防3、早期诊断4、各种治疗方法改进5、综合治疗的研究39原发性肝癌治疗展望1、探讨发病机制391、HCC分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活 (TGF-

20、, EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗细胞凋亡信号途径失调 (p53, PTEN)新生血管异常增生(如VEGF途径), 促进肿瘤生长及进展401、HCC分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathway肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年内发展至肝硬化肝硬化患者的HCC年发病率约为3-6%90%的肝癌患者伴发肝炎、肝硬化2、中国的肝癌病人通常伴发肝炎和肝硬化对于中国的肝癌患者的治疗选择，单纯针对肿瘤的局部治疗方案是远远不够，越来越多的专家建议：肝癌治疗应该更多关注肝脏基础疾病的治疗，以保证有肝可治41肝癌肝炎肝硬化15-20%在5年

21、内发展至肝硬化肝硬化患者的H血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素HVG（n=30）LVG （n=34）P值1年复发率26.7%9.4%3年复发率71.1%42.2%0.016HVG：HBV DNA水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗LVG：HBV DNA水平104copies/ml，未接受抗病毒治疗HVGLVGHCC累积复发率（%）随访时间（年）42血清高HBV-DNA水平是肝癌复发的独立危险因素HVGLVG抗病毒治疗可以减少HBV/HCV相关肝癌患者的复发率和死亡率降低病毒载量，开展有效的抗病毒治疗是改善肝癌患者预后的一个重要手段和方法43抗病毒治疗可以减少HBV/HC

22、V相关肝癌患者的复发率和死亡率3、早期诊断NCCN指南中HCC筛查建议443、早期诊断NCCN指南中HCC筛查建议44新的诊断技术的建立1、影像技术 实时超声造影可以检出多血管相肝癌结节动脉期的敏感性达88%，明显优于CT 多层螺旋CT增强扫描中,特别是在癌灶的动脉期,其检出敏感性为92%,综合多时相薄层扫描敏感性为96.3% 3.0TMR拢相位梯度回波肝脏加速容积采集序列是一种新型的扫描序列,实现了肝脏真正的多期动态扫描,其敏感性、特异性及准确性均高于多层螺旋CT，分别为98%、90%、95.6%，特别在小于1cm的小结节灶中，检出率可达90%以上45新的诊断技术的建立1、影像技术452、病

23、理学 在区分不同分化级别的PLC时，单靠病理组织形态学是不够的，需要免疫组织化学技术来提高其确诊率，例如磷脂酰基醇蛋白聚糖-3、热休克蛋白70、谷氨酰胺合成酶等，联合诊断小肝癌的敏感性及特异性为72%、96%，可进一步提高PLC尤其是早期肝癌的病理诊断水平462、病理学463、血清学诊断microRNA异常凝血酶原(DCP)高尔基体蛋白73（CP73）甲胎蛋白异质体3（AFP-L3）。473、血清学诊断474、各治疗方法的进展外科治疗进展随着肝脏手术技术的不断提高以及对围手术期处理的改进，肝切除和肝移植的获益都取得显著提高姑息手术联合分子靶向治疗、化疗等的综合治疗模式为晚期HCC患者带来生存获

24、益正在进行的国际多中心临床研究将进一步验证联合治疗的价值484、各治疗方法的进展外科治疗进展48AuthorYearNumber ofpatientsInclusioncriteria if any3-year survival(%)5-year survival(%)Cescon et al. 2010283Milan75Pelletier et al. 20092898Milan65cDuffy et al. 2007467MilanUSCF7964bOnaca et al. 20071206Milan62Yao et al. 200170USCF75aFigueras et al. 20

25、01307Milan63Jonas et al. 2001120Milan71Mazzaferro et al. 199648Milan criteria74 (4-year)Ringe et al. 199161None15.2Bismuth et al. 199360None47Iwatsuki et al. 1991105None47近10年来肝移植生存率稳步提高49AuthorYearNumber ofInclusion3-AuthorYearNumber ofpatientsInclusioncriteria if any3-year survival(%)5-year surviv

