二零一九糖尿病强化治疗新观念培训课件

1、悲观：ACCORD ADVANCE VADT研究欣喜：UKPDS后续研究、血糖记忆早期：早发现、早联合、早强化08年糖尿病研究 关键词悲观：ACCORD ADVANCE VADT研究08年糖 2019年旧金山ADA年会: 至少对于研究中涉及的患者类型而言，尚未发现强化降糖能降低2型糖尿病大血管并发症发生率ACCORDADVANCEVADT强化降糖 路向何方 ? 2019年旧金山ADA年会: 至少对于研究中涉及的患我们做错了什么吗?高血糖心血管事件早高血压高血脂二级预防我们做错了什么吗?高血糖心血管事件早高血压糖尿病主要并发症:心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变CHD, stroke, and

2、 peripheral vascular diseaseOtherCauses of mortality in people with diabetes67%糖尿病主要并发症:心血管疾病冠心病、中风、周围血管病变CHDHaffner SM et al. N Engl J Med 2019;339:229-234.芬兰人群追踪7年MI的发生率糖尿病是冠心病的等危症Fatal or Nonfatal MI (%) 发生过MI18.83.545.020.2P0.001P7%ACCORDADVANCEVADT命题：强化控制（HbA1c更低）可以减少糖尿病患者心血管事件DCCT、UKPDS：HbA1c7

3、%ACCORD命题：强化三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症三大研究强化降糖均没有显著减少大血管并发症令人震惊的ACCORD研究203人257人P0.05令人震惊的ACCORD研究203人257人P0.05ACCORD研究：强化治疗组CVD死亡更多P=0.02135人94人ACCORD研究：强化治疗组CVD死亡更多P=0.0213悲喜交加！悲： UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪喜： UKPDS研究后续随访结果为我们带来了欣喜 悲喜交加！悲：喜：UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）20年干预性试验（ 1977 2019）1977-1991年间5,102 名新诊断T2

4、DM患者入组 从6年到20年，平均随访 10年结果公布于 2019 EASD 巴塞罗那会议10年后期追踪试验 （2019 2019）每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为 17.0年, 范围为 16 到 30 年UKPDS（英国糖尿病前瞻性研究）20年干预性试验（ 197后期追踪试验HbA1c的变化UKPDS resultspresentedMean (95%CI)后期追踪试验HbA1c的变化UKPDS resultspr平均 8.5 年 后续试验随访总的终点事件 20192019任何糖尿病相关终点事件RRR:12%9% P: 0.029 0.040 微血管疾病RRR:

5、25%24% P: 0.00990.001心肌梗死RRR:16%15% P: 0.0520.014所有原因导致的死亡率RRR:6%13% P: 0.440.007RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank早期血糖控制的益处平均 8.5 年 后续试验随访RRR = RelativeUKPDS 10年随访最新结果：早期强化治疗降低远期并发症发生率Rury R,et al.NEJM.2019;359:1-13.30年数据资料20年干预治疗，10年随访，涉及5102例2型糖尿病患者初诊患者强化治疗降低远期微血管并发症发生率初诊患者强化治疗降低远期大血管并发症

6、发生率UKPDS 10年随访最新结果：早期强化治疗降低远期并发症尽管后期血糖控制差别不大，但早期强化组微血管病变风险、新发心梗的风险、以及全因死亡的风险仍然持续降低结论UKPDS后续追踪研究提示：早期强化、永久收益尽管后期血糖控制差别不大，但早期强化组微血管病变风险、新发心UKPDS告诉我们：代谢记忆86.06.57.07.58.08.59.001234567910试验期（5年） 试验后的随访期 HbA1c (%)0.20.400.6强化治疗并发症进展的累积发病率 UKPDS. Diabetes 2019; 44: 1249-1258.常规治疗强化治疗UKPDS告诉我们：代谢记忆86.06.5

7、7.07.58.0代谢记忆研究的典范：EDIC研究DCCT：10年对照干预研究（1983-1993年）1983-1989年1441例1型糖尿病患者入组从3年到9年，平均随访6.5年1993年公布对照干预的结果EDIC：11年对照干预研究（1993-2019年）1993年所有患者都强化治疗平均随访7年，2019年结束代谢记忆研究的典范：EDIC研究DCCT：10年对照干预研究DCCT：两组HbA1c有明显差异EDIC：两组患者HbA1c相似糖化血红蛋白(%)年93年DCCT1110987609常规治疗 强化治疗123456781234567DCCT 结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.

