局部麻醉药医学知识讲座课件

1、局部麻醉药医学知识讲座局部麻醉药医学知识讲座第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics麻醉药的分类全身麻醉药吸入麻醉药静脉麻醉药局部麻醉药麻醉药的分类全身麻醉药麻醉药发明之前的外科手术场景麻醉药发明之前的外科手术场景麻醉药的发明人：莫尔顿第一次使用麻醉药进行外科手术的场景麻醉药的发明人：莫尔顿第一次使用麻醉药进行外科手术的场景局部麻醉药医学知识讲座课件Morton的墓志铭在他之前， 手术始终是死亡的痛苦；在他之时， 痛苦得到了防止和避免；在他之后 科学制服了疼痛。 Henry Jacob BigelowMorton的墓志铭在他之

2、前，一、概述局部麻醉药：局部使用时能够可逆性阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物；使用后，痛觉、温觉、触觉、深部感觉、运动功能依次消失。一、概述局部麻醉药：局部使用时能够可逆性阻断神经冲动从局部向（一）分类按化学结构分为：芳酸酯类酰胺类氨基醚类氨基酮类氨基甲酸酯类脒类及其它类（一）分类按化学结构分为：（二）作用机制局麻药降低神经细胞的兴奋性，但不影响静息电位。通过直接作用于Na+通道，阻断Na+内流，降低神经细胞膜去极化，使膜稳定。（二）作用机制局麻药降低神经细胞的兴奋性，但不影响静息电位。（三）局麻药的发展与基本结构确认1、发展：1532年，秘鲁人咀嚼古柯树叶止痛；（三）局麻药的发展与基本结构

3、确认1、发展：1860年，从古柯树叶中提取出可卡因；1884年，可卡因用于临床。1860年，从古柯树叶中提取出可卡因；2、结构改造寻找新药可卡因具有成瘾性及一些毒副作用；对其结构进行改造，寻找更好的局麻药成为人们的研究目标。2、结构改造寻找新药可卡因具有成瘾性及一些毒副作用；（1）降解天然产物，寻找药效基团 可卡因 爱康宁 苯甲酸 甲醇（1）降解天然产物，寻找药效基团 可卡因 各部位在局麻药中作用用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作用消失，表明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中是必需的。各部位在局麻药中作用用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，麻醉作由莨菪酮还原再酯化生成的托哌可卡因具有局麻活性，表

4、明可卡因的甲氧羰基并非活性所必需的基团。由莨菪酮还原再酯化生成的托哌可卡因具有局麻活性，表明可卡因的（2）简化爱康宁结构优卡因和优卡因，都具有局麻作用，说明莨菪烷双环不是必需的 优卡因 优卡因（2）简化爱康宁结构优卡因和优卡因，都具有局麻作用，说明（3）结构确认甲氧羰基和莨菪烷并非活性的必需集团，苯甲酸酯对局麻作用很重要。1890年证实苯佐卡因具有局麻作用。（3）结构确认甲氧羰基和莨菪烷并非活性的必需集团，苯甲酸酯对奥索卡因 新奥索仿后发现氨基羟基苯甲酸酯类具有局麻作用，但溶解度小，成盐酸性太强。奥索卡因 1904年合成普鲁卡因。使氨代烷基侧链的重要性得到证实。可卡因分子中复杂的爱康宁结构不过

5、相当于氨代烷基侧链。1904年合成普鲁卡因。使氨代烷基侧链的重要性得到证实。Procaine发现的意义从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必须的基团莨菪烷双环结构并不是必须的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性提供了从剖析天然产物分子结构进行药物化学研究的一个经典例证。Procaine发现的意义从Cocaine到Procaine盐酸普鲁卡因 Procaine Hydrochloride化学名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因。（一）结构与命名二、苯甲酸酯类10/6/202222盐酸普鲁卡因 Procaine Hydro