26、al(%)Hung et al.2011229Milan79.3Huang et al.2010115Milan9276Canter et al201094ExceedingMilan66Yamakado et al200862Milan9381Ishii et al.2008162Milan8970Shi et al.2007169Solitary HCCc7961Poon et al.2001136a241bNone47623649Iwatsuki and Starzl198855None25代偿良好的早期HCC首选肝切除*HCC肝切除的生存率10年来显著提高50AuthorYearNum

27、ber ofInclusion3-肝癌的腹腔镜肝切除数量激增1992年第一例腹腔镜肝切除术报道1992年至2008年，全世界行腹腔镜肝切除2,804例，手术数量逐年增加，尤其是2006-2008年肝癌切除占腹腔镜肝切除术的一半以上51肝癌的腹腔镜肝切除数量激增1992年第一例腹腔镜肝切除术报道姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值对于部分肝功能良好的a期患者，行肝脏病灶切除后加上积极的综合治疗可以改善预后，其中作为姑息性的减瘤手术对患者仍有裨益姑息性手术疗效目前仍然存在争议，需要进一步开展随机对照研究以提供更多的证据52姑息性手术在晚期肝癌治疗中仍具有价值对于部分肝功能良好的a姑息性手术后存在隐

28、忧肝肿瘤破裂，邻近器官侵润病理切缘阳性病灶病理证实淋巴结转移术后DSA造影有残存阳性病灶合并脉管癌栓和/或合并胆道癌栓肿瘤数目3个术后2个月AFP未降至正常范围这部分患者术后仍残存癌灶，需要进一步给予有效的抗癌治疗53姑息性手术后存在隐忧肝肿瘤破裂，邻近器官侵润这部分患者术后仍改进栓塞材料和技术及其他治疗手段联合应用，TACE及分子靶向治疗药物（如索拉非尼）的联合应用是近年来的研究热点TACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方法TACE治疗有局限性，如局部病灶难以彻底处理，不能处理全身情况等如何提高TACE治疗肝癌的疗效？介入治疗进展54改进栓塞材料和技术TACE是HCC非手术治疗应用最广泛的方

29、法TACE栓塞材料及相关器材的发展90Y微球PVAcoilGelfoamlipiodol铁磁微球32P-玻璃微球无水乙醇白芨土贝母皂甙微囊ContourSe微球海藻酸钠微球丝线碘油磁液DCB55TACE栓塞材料及相关器材的发展90Y微球PVAcoilGe以微球为主的化疗栓塞DC Beads-药物洗脱微球安全性：所有患者及传统TACE相比，药物洗脱微球组ALT平均最大增加值降低了50%（P0.001）及传统TACE相比，药物洗脱微球组缓解率明显增加（客观有效率P=0.038 ，疾病控制率P=0.026）完全缓解客观反应病情稳定Child Pugh BECOG 1Bilobar疾病复发药物洗脱微球

30、组传统化疗栓塞术化疗栓塞过程21301.02.03.04.05.0治疗过程中的最大值谷丙转氨酶升高条件下化疗栓塞术疗效：较晚期的HCC患者% 患者56以微球为主的化疗栓塞DC Beads-药物洗脱微球安全性：靶向药物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期-阳性3002.3%10.7 vs 7.9(对照组)Llovet et al. N Engl J Med 2008Cheng et al.Lancet Oncol 2009;10:2534271-6.5 vs 4.2)对照组SunitinibIII期-失败该试验因严重不良事件，于2010年4月22日终止，已在2011年ASCO上宣

31、布失败/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philip et al. J Clin Oncol 2005400%6.3Thomas et al. Cancer 2007GefitinibII期313%6.5ODwyer et al. J Clin Oncol 2006BrivanibII期 一线550%10Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual meeting 2009二线460%9.5 III期 失败BRISK FL一线研究：2012年7月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不能

