何礼贤重症感染诊治难点与替加环素在重症感染的应用

1、何礼贤重症感染诊治难点与替加环素在重症感染的应用第一页，共三十四页。相关概念危重症患者感染 各种打击和机体应急失当引发可能危及生命的急性器官功能损害。在非感染性原因的危重症患者一旦感染，即使感染本身不属重症，但也会加重已有的器官功能损害，应当视同重症感染第二页，共三十四页。重症感染MDRO感染？重症感染的发生于入侵微生物的数量、毒力、宿主的反应性、免疫状态等许多因素有关，而通常与细菌耐药性无关；既往认为耐药菌发基因突变，适应力下降，致病性和毒力也会下降；但近年来认为此论不一定正确，MDRO也可能伴随其他包括毒力基因及其变型的改变，导致重症感染；从临床来看，当前MDRO流行，重症感染治疗如果不能

2、到位，势必严重影响预后。在充分评估耐药危险因素基础上，初始抗生素治疗必须关注耐药问题。第三页，共三十四页。Multidrug Resistant (MDR): Not susceptible to :At least ONE agent in THREE or MORE categories(major differences in clinical impact for different situations!) Extensively drug-resistant (XDR): Not susceptible to :At least ONE agent in ALL but ONE o

3、r TWO categoriesPandrug resistant (PDR): Not susceptible to :ALL agents in ALL categoriesMULTIRESISTANCE: DEFINITIONS第四页，共三十四页。重症感染重点是立足于感染对器官功能的影响；危重症患者感染重点强调基础疾病及其功能状态；多重耐药菌感染重点在于从治疗角度审视药物选择和效果； 单从定义来看各不一样，但都是重症感染需要全面考虑的重要侧面。第五页，共三十四页。肺部感染是脓毒症最常见的来源CAP并发脓毒性休克的发生率520，而HAP并发脓毒性休克的发生率似乎要低，可能的解释是脓毒性休克

4、是前炎症因子驱动的炎症反应，而危重患者虽然易于发生HAP，但大多存在免疫麻痹，炎症反应常被抑制。第六页，共三十四页。第七页，共三十四页。抗菌治疗的共同要求尽早和有效安全而不伤及器官功能避免和防止加重耐药，并期望能够减少耐药第八页，共三十四页。确当(appropriate)和足够(adequate)的抗生素治疗可以降低GNB感染病死率Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.0.00149%(47-51%)28%(22-32%)0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死0.00167%(63-72%)42%(39-4

5、5%)最终致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死P值非适当抗生素治疗的病死率（范围）适当抗生素治疗的病死率（范围） 基础疾病总计预后：挽救生命第九页，共三十四页。AB Therapy: KeyAppropriate Treatment (恰当或确当治疗）: matching AB sensitivities of the organism to AB UsedAdequate Treatment (充分、足够或适当治疗）: appropriate treatment + correct dose, penetration to site of infection, an

6、d combination (if needed)第十页，共三十四页。当前重症感染诊治难点病原学诊断困难以广谱覆盖承受耐药风险为代价换取可能的抗菌治疗成功；病情和预后评估系统不完善、不精确 决策随意、主观；抗炎治疗手段不足 激素不恰当使用，贻害无穷；新药研发遭遇瓶颈用好老药，但研究不足，缺少指引；政策片面、脱离实际 ，在有指征者使用DDD限制用药量便是错误的！第十一页，共三十四页。病理生理学或医源性条件影响药物的分布和代谢Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水大量输液腹水纵隔炎 水肿术后引流低蛋白血症药物滥用增

7、加血流动力学的药物烧伤孟宪民综合征 白血病低蛋白血症肾功能障碍透析增加增加减少抗生素稀析或流失考虑增加剂量抗生素肾排泄加快考虑增加剂量抗生素肾排泄减少考虑减少剂量危重病人细胞外液改变肾脏清除率第十二页，共三十四页。晚发或MDRHAP,VAP,HCAP最初经验性抗生素静脉给药剂量抗生素剂量抗生素剂量抗PA头孢类氨基糖苷类 CEF1.0-2.0 q8-12h GM7mg/kgd CTD2.0 q8h TBM7mg/kgd碳青霉烯 AMK20mg/kgd IMP0.5q6h或1.0q8h抗PA-FQS MEP1.0q8h LVF750mg qd CIP400mg q8h-L/-LAI万古霉素15mg