8、 N Engl J Med 1993; 329:977986. EDIC. JAMA 2019; 287: 25632569. DCCT/EDIC研究DCCT：两组HbA1c有明显差异EDIC：两组患者HbAEDIC研究：视网膜病变长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p6.5在一项针对中国30家三甲医院的研究中，有88.5%的患者没有为什么我们患者血糖控制如此糟糕？条件差、患者知识低还有值得反思的吗？指南怎么说？医生有没有做错什么？为什么我们患者血糖控制如此糟糕？条件差、患者知识低还有饮食、运动、控制体重+二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类

9、、磺脲类或格列奈类、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素超重肥胖患者3个月血糖未达标3个月血糖未达标2019年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图饮食、运动、控制体重加用以下药物中的一种或多种：加用胰岛素超饮食、运动、控制体重+以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类、-糖苷酶抑制剂加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标2019年中国2型糖尿病防治指南治疗程序图饮食、运动、控制体重加用胰岛素正常体重患者3个月血糖未达标2 诊 断 生活方式干预+二甲双胍 HbA1c7+基础胰岛素+磺脲类+TZDs HbA1c7HbA1c7HbA1c7胰岛素强化 +TZDs +基础胰岛素 +磺脲类 HbA

10、1c7HbA1c7加基础胰岛素或胰岛素强化胰岛素强化+二甲双胍+/-格列酮类第一步第二步第三步持续生活方式干预和二甲双胍最新欧洲2型糖尿病治疗指南DIABETES CARE.2019; 29(8):1963-1972第四步 诊 断 生活方式干预+二甲双胍 HbA1c7+基础指南:带来大量该和不该滴定中患者!我们为什么要滴定滴定再滴定？我们是不是错失了什么？时间？机制？指南:带来大量该和不该滴定中患者!我们为什么要滴定滴定再滴769810治疗失当？Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625631.糖尿病病程 饮食控制和运动 口服降糖药物*

11、单药口服降糖药物联合口服降糖药+基础胰岛素 口服降糖药物单药增量口服降糖药+每天多次胰岛素注射 并发症HbA1c (%)反思现状!769810治疗失当？Adapted from CampbeDeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿病系的主任和圣安东尼奥Audie L. Murphy退伍军人医院的教授将临床研究和基础实验室研究有机结合起来，处于胰岛素抵抗研究领域内领先地位，同时他为推动2型糖尿病治疗的全新干预策略进展作出了重要贡献，例如：二甲双胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度创新性，又具有远见卓识性，更为重要的是，他的研究结论的确经得起国际上学者的重复验证。 发表了5

12、00篇以上的文章。连续36年（直到2019年）得到美国国立卫生院（NIH）的研究资助，以及连续20年退伍军人基金的研究资助 Banting科学成就奖DeFronzo博士，目前是德克萨斯州大学健康科学中心的糖尿2型糖尿病治疗的新模式banting奖获奖演说2型糖尿病治疗的新模式banting奖获奖演说在T2DM治疗中应阻止B细胞的衰竭必须早（IGT/IFG）必须针对引起B细胞衰竭的发病机制在T2DM治疗中应阻止B细胞的衰竭必须早（IGT/IFG）高血糖的三因素学说THE TRIUMVIRATEDe Fronzo 2019 ADA高血糖的三因素学说THE TRIUMVIRATEDe Fr高血糖的十

13、因素学说衰老的线粒体功能异常高血糖遗传基因异常(TCF 7L2)胰岛素抵抗脂毒性FFA高糖毒性胰淀粉样多肽(IAPP)沉积肠促胰岛素水平下降脑对葡萄糖和能量调控失衡细胞增殖分泌增加肾脏糖吸收增多TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用TZD作用De Fronzo 2019 ADA高血糖的十因素学说衰老的线粒体功能异常高血糖遗传基因异常胰岛T2DM患者B细胞衰竭的病因B细胞衰竭遗传（TCF7L2）胰岛素 抵抗 脂毒性FFA糖毒性胰淀素沉积incretin作用年龄TT基因型者T2DM患者B细胞衰竭的病因B细胞衰竭遗传胰岛素 抵抗 脂毒生活方式+三种联合：TZD+二甲双胍+GLP

14、-1HbA1c7%基础胰岛素SUTZD强化胰岛素基础胰岛素或TZDSU或基础胰岛素新模式的优势：B细胞保护无低血糖无体重增加长期维持血糖在正常范围生活方式+三种联合：HbA1c6%讲者的观点：基于病理生2型糖尿病的治疗新策略1需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺陷2应该基于已知的病因，而不是简单地降低HbA1c3在糖尿病自然史更早期开始且强化治疗,才可能阻止B细胞衰竭2型糖尿病的治疗新策略1需要多种药物联合以纠正多种病理生理缺早期强化实现困难吗?何谓早期?如何强化?早期强化实现困难吗?何谓早期?如何强化?细胞功能受损胰岛素抵抗基因易感性 环境糖耐量正常糖耐量递减糖尿病第一时相缺失脉冲分泌受损细