32、显著延长OSBRISK PS二线研究：2011年底宣布结果为阴性：跟安慰剂相比不能显著延长OSLapatinibII期260%12.6Bekaii-Saab et al.Clin Cancer Res 2009BevacizumabII期3013%12.4Siegel et al. J Clin Oncol 2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomas et al. J Clin Oncol 2009CetuximabII期303%6.5Zhu et al. Cancer 2007Linifanib III期 进行中/ct2/show/NCT0100

33、9593Afinitor(everolimus) Iii期- 进行中/ct2/show/NCT01035229内科治疗进展57靶向药物临床研究例数RROS(m)SorafenibIII期START研究是一项亚太II期、开放、单臂研究共有6个国家参及（中国，韩国，台湾，新加坡，马来西亚，泰国）中国共有12家中心参及，共入组70例患者肝癌患者BCLC BECOG PS 0, 1Child-Pugh评分7最大肿瘤 10cm未经TACE治疗TACE*阿霉素30-60 mg+索拉非尼400 mg BID主要终点安全性(NCI CTCAE v3.0)次要终点RRTTPPFSOS 试验设计每68周重复一次*

34、 选择性对肿瘤供应的血管给予碘油乳剂(5-20 ml) 及阿霉素(30-60 mg) 化疗，并利用明胶海绵进行栓塞START研究58START研究是一项亚太II期、开放、单臂研究肝癌患者TAC终期结果来自于2012年7月越南研究者会START研究终期结果中位PFS12.8月中位TTP13.8月59终期结果来自于2012年7月越南研究者会START研究终期003691221PFSprogression-free survivalmPFS 7.1 个月（95%CI: 1.619.9）时间（月）100806040200OS%mOS 10.2 个月（95%CI: 2.120.5/p>

35、1151880604020%纳入51例晚期HCC患者（84%为HBSAg阳性），单臂研究100SECOX: 奥沙利铂 IV (85 mg/m2)， 第1天：卡培他滨 (850 mg/m BID)，第1-7天：索拉非尼 (400 mg BID) , 第1-14天（连续给药）. 2周为一个疗程，SECOX方案可显著延长晚期HCC患者的生存时间SECOX方案可显著延长HCC患者中位PFS和中位OS60003691221PFSprogression-free s这是一项大型、开放、随机对照、多中心的期临床试验包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等38家中心参及Arm A (FOLFOX4):- OXA 85

36、mg/m2 iv. h0 h2 Day 1- LV亚叶酸钙 200mg/m2 iv. h0 h2 Day 1,2- 5FU 400mg/m2 iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m2 over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeksArm B (Doxorubicin): 阿霉素- Doxorubicin 50 mg/m2 iv. on Day 1, every 3 weeks 随机分组(N = 371)N = 184N = 187分层因素 不同国家和地区 疾病状态- BCLC 分期化疗新进展EACH 研究试验设计：61这是一项大型

37、、开放、随机对照、多中心的期临床试验Arm AFOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mPFS (months)(95% CI) 2.97 (2.53, 3.67)1.80(1.67, 2.43)0.0003FOLFOX4(N=184)DOX(N=187)P-value*mOS (months)(95% CI) 6.47(5.33, 7.03)4.90(4.20, 6.03)0.0425FOLFOX4:mPFS 2.97个月DOX:mPFS 1.80个月FOLFOX4:mOS 6.47个月DOX:mOS 4.90个月EACH 研究 ITT分析结果（305事件）结论：FOLFOX4方案可明显提高晚期HCC患者的RR、DCR、mPFS、mOS，亚组分析显示中国晚期HCC患者获益更明显62FOLFOX4DOXP-value*mPFS (months肿瘤是一种全身性疾病，单一或者联合的局部治疗方式，并不能解决全部问题WILLY MEYER提出：肿瘤是一种全身性疾病。Hornberg JJ再次确认癌症是一种全身性疾病，并由此提出作用于信号网络的药物，如激酶抑制剂在治疗癌症中的作用。Mori M等提出肿瘤是一种全身性疾病，早期即已存在循环肿瘤细胞(CTC)。汤钊猷：癌症是一个全身性疾病，应重视对癌症患者的全身干预。1996年2009年1931年20