6、chlorid（二）用途毒性低，临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等。（二）用途毒性低，临床主要用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法等（三）化学性质1、重氮偶合反应（芳伯胺）稀盐酸NaNO2重氮盐碱性萘酚猩红色(偶氮染料)O变色（制剂时要加稳定剂）2、氧化反应（芳伯胺）（三）化学性质1、重氮偶合反应（芳伯胺）稀盐酸NaNO2重氮油状二乙氨基乙醇3、酯基水解：PH3-3.5最稳定。加碱析出Procaine，继续加热，生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。油状二乙氨基乙醇3、酯基水解：PH3-3.5最稳定。（四）体内代谢 水解生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。前者80%可随尿排出，后者30%随尿排出，其

7、余可继续脱氨、脱羟基和氧化后排出。（四）体内代谢 水解生成二乙氨基乙醇和对氨基苯甲酸。前者（五）结构改造普鲁卡因易水解失效，为提高酯基的稳定性，对苯环、酯键、侧链进行改造获得一系列酯类局麻药。234（五）结构改造普鲁卡因易水解失效，为提高酯基的稳定性，对苯环氯普鲁卡因空间位阻使酯水解减慢、局麻作用增强，比Procaine强2倍，毒性小约1/3。氯普鲁卡因空间位阻使酯水解减慢、局麻作用增强，比Procai丁卡因引入烷基，可增强局麻作用，比普鲁卡因强10倍，可用于表面麻醉（眼科）。丁卡因引入烷基，可增强局麻作用，比普鲁卡因强10倍，可用于表侧链引入甲基，因空间位阻酯键不易水解，麻醉作用延长。 海克

8、卡因 美普卡因侧链引入甲基，因空间位阻酯键不易水解，麻醉作用延长。 海将乙醇胺侧链延长，活性不降低。布他卡因将乙醇胺侧链延长，活性不降低。布他卡因侧链氮原子成杂环，活性保持不变。匹多卡因 哌罗卡因环美卡因侧链氮原子成杂环，活性保持不变。匹多卡因 （六）合成以对硝基甲苯为原料，氧化，再与-二乙氨基乙醇酯化，还原，最后与盐酸成盐即得。（六）合成以对硝基甲苯为原料，氧化，再与-二乙氨基乙醇酯思考：苯佐卡因的合成1、氧化2、酯化3、还原思考：苯佐卡因的合成1、氧化三、酰胺类化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐-水合物 盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochlorid

9、e（一）结构与命名三、酰胺类化学名：N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）（二）发现 芦竹碱 异芦竹碱异芦竹碱有局部麻醉作用，开环的前体也在局麻作用，合成了57个类似物，从中发现了利多卡因，1948年用于临床。（二）发现 芦竹碱 （三）结构特征酰胺键较酯键稳定；邻位两个甲基空间位阻使酰胺更稳定。在酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢；利多卡因较普鲁卡因作用强，维持时间长，毒性大。（三）结构特征酰胺键较酯键稳定；（四）药理作用局部麻醉作用：1943年首次合成，1948用作局部麻醉药。抗心律失常作用：1960年以后，发现具有抗心律失常作用（口服），尤其对室性心律失常效果较好；还可用于

10、治疗室性心动过速和频发室性早博（静注）。（四）药理作用局部麻醉作用：1943年首次合成，1948用作（五）环叔胺衍生物与利多卡因作用相似，穿透力差，不作表面麻醉；起效快，用于浸润、神阻滞和硬膜外麻醉。 甲哌卡因 吡咯卡因（五）环叔胺衍生物与利多卡因作用相似，穿透力差，不作表面麻醉手性药物布比卡因2000年左布比卡因 在美国上市，中枢及心脏毒性小。罗哌卡因手性药物布比卡因2000年左布比卡因 在美国上市，中枢及心脏（六）合成用间二甲苯为原料，经硝化、还原、酰化、缩合、成盐制得。（六）合成用间二甲苯为原料，经硝化、还原、酰化、缩合、成盐制四、氨基酮类 化学名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基