15、胞衰竭期高胰岛素血症细胞衰减期Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslins Diabetes Mellitus (2019) 2型糖尿病自然病程一、何谓早期?中国DM细胞衰减在什么阶段细胞功能胰岛素抵抗基因易感性 何谓早期?李光伟：大庆研究早期生活方式干预糖尿病高危人群可显著降低累计糖尿病发病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明显下降趋势何谓早期?李光伟：大庆研究早期生活方式干预糖尿病高危人群可显CDQDPS Design110,600人群577 例 IGT Randomized5

16、30 completed Diet(n=130)D & E(n=126)Placebo(n=133)Exercise(n=141)CDQDPOSChina Da Qing Diabetes PreventionOutcome StudyCDQDPS Design110,600人群 DietDHazard Rate Ratios for Diabetes According to Original Intervention Assignment: 20 year follow-UpIntervention GroupHRR (95% C.I.)Control1.0Diet0.58 (0.38 0

17、.89)Exercise0.51 (0.31 0.83)Diet + Exercise0.66 (0.41 1.09Intervention combined0.57 (0.41 0.81)*p 0.05Li et al., Lancet, 2019Hazard Rate Ratios for Diabete中国2型糖尿病主要特色胰岛素缺乏+餐后血糖高胰岛素强化口服药联合二、如何强化?中国2型糖尿病主要特色胰岛素缺乏+餐后血糖高胰岛素强化口服药Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215

18、mmol/LFPG 18 mmol/L正常人2型糖尿病患者0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200300306090120150180210240时间 (分钟)nmol/L早相胰岛素分泌不足导致高血糖中国2型糖尿病患者特点: 胰岛素缺乏Coates PA et al. Diabetes Res 日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更为严重020406080100120140160180-300306090120150180210胰岛素浓度(U /ml)Seino, Y: Japanese Journal of Clinical Medicine 52: 2

19、686-020406080100120140160180-300306090120150180210分钟NGT 白种人IGT 白种人NGT 日本人IGT 日本人中国2型糖尿病患者特点: 胰岛素缺乏日本正常人及IGT患者胰岛素分泌量均低于白种人，早时相减退更日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2019 胰岛素水平(mU/ml)早在IFG阶段胰岛素分泌水平就有很大的差异美国白种人日本人中国2型糖尿病患者特点: 胰岛素缺乏日本人与白种人T2DM患者胰岛素分泌功能的差异Yutaka 胰岛素缺乏差异决定了我们不能盲从西

20、方干预策略针对欧美、白种人： 起始干预目标胰岛素抵抗为主: 二甲双胍针对亚洲人（中国人）： 起始治疗目标要针对胰岛素缺乏和抵抗胰岛素?二甲双胍中国2型糖尿病患者特点: 胰岛素缺乏胰岛素缺乏差异决定了我们不能盲从西方干预策略针对欧美、白种中国2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘长玉. 国外医学内分泌学分册 2019; 25(3): 174-178.Guideline for Management of Postmeal Glucose. International Diabetes Federation. 121086420HbA1c(%)血糖水平(mmol/l)IDF指南血糖控制目标流

21、调平均血糖控制水平*2019年调查基于30家三甲医院糖尿病专科，2729名糖尿病患者的数据7.57.911.1024681012HbA1cFPGPPG中国2型糖尿病患者特点: 餐后血糖高中国2型糖尿病餐后血糖控制不理想潘长玉. 国外医学内分泌学分亚洲与欧洲T2DM血糖谱特点DECODA Study Group, Diabetologia(2000)43:1470-1475亚洲T2DM患者，单纯空腹血糖升高的比率较西方人少！DECODE 研究DECODA 研究中国2型糖尿病患者特点: 餐后血糖高原因？亚洲与欧洲T2DM血糖谱特点DECODA Study Gro东方T2DM早相胰

22、岛素缺失突出是餐后高血糖根本原因02004006008001000901081261441621801982162342-小时血糖 (mg/dL)2小时胰岛素的浓度 (pmol/L)r = 0.52P 0.01IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobese2-小时血糖 (mg/dL)30分钟胰岛素的反应 (pmol/L)012024036048060090108126144162180198216234r = -0.75P 0.0001IGT/obeseNormal/obeseIGT/nonobeseNormal/nonobeseAdapted

23、 from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29.东方T2DM早相胰岛素缺失突出是餐后高血糖根本原因0200东西方饮食习惯也决定了干预策略的不同0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14碳水化合物脂肪、蛋白质血糖値饮食习惯的差异：欧美人（补充基础胰岛素为主）东方人（补充餐时胰岛素为主）时间中国2型糖尿病患者特点: 餐后血糖高东西方饮食习惯也决定了干预策略的不同0 1 2 结 论亚洲(中国)2型糖尿病患者细胞功能减退严重，早时相胰岛素分泌缺陷更为突出中国人饮食以碳水化合物为主, 餐后升糖快中国指南似乎没有全面反映这些