8、/kg q12h PiP/Taz4.5 q6h利奈唑烷600mg q12h第十三页，共三十四页。Jonh Hopkins2012-2013抗生素指南MDR和产KPC酶耐碳青霉烯酶GNB MEP 2.0 q8h 滴注3h CFP 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 CZD 2.0 负荷量 30min,此后6.0持续滴注 Pip/Tzb 3.375 q4h 滴注4h;或4.6 q6h,滴注4h Colistin 5mg/kg 首剂，此后2.5mg/kg q12h Amp/Sulb 3.0 滴注 q4h （MDR-A.b) Tigecyclin 100mg首剂，此后50mg q12h i

9、/amp第十四页，共三十四页。2005-2009年鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药率变化（中山医院资料）18.6%41.9%32.2%44%59.3% 2006年 2007年 2008年 2009年 2005年第十五页，共三十四页。替加环素：近20余年来难得的抗MDRO的广谱抗生素Staphylococci(incl. MRSA, VISA, VRSA)Enterococci(incl. VRE, LRE)Streptococci(incl. PRP)ListeriaCorynebacteriumEnterobacteriaceae (incl. ES

10、BL, AmpC, MBL)Acinetobacter(incl. MDR)S. maltophiliaH. influenzaeMoraxellaPasteurellaNeisseriaCampylobacterAtypicals Legionella Mycoplasma Chlamidia M. fortuitumNOT ActiveProteus spp.P.aeruginosaAnaerobes第十六页，共三十四页。2011年中国13家教学医院感染常见GNB耐药率（%） 大肠杆菌（524 ） 肺炎克雷伯（287） 鲍曼不动（283） 铜绿假单胞菌（264） 敏感率 耐药率 敏感率 耐

11、药率 敏感率 耐药率 敏感率 耐药率美罗培南 99.4 0.2 94.6 4.7 25.9 71.6 72.2 22.1 亚胺培南 99.4 0.2 95.7 3.6 27.7 72.3 66.2 29.3头孢他啶 55.1 35.7 69.7 25.6 23.4 74.8 79.1 15.6头孢吡肟 67.8 20.4 83.4 9.0 22.7 73.0 77.6 12.5 哌拉西林/ 89.0 6.7 86.6 8.7 23.4 73.0 72.6 16.0他唑巴坦头孢哌酮/ 66.6 14.5 79.4 12.3 27.2 35.5 70.0 15.6舒巴坦阿米卡星 93.7 5.1

12、93.5 6.2 31.1 68.9 89.0 10.3环丙沙星 25.7 72.9 69.3 26.0 20.6 79.4 78.3 17.9左氧氟沙星 27.3 66.7 73.6 21.3 21.3 63.1 76.8 18.6米诺环素 70.8 18.2 56.7 28.9 50.4 31.2 - - 多粘菌素B 98.8 0.8 98.6 0.7 100.0 0 99.6 0.4替加环素 99.6 0 93.5 2.9 79.8 2.1 - -中华内科杂志2013，52（3）：209-212第十七页，共三十四页。致病菌分离菌株数耐药表型药敏测试菌株数敏感率%总计1,031395 (3

13、8)94大肠埃希菌160ESBL:45(28)60 (17)97克雷伯菌属66ESBL:24(36)28 (42)93肠杆菌属5014 (28)88变形杆菌29ESBL:1(3)5 (18)80肠杆菌科(其他)a224 (18)75铜绿假单胞菌4414 (32)21嗜麦芽窄食单胞菌216 (29)100不动杆菌属63 (50)100金黄色葡萄球菌165MRSA:107(65)86 (52)100凝固酶阴性表皮葡萄球菌74CNS-MR:22(30)35 (47)100肠球菌属251VRE:34(14)111 (44)97-溶血链球菌b1810 (56)100肺炎链球菌72 (29)100拟杆菌属