11、）-1-丙酮盐酸盐盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride（一）结构与命名四、氨基酮类 化学名：1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶结构中含有羰基比普鲁卡因结构中的酯基和利多卡因结构中的酰胺基都稳定麻醉作用更持久。（二）结构特征结构中含有羰基（二）结构特征（三）药理作用很强的表面麻醉作用，粘膜穿透力强，见效快，作用较持久，毒性较Procaine低。刺激性较大，不宜作静注和肌注，只作表面麻醉药。制成软膏、乳膏、0.5%溶液，用于火伤、擦伤、痒症、虫咬伤、内镜检查前准备。（三）药理作用很强的表面麻醉作用，粘膜穿透力强，见效快，作用（四）合成傅克酰化反应曼尼希反应（四）合成傅克酰

12、化反应曼尼希反应五、氨基醚类莫普卡因 奎尼卡因表面麻醉作用比利多卡因强1000倍，毒性仅强2倍。五、氨基醚类莫普卡因 六、氨基甲酸酯类表面麻醉作用比Cocaine强251倍，浸润麻醉作用比Procaine强416倍。与传统麻醉药不同的是，当pH由7.2降至6时，其麻醉作用可增强5.8倍，故可用于炎症组织的麻醉。卡比佐卡因 Carbizocaine六、氨基甲酸酯类表面麻醉作用比Cocaine强251倍，浸润七、脒类非那卡因 Phenacaine眼科用于表面麻醉，起效快，作用持久。七、脒类非那卡因 Phenacaine眼科用于表面麻醉八、其它药物硫卡因： 普鲁卡因胺：普鲁卡因的2倍 普鲁卡因的1%

13、（心律不齐）八、其它药物硫卡因： 七、局部麻醉药的构效关系亲酯部分中间部分亲水部分大多数局麻药的结构骨架，其中亲水性和亲脂性部分应当保持一定的平衡。七、局部麻醉药的构效关系亲酯部分中间部分亲水部分大多数局麻药亲酯部分可为：芳烃、芳杂环，影响强度：苯吡咯噻吩呋喃R1：给电子基活性增加；吸电子基活性降低。亲酯部分中间部分n为2、3个碳原子为最好。Y为-CH2-、-O-，活性下降；为共轭结构：-CH=CH-，活性保持。Z决定药物的稳定性：作用时间：COO COS CONH COO COCH2 CONH 中间部分n为2、3个碳原子为最好。亲水部分：仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，叔胺常见 。 PKa

14、一般为7.5-7.9，生理条件下为离子型。亲水部分：局部麻醉药的构效关系 局部麻醉药的构效关系 小 结局麻药的构效关系，从天然产物剖析基本药效基团的方法；盐酸普鲁卡因的结构、性质、合成、结构改造产物；盐酸利多卡因的结构、性质、合成；盐酸达克罗宁的结构。小 结局麻药的构效关系，从天然产物剖析基本药效基团的方法；练习题1、下列哪些药物含有儿茶酚的结构（）A.盐酸甲氧明B.盐酸克仑特罗C.异丙肾上腺素D.去甲肾上腺素E.盐酸麻黄碱 答案：CD练习题1、下列哪些药物含有儿茶酚的结构（）答案：CD2、盐酸普鲁卡因是通过对（ ）的结构进行简化而得到的。A、奎宁 B、阿托品 C、可卡因 D、吗啡3、盐酸普鲁卡因可与NaNO2液反应后，再与碱性-萘酚偶合成猩红染料，其依据为_A因为生成NaCl B苯环上的亚硝化C酯基水解 D因有芳伯胺基答案：2C 3D2、盐酸普鲁卡因是通过对（ ）的结构进4、苯海拉明的化学名为A 二甲氨基乙醇二苯甲醚 B 2-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺C 2-二甲氨基乙醇二苯甲醚 D 1-二苯甲氧基-N，N-二甲基乙胺E 1- 二甲氨基乙醇二苯甲醚答案：4C4、苯海拉明的化学名为答案：4C5、富马酸酮替芬属于A 乙二胺类 B 哌嗪类 C 三环类 D 哌啶类6、氯苯那敏