24、差异!结 论亚洲(中国)2型糖尿病患者细胞功能减退严重，早时相胰如何解决胰岛功能缺陷问题？如何重塑1相分泌和解决餐后高血糖？如何兼顾餐后和空腹血糖？补充胰岛素补充餐时胰岛素补充餐时+基础胰岛素面对中西方差异强化之路何去何从?补充替代如何解决胰岛功能缺陷问题？补充胰岛素补充餐时胰岛素补充餐时+在中国胰岛素治疗作为最后的晚餐并不合适胰岛素缺乏+餐后血糖高如何应用胰岛素治疗？反思指南在中国胰岛素治疗作为最后的晚餐并不合适胰岛素缺乏+餐后血糖翁建平：新诊断2型糖尿病早期强化胰岛素治疗,改变了糖尿病并发症的自然病程,具有持久益处如何强化?如何强化?试验设计目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII、MDI）

25、和口服降糖药治疗对初诊2型糖尿病患者B细胞功能和糖尿病缓解率的影响对象：382例，平均年龄51岁，平均BMI 25.0 kg/m，平均FPG 11.2 mmol/L，CSII n=137，MDI n=124，OHA n=121试验设计目的：比较短期胰岛素强化治疗（CSII、MDI）和口方法：入选患者随机接受CSII、MDI和OHA治疗，达到血糖控制目标（FPG6.1mmol/L，PPG8.0mmol/L）后继续治疗两周停药，在治疗开始前、停药后2天分别检测空腹血糖、胰岛素并进行IVGTT检测10分钟内血胰岛素停药后饮食运动治疗，并每3个月随访一次，1年后重复IVGTT方法：入选患者随机接受CS

26、II、MDI和OHA治疗，达到血糖胰岛素强化治疗：更多患者血糖控制达标，达标更早血糖达标率（%）MDICSIIOHA使血糖达标的时间（天）MDICSIIOHACSII vs OHA p00001，MDI vs OHA p=001胰岛素强化治疗：更多患者血糖控制达标，达标更早血糖达标率（胰岛素强化治疗：一年后缓解率更高缓解率（%）停药后时间（天）胰岛素强化治疗：一年后缓解率更高缓解率（%）停药后时间（天）急性胰岛素反应（AIR pmol/L/min）胰岛素强化治疗：一年后AIR保持更好急性胰岛素反应胰岛素强化治疗：一年后AIR保持更好 结论胰岛素强化治疗不仅可迅速消除糖毒性，而且可以减少对B细胞

27、的过度刺激，使B细胞得到一定程度的“休息”胰岛素强化治疗与口服降糖药治疗初诊T2DM患者相比，更有利于血糖控制、B细胞功能改善，并能进一步延长缓解期 胰岛素泵:贵三短一长:痛 ? :? 最佳餐时+基础胰岛素预混人胰岛素类似物餐时要求: 吸收越快越好基础要求: 吸收缓而平稳基础+餐时胰岛素如何强化?胰岛素泵:贵最佳餐时+基础胰岛素预混人胰岛素类似物餐时要求:同时满足基础和餐时胰岛素需求中国2型糖尿病餐后血糖升高比率相对高中国T2DM患者细胞功能更低，早相胰岛素分泌受损更突出诺和锐吸收更快诺和锐30更适合中国T2DM患者诺和锐 30 适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案同时满足基础和中国2型糖尿病

28、餐后血糖升高比率相对高诺和锐吸收多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM患者中每日两次或每日三次诺和锐 30的有效性和安全性 Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019多中心，随机，开放性，平行组研究考察口服药控制欠佳的T2DM诺和锐 30 皮下注射 Tid诺和锐 30 皮下注射 Bid随机筛查随访 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20O O O O O O P O P

29、O P O P O P O P O P O随访类型 时间(周) -2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24研 究 设 计Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019诺和锐 30 皮下注射 Tid诺和锐 30 皮下注射 B胰岛素初始剂量和血糖控制目标根据FBG确定初始胰岛素剂量血糖目标: 餐前血糖 : 4.4 6.1 mmol/l诺和锐30初始每日剂量的比例:每日两次治疗组 (0.4u/kg/d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天早餐时注射剂量每日三次治疗组 (0.41u/kg/d): 早餐前 : 午餐前 : 晚餐前=1 : 1 : 2 早餐前血糖 晚餐时注射剂量 午餐前血糖 第二天早餐时注射剂量 晚餐前血糖 第二天午餐时注射剂