14、298 (28)75梭状芽孢杆菌126 (50)100其他c773 (4)1001.Wang Ming-gui et al. Chin J Infect Chemother. 2006;6:350-3552.Eckmann C et al. Chemotherapy. 2011;57:275-284与感染相关的常见致病菌（所有部位）对替加环素的敏感率（%）2 替加环素对引起社区或医院获得性感染的多数G需氧菌、G需氧菌、厌氧菌和非典型病原体具有抗微生物活性1第十八页，共三十四页。有效对抗四环素类两大耐药机制替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制核糖体保护机制外排泵机制外排泵

15、无法识别替加环素，不会将其泵出排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足结合位点不同，结合方式独特具有很高的结合力1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书2.Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.第十九页，共三十四页。有效对抗多种耐药机制 抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与-内酰胺类抗生素耐药相关(包括碳青霉烯类等)抗生素酶的降解与-内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-22

16、2.第二十页，共三十四页。替加环素广泛分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容积，可广泛分布到全身各个组织根据临床研究观察(0.1至1.0 g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89% 替加环素PK特征：高分布容积a术前接受单剂量100mg静脉滴注b健康受试者接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg静脉滴注第二十一页，共三十四页。第二十二页，共三十四页。第二十三页，共三十四页。替加环素在VAP患者PK/PD与非VAP患者代谢显著不同AUC (mg.h/L)体内清除率(L/h)1.Scaglio

17、ne F.J Antimicrob Chemother.20112.Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140*P=0.002第二十四页，共三十四页。2000 HAP Test Article Administration Tigecycline IV*150 mg load then 75 mgq12h Tigecycline IV*200 mg load then 100 q12hImipenem-cilastatin IV*1 g q8h 1:1:1 Randomization *Tigecycline Adjunc

18、tive Rx: ceftazidime 2 g IV q8h and aminoglycoside (tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20mg/kg daily) *Imipenem-cilastatin Adjunctive Rx: vancomycin 15 mg/kg IV q12 and aminoglycoside(tobramycin 7mg/kg daily or amikacin 20 mg/kg daily)7-14 days10-21 days after LDOTLDOTVisitTOCVisitLDOT: Last dose o

19、f therapy; TOC: test of cure第二十五页，共三十四页。第二十六页，共三十四页。大剂量组未观察到副作用相应上升TGC 75 MG(N = 36)n (%)TGC 100MG(N = 35)n (%)IMIPENEM(N=34)n (%)TEAEs31 (86.1)27 (77.1)28 (82.4) Nausea2 (5.6)4 (11.4)1 (2.9) Vomiting4 (11.1)2 (5.7)4 (11.8)SAEs12 (33.3)9 (25.7)10 (29.4)Discontinued4 (11.1)3 (8.6)3 (8.8)Deaths7 (19.4

20、)3 (8.6)7 (20.6)第二十七页，共三十四页。Int J Antimicrob Agent 2009，34：801-809 替加环素：增加剂量还是联合应用？第二十八页，共三十四页。替加环素临床应用指征Indicating clinical syndromes:PneumoniaIntra-abdominal infectionsSkin and skin-structure infectionsMicrobiology:MDR pathogens (MRSA, VRE, A. baumannii, ESBL-producing Enterobacteriaceae)Allergy t

21、o other class antibioticsPolymicrobial infectionsIntra-abdominal infectionSoft tissue and skin infectionResistant SalmonellosisRapid-growing mycobacterium Not indicating clinical syndromes:CNS infectionsUrinary tract infections of Pseudomonas or ProteusEndocarditis, osteomyelitis, arthritis 第二十九页，共三十四页。替加环素有多篇晶型专利，主要由Wyeth、Teva和Sandoz AG三家公司申请，有十多种晶型被保护，其中Wyeth公司的专利CN101248038保护了IV型五种晶型。现有专利公开晶型在溶解性、引湿性、稳定性方面表现不佳，公司晶型研究组通过大量的筛选试验，确定了一种非常适于药物开发的晶型。从专利保护策略角度